從1例潰瘍型胃癌患者上消化道出血探討抗血管生成藥物的安全應用

楊曉瑞，梁明杰，王偉蘭（ .鄭州大學附屬鄭州中心醫院藥學部，河南 鄭州 450000；.赤峰市醫院藥劑科，內蒙古 赤峰 04000；

3.解放軍總醫院藥品供應中心，北京 100853）

從1例潰瘍型胃癌患者上消化道出血探討抗血管生成藥物的安全應用

楊曉瑞1，梁明杰2，王偉蘭3（ 1.鄭州大學附屬鄭州中心醫院藥學部，河南 鄭州 450000；2.赤峰市醫院藥劑科，內蒙古 赤峰 024000；

3.解放軍總醫院藥品供應中心，北京 100853）

1例56歲潰瘍型胃癌男性患者，因確診“胃腺癌腹膜后淋巴結轉移多發肝轉移1年6個月余”入院。該患者既往行多周期化療，治療進展后給予阿帕替尼850 mg，qd治療，并于化療第1、7日腹腔灌注貝伐珠單抗100 mg。第8日患者發生上消化道出血，總量約1000 mL，遂停用阿帕替尼，同時給予抑酸、止血及輸血等對癥治療，患者病情好轉。臨床藥師結合相關文獻，探討抗血管生成藥物在潰瘍型胃癌患者中的用藥風險，建議臨床在應用抗血管生成藥物時應充分考慮患者出血風險；對于高出血風險患者應慎用抗血管生成藥物，尤其慎用2種或以上抗血管生成藥物。

潰瘍型胃癌；上消化道出血；抗血管生成藥物；安全應用

我國胃癌發病率遠高于歐美國家，抗血管生成藥物為抑制胃癌進展提供了新的可能［1］。阿帕替尼（Apatinib）為國家食品藥品監督管理局（CFDA）2014年10月批準上市的小分子血管內皮生長因子受體-2（VEGFR-2）酪氨酸激酶抑制劑，用于晚期胃癌或胃食管結合部腺癌治療。貝伐珠單抗（Bevacizumab）是世界上首個批準上市的血管內皮生長因子（VEGF）抑制劑，常與標準化療方案聯用治療結直腸癌、前列腺癌等，此外亦有研究用作腹腔灌注治療惡性腹腔積液［2］。阿帕替尼和貝伐珠單抗均可引起消化道出血，聯用可能增加出血風險。本文通過1例潰瘍型胃癌患者口服阿帕替尼與腹腔灌注貝伐珠單抗致上消化道出血病例，探討抗血管生成藥物的安全應用，旨為臨床合理用藥提供參考。

1 病例概況

患者，男性，56歲，因確診“胃腺癌（cTxNxM1Ⅳ期）腹膜后淋巴結轉移多發肝轉移1年6個月余”于2015年5月3日入院。既往病史：患者于2013年9月無明顯誘因間斷腹痛，診斷：潰瘍型（胃）腺癌，腹膜后淋巴結轉移多發肝轉移可能性大。患者于2013年11月開始，行16周期的化療，具體為：第1 ～ 6周期，注射用奧沙利鉑+口服卡培他濱片+注射用鹽酸表柔比星，療效評價為疾病穩定（stable disease，SD）；第7 ～ 10周期，口服卡培他濱片，療效評價為疾病進展（progressive disease，PD）；第11 ～ 16周期，注射用多西他賽+口服替吉奧膠囊，療效評價為PD。2015年2月26日開始口服阿帕替尼850 mg·d-1治療，1個月后復查療效評價為SD，但腫瘤標記物較前升高（癌胚抗原CEA 162.50 μg·L-1、糖類抗原CA199 2 134.00 U·mL-1、CA125 2 631.00 U·mL-1），因此第17、18周期行口服阿帕替尼+注射用奧沙利鉑治療。患者在第18周期出現惡性腹腔積液，于第1、4日腹腔注入氟尿嘧啶注射液1000 mg與地塞米松磷酸鈉注射液10 mg。患者睡眠與食欲、大便與排尿正常，但精神狀態、體力差，3個月體質量減輕15 kg，此次為行進一步檢查及治療入院。患者未進行基因檢測，否認其它病史及藥物食物過敏史。

入院查體：T 36.3℃，P 78次·min-1，R 16次·min-1，BP 125/74 mm Hg（1 mm Hg = 0.133 kPa），身高176 cm，體質量57 kg，體表面積1.71 m2，體重指數（BMI）18.4 kg·m-2，KPS評分70分。血生化、血常規及凝血指標檢查均正常。復查心電圖、小器官超聲、腹部超聲、胸部CT及腹部CT，療效評價為SD，腹腔積液較前增多。

入院診斷：胃腺癌（cTxNxM1 Ⅳ期），腹膜后淋巴結轉移，多發肝轉移，腹腔積液。

2 主要治療經過

患者本次入院因腹腔積液較前增多，血結果未見化療禁忌，在原方案基礎上腹腔灌注貝伐珠單抗，具體方案：第1日奧沙利鉑200 mg靜滴；第1 ～ 30日阿帕替尼850 mg·d-1口服；第1、7日貝伐珠單抗100 mg、氟尿嘧啶注射液1000 mg、地塞米松磷酸鈉注射液10 mg腹腔注入。于化療第8日患者進食差，消瘦明顯，留置胃管注入胃腸營養液，下午腹脹明顯，胃腸引流約500 mL黃色黏稠液后腹脹緩解，后經胃管引流出約10 mL鮮紅血液，給予止血、抑酸等治療。考慮阿帕替尼與貝伐珠單抗均有致出血風險，囑患者停用，夜間觀察未再出血。于第10日凌晨3：30患者出現意識不清，BP測不到，P細速，R 18次·min-1，經胃管引流鮮紅色液體340 mL，給予補液、止血等治療。8：00胃管內引流約750 mL血性液體，心電監護示：HR 145 ～ 150次·min-1，BP 98 ～ 105/56 ～ 60 mm Hg，SaO297%，R 18次·min-1，PLT 66×109L-1。無法行內鏡檢查。中午12：00患者急診行介入止血，并于手術時輸注紅細胞2 U。后根據患者胃液引流狀態，繼續給予止血治療，急診復查血常規示：WBC 2.10×109·L-1，Hb 143 g·L-1，RBC 4.37×1012·L-1，PLT 76×109·L-1。給予重組人粒細胞集落刺激因子和重組人血小板生成素注射液對癥治療，并繼續給予補液、止血、抑酸治療后患者精神好轉，出血癥狀得到有效控制，生命體征平穩。

3　討論

3.1患者出血原因分析

本病例為潰瘍型胃癌患者聯合使用阿帕替尼與貝伐珠單抗期間出現上消化道出血，結合國內外文獻報道，出血可能與潰瘍型胃癌機體因素、阿帕替尼與貝伐珠單抗藥品不良反應等因素有關。

3.1.1潰瘍型胃癌是消化道出血高危因素 上消化道出血是臨床最常見的消化系統急癥之一，病因主要為胃、十二指腸潰瘍及胃癌等［3］。胃血流供應豐富且黏膜毛細血管密布，易受潰瘍侵蝕引發出血。胃癌進展伴隨局部黏膜改變、微血管異生，一旦黏膜糜爛、壞死或形成潰瘍則極易發生出血。潰瘍型胃癌為常見臨床分型，合并潰瘍與胃癌因素，大大加劇了出血風險。孫欽立等［4］分析胃癌伴上消化道出血病例，發現出血程度與胃癌大體分型有關，潰瘍型胃癌（BorrmannⅡ、Ⅲ型）易致嚴重出血，占出血比例半數以上。本病例患者屬于局限潰瘍型胃癌（BorrmannⅡ型），具有較高出血風險［5］。此外該患者惡性腹腔積液較前增多，腫瘤標記物（CEA、CA125等）水平增高，提示腫瘤進展［6］，新生血管增殖豐富，易侵蝕出血。因而潰瘍型胃癌患者機體因素及胃癌進展可能為上消化道出血誘因之一。

3.1.2阿帕替尼與貝伐珠單抗聯用增加出血風險 阿帕替尼高度選擇性地抑制VEGFR-2酪氨酸激酶的活性，強效抑制腫瘤血管生成，同時其易引起血小板功能障礙及血管內皮細胞組織因子合成減少，損傷血管完整性而導致出血［7］。在針對進展期實體瘤的Ⅰ期臨床研究中發現，其出血發生率達23.9%，以1 ～ 2級出血為主［8］。在阿帕替尼治療晚期胃癌的Ⅱ/Ⅲ期臨床研究中，3、4級消化道出血的發生率分別為1.35%和2.88%［9-10］，但該研究排除了有出血傾向的受試者，因此阿帕替尼是否會增加有出血傾向受試者出血風險尚不可知。阿帕替尼致嚴重出血不良反應已見報道［11］。盡管至今阿帕替尼與其他抗血管生成藥物聯用出血不良反應未見報道，但根據其作用機制以及其他抗血管生成藥物的副作用報道［12］，聯用可能增加出血風險。

惡性腹腔積液產生與VEGF分泌增加有關［13］。貝伐珠單抗競爭性抑制VEGF與VEGF-R結合，抑制新血管生成，降低組織間液壓力以及血管通透性，從而控制積液。Bellati等［14］、Hamilton等［15］報道卵巢癌誘發惡性腹腔積液患者，腹腔灌注貝伐珠單抗后積液得到有效緩解。同時貝伐珠單抗腹腔灌注后吸收入血可能具有一定全身療效及不良反應。Yagi等［16］報道腹膜轉移的胃癌小鼠腹腔注射貝伐珠單抗后，腹腔積液中貝伐珠單抗分布最高（約占20%），其次為血漿（約占10%）。Shah等［17］報道卵巢癌大鼠腹腔灌注貝伐珠單抗后迅速吸收，生物利用度達92.8%。Rein等［18］則進一步報道貝伐珠單抗療效或不良反應與靜脈注射或腹腔灌注等給藥方式無明顯相關性。貝伐珠單抗因降低內皮細胞的再生能力易致出血，其出血事件范圍廣，發生率高，輕度出血的發生率高達40%，3 ～ 4級出血的發生率高達9%［19］。考慮給藥劑量與組織分布比例，本例患者行低劑量腹腔灌注貝伐珠單抗旨在控制惡性腹腔積液，但其最佳劑量、療程尚不明確，有致出血風險。

本例患者口服阿帕替尼3個月余，此次化療第1、7日腹腔灌注貝伐珠單抗，第8日即發生上消化道出血，停藥后給予對癥治療，出血情況好轉。可見出血不良反應與阿帕替尼、貝伐珠單抗的應用有合理的時間相關性，且符合阿帕替尼、貝伐珠單抗不良反應類型。考慮該患者有較長阿帕替尼用藥史，同時腹腔灌注貝伐珠單抗，可能不良反應疊加，加劇了出血風險。根據我國藥品不良反應監測中心對不良反應關聯性評價五項原則［20］：該出血事件可能與阿帕替尼與貝伐珠單抗聯用有關。同時，考慮該患者出血不良反應與奧沙利鉑主要不良反應不相符，奧沙利鉑所致血液毒性弱且發生率低［21］；并且該患者既往使用奧沙利鉑，未見出血癥狀，出血與奧沙利鉑應用無合理時間相關性；判斷出血不良反應與奧沙利鉑應用可能無關。

3.2 抗血管生成藥物的出血風險及防治建議

多數實體瘤的發生、發展與腫瘤血管生成密不可分。VEGF是血管形成機制中的重要因子，可促進新生血管的生成，對腫瘤細胞的生存、生長和遠處轉移起重要作用［22］。VEGFR-2是VEGF的促血管新生的主要受體，能介導形成新生血管所需的所有內皮細胞功能［23］。因此，阻斷VEGF/VEGFR-2介導的信號轉導途徑成為抑制血管生成的關鍵環節，但阻斷后正常血管內皮細胞的生成和增殖會受到影響，更新能力下降，易引起出血；且VEGF可增加纖維蛋白酶原的表達和組織型纖溶酶原的活性，抑制VEGF可能造成凝血功能障礙；血小板是VEGF的載體，抑制VEGF也可以直接導致血小板功能障礙而干擾止血［24］。因此抗血管生成藥物有致出血不良反應的風險，臨床醫生宜密切關注出血事件［25］。

在應用抗血管生成藥物時，應充分考慮患者的出血風險。對于高出血風險的患者，包括潰瘍型胃癌患者、凝血功能異常者、正在使用抗凝或非甾體抗炎藥物患者等，應慎用（尤其慎用2種或以上）抗血管生成藥物，以免加劇出血風險。用藥前與用藥期間應充分了解患者的出血傾向及相關癥狀，包括凝血指標、大便潛血、有無黑便或嘔血等因素，一旦出現嚴重出血傾向，應立即停藥，并按照臨床常規積極治療出血。

4 結論

本例潰瘍型胃癌患者自身具有消化道出血風險，且屬于胃癌晚期，腫瘤進展與血管增生加劇了出血風險。在治療過程中給予阿帕替尼與貝伐珠單抗，分別具有誘發出血的風險，聯合應用加劇了該風險。上述因素可能合并導致了潰瘍型胃癌患者上消化道出血。本報道提示臨床在應用抗血管生成藥物時，應充分考慮患者的機體因素，密切關注其出血傾向及相關癥狀；對于高出血風險患者應慎用（尤其慎用2種或以上）抗血管生成藥物；應用過程中若發生嚴重出血傾向，建議立即停用，并予以積極治療。

［1］ 吳珍珍.晚期胃癌抗血管生成分子靶向治療的新進展［J］.現代醫院，2015，15（5）：13-15.

［2］ 萬凌.腹腔熱灌注聯合靶向藥物化療治療惡性腹水的臨床護理路徑及體會［J］.實用臨床醫藥雜志，2014，18（4）：33-35.

［3］ 馬鮮.上消化道出血病因及相關因素臨床探析［J］.中國衛生產業，2014，11（13）：150-151.

［4］ 孫欽立，高發會.胃癌出血的臨床分析及診治討論［J］.河北醫學，1998，4（4）：4-6.

［5］ 姜海波.進展期胃癌Borrmann分型的臨床研究（附1699例分析）［D］.河北：河北醫科大學，2012：59.

［6］ 李忠華，李文郎，張勇，等.腫瘤標志物及生化指標聯合檢測在良惡性胸腹腔積液診斷中的價值［J］.實用癌癥雜志，2013，28（4）：344-346.

［7］ Verheul HM， Pinedo HM. Possible molecular mechanisms involved in the toxicity of angiogenesis inhibition［J］. Nat Rev Cancer， 2007， 7（6）： 475-485.

［8］ Li J， Zhao X， Chen L， et al. Safety and pharmacokinetics of novel selective vascular endothelial growth factor receptor-2 inhibitor YN968D1 in patients with advanced malignancies［J］. BMC Cancer， 2010， 10： 529.

［9］ Li J， Qin S， Xu J， et al. Apatinib for chemotherapy-refractory advanced metastatic gastric cancer： results from a randomized，placebo-controlled， parallel-arm， phase Ⅱ trial［J］. J Clin Oncol，2013， 31（26）： 3219-3225.

［10］ Qin S. Phase Ⅲ study of apatinib in advanced gastric cancer：a randomized， double-blind， placebo-controlled trial［J］. J Clin Oncol， 2014， 32： 5s.

［11］ Li XF， Tan YN， Cao Y， et al. A case report of gastrointestinal hemorrhage and perforation during apatinib treatment of gastric cancer［J］. Medicine （Baltimore）， 2015， 94（39）： e1661.

［12］ Qi WX， Tang LN， Sun YJ， et al. Incidence and risk of hemorrhagic events with vascular endothelial growth factor receptor tyrosine-kinase inhibitors： an up-to-date meta-analysis of 27 randomized controlled trials［J］. Ann Oncol， 2013， 24（12）：2943-2952.

［13］ Tamsma J. The pathogenesis of malignant ascites［J］. Cancer Treat Res， 2007， 134： 109-118.

［14］ Bellati F， Napoletano C， Ruscito I， et al. Complete remission of ovarian cancer induced intractable malignant ascites with intraperitoneal bevacizumab. Immunological observations and a literature review［J］. Invest New Drugs， 2010， 28（6）： 887-894.

［15］ Hamilton CA， Maxwell GL， Chernofsky MR， et al. Intraperitoneal bevacizumab for the palliation of malignant ascites in refractory ovarian cancer［J］. Gynecol Oncol， 2008， 111（3）： 530-532.

［16］ Yagi Y， Fushida S， Harada S， et al. Biodistribution of humanized anti-VEGF monoclonal antibody/bevacizumab on peritoneal metastatic models with subcutaneous xenograft of gastric cancer in mice［J］. Cancer Chemother Pharmacol， 2010， 66（4）： 745-753.

［17］ Shah DK， Veith J， Bernacki RJ， et al. Evaluation of combined bevacizumab and intraperitoneal carboplatin or paclitaxel therapy in a mouse model of ovarian cancer［J］. Cancer Chemother Pharmacol， 2011， 68（4）： 951-958.

［18］ Rein DT， Volkmer AK， Volkmer J， et al. Systemic administration of bevacizumab prolongs survival in an in vivo model of platinum pre-treated ovarian cancer［J］. Oncol Lett， 2012， 3（3）： 530-534.

［19］ Shord SS， Bressler LR， Tierney LA， et al. Understanding and managing the possible adverse effects associated with bevacizumab［J］. Am J Health Syst Pharm， 2009， 66（11）： 999-1013.

［20］ 李濤，魯喦.新藥Ⅰ期臨床試驗中不良事件關聯性評價存在的問題與對策［J］.中國新藥雜志，2011，20（2）：101-105.

［21］ 施劍鳴，薛嵋，吳洪斌，等.奧沙利鉑不良反應336例分析［J］.中國臨床藥學雜志，2014，23（5）：313-315.

［22］ 賈卡.甲磺酸阿帕替尼療效預測因子的研究［D］.上海：復旦大學，2009：48.

［23］ Shinkaruk S， Bayle M， La?n G， et al. Vascular endothelial cell growth factor （VEGF）， an emerging target for cancer chemotherapy［J］. Curr Med Chem Anticancer Agents， 2003， 3（2）：95-117.

［24］ Roodhart JM， Langenberg MH， Witteveen E， et al. The molecular basis of class side effects due to treatment with inhibitors of the VEGF/VEGFR pathway［J］. Curr Clin Pharmacol， 2008， 3（2）：132-143.

［25］ Kamba T， McDonald DM. Mechanisms of adverse effects of anti-VEGF therapy for cancer［J］. Br J Cancer， 2007， 96（12）： 1788-1795.

Discussion on security application of antiangiogenic agents from upper gastrointestinal bleeding in a patient with ulcer-gastric carcinoma

YANG Xiao-rui1， LIANG Ming-jie2， WANG Wei-lan3（1. Pharmaceutical Department， Zhengzhou Central Hospital Affliated Zhengzhou
University， Zhengzhou 450000， China； 2. Pharmaceutical Department， Chifeng Municipal Hospital， Chifeng 024000， China； 3. Department of Pharmaceutical Care， PLA General Hospital， Beijing 100853， China）

One 56-year-old male patient was hospitalized for gastric adenocarcinoma with liver and lymph node metastases for more than 1.5 years. The patient hadstand 7thday to control malignant hydroperitoneum. However， on the 8thday， upper gastrointestinal hemorrhage appeared and the apatinib or bevacizumab treatment was stopped. Patient was accordingly treated with acid suppression， as well as emergent intervention of hemostasis and transfusion. Subsequently， clinical symptoms were markedly improved. Clinical pharmacists discussed the bleeding tendency and prevention measures of antiangiogenic agents on ulcer-gastric carcinoma patients according to the current report and references. It was suggested that： bleeding tendency merit close attention when using antiangiogenic agents； patients with high bleeding tendency should be prudent to use antiangiogenic agents，especially for 2 or more kinds of antiangiogenic agents.

16 periods of chemotherapy， observed as progressive disease （PD）. After administration of apatinib （850 mg， qd） for a month， the patient developed stable disease （SD）. For the current chemotherapy， apart from apatinib， bevacizumab was peritoneal perfused at the 1

Ulcer-gastric carcinoma； Upper gastrointestinal hemorrhage； Antiangiogenic agents； Security application

R969.4

A

1672 - 8157（2016）05 - 0280 - 04

（2016-04-02

2016-06-17）