糖尿病性黃斑水腫的發病機制研究概況

余豐 趙新 相波 路雪婧

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·綜述·

糖尿病性黃斑水腫的發病機制研究概況

余豐 趙新 相波 路雪婧

糖尿病性黃斑水腫(DME)是糖尿病視網膜病變中嚴重影響和損害視力的一類疾病。它是由多種因素引起的一個復雜的病理過程,其形成機制目前尚未完全清楚,認為與血-視網膜的屏障受損及各種因子有關。對糖尿病性黃斑水腫的探討將為其臨床治療提供思路。

糖尿病性黃斑水腫; 發病機制; 綜述

糖尿病視網膜病變(DR)是糖尿病最為常見也是最為嚴重的并發癥之一,現已成為國內外致盲的重要原因。隨著物質生活水平的提高和認知水平的不斷上升,視力健康問題得到越來越多地關注。糖尿病性黃斑水腫(DME)是糖尿病常見眼部并發癥,其嚴重損害視力。Klein等人[1]通過大規模人群的wistonsin糖尿病視網膜病變流行病研究發現,黃斑水腫的發生受到糖尿病病程的影響。除了增生性視網膜病變外,DME已成為糖尿病視網膜病變威脅視力的首要因素[2]。對于DME的發病機制,目前大多數學者[3]認為與血-視網膜屏障和色素上皮屏障的破壞以及與血管滲漏因子的表達等因素有關。DME的嚴重視力損害受到人們的普遍關注,本文就DME的發病機制研究現狀展開綜述。

根據《臨床糖尿病性黃斑水腫病變嚴重程度分級標準》[4]的定義,黃斑水腫定義為:①距黃斑中心凹500mm范圍內的視網膜增厚。②距黃斑中心凹500mm范圍內伴視網膜增厚的硬性滲出。③距黃斑中心凹在1視盤直徑(PD)內超過1PD視盤面積的視網膜增厚。而根據黃斑水腫和硬性滲出距黃斑中心凹的距離位置又可分成輕、中、重度黃斑水腫[5].。黃斑水腫的主要臨床表現為視力減退或視物變形,可有相對或絕對的中心暗點。根據眼底熒光素血管造影滲漏的不同,DME可分型為局限性水腫或彌漫性水腫。

視網膜神經感覺層的外層無血管部分由外叢狀層、外顆粒層、外界膜及視錐視桿細胞層組成。而在視網膜黃斑區部分,內層神經感覺層只有內界膜與外叢狀層相接而沒有其他中間層次。外叢狀層作為視網膜主要間質層,在視網膜血管發生滲漏表現視網膜出血或水腫時,液體和滲出物主要集中于該層結構上[6]。當中心凹傾斜的外叢狀層發生水腫時,表現為黃斑區星芒狀的囊樣水腫,故一旦發生黃斑部水腫將影響光感受器的視覺功能而導致視力下降或視物變形。

1 發病機制

DME的發病機制尚未完全闡明,目前認為在高糖環境下血-視網膜屏障和(或)視網膜色素上皮屏障受損,導致毛細血管通透性發生改變,進而毛細血管發生水和蛋白質的滲出并聚于視網膜外叢狀層與內核層間,從而發生黃斑水腫。在此過程中多種因子也參與其中,如VEGF、白細胞介素-6和其他細胞活性因子等[7]。

1.1 血-視網膜屏障破壞

血-視網膜屏障可分成視網膜毛細血管內皮細胞間閉合小帶及壁周細胞形成的視網膜內屏障和視網膜色素上皮及其間的閉合小帶構成的外屏障。血-視網膜屏障的完整性使其功能正常發揮并保證了視網膜的正常生理機能。任何原因導致的血管內皮細胞、周細胞及色素上皮細胞的損傷及其間連接的損傷都會造成視網膜屏障功能的破壞,血漿等成分進入視網膜組織細胞間發生水腫。血-視網膜屏障破壞很可能是由于微血管內皮細胞突起之間的緊密連接(閉鎖小帶)開放[8]。在視網膜模型動物中發現緊密連接蛋白的表達和分布減少[9]。內皮細胞窗孔異常可能也是導致血-視網膜屏障破壞。正常情況下脈絡膜毛細血管內皮細胞較薄,通常有窗孔,而視網膜毛細血管內皮細胞較厚沒有窗孔,但有研究表明在血-視網膜屏障破壞時,視網膜毛細血管內皮細胞可觀察到窗孔[10]。視網膜毛細血管管壁由內皮細胞、周細胞及基膜構成,有學者認為周細胞有機械性支持和收縮血管的功能[11]。高血糖下糖基化產物大量堆積于內皮細胞和基底膜,可激活白細胞并產生自由基和蛋白酶可損傷周細胞和內皮細胞,進而導致血-視網膜結構的破壞[12]。Liw等[13]通過研究也證實DR患者存在內皮細胞和周細胞的大量凋亡。

1.2 血管滲漏因子的表達

血管內皮細胞生長因子(VEGF)具有顯著促進血管內皮細胞增殖和導致血管滲漏的作用。其首先作為一種增加血管通透性的分子被發現,在DME的發生進程中具有重要作用[14],被認為是導致血-視網膜屏障破壞的主要因素。VEGF的促血管滲漏機制認為是破壞細胞間的緊密連接所致。一些蛋白與緊密連接的形成和功能有密切的關系。其中關于Zo-1和緊密連接蛋白進行了大量實驗研究。Gardner等[15]報道組胺可抑制培養視網膜微血管內皮細胞表達Zo-1,而其效果依賴于組胺的用量。有研究[16]表明抗組胺藥能減輕糖尿病患者或糖尿病大鼠玻璃體中的熒光素滲漏。又有研究[17]表明星狀膠質細胞培養過的基質可使Zo-1表達增加,而在高糖環境下可抑制其表達。Antonctt:DA等[18]研究發現糖尿病視網膜病變時,VEGF能改變血管內皮細胞緊密連,接蛋白occludin和Zo-1的分布并使其結構發生改變,導致血-視網膜破壞,從而增加血管的通透性。

1.3 炎癥機制

糖尿病視網膜病變在傳統意義上說并不是炎癥疾病,但越來越多的證據[19]表明DR病變具有炎癥性疾病的特征。這些特征并不是經典的“紅、腫、熱、痛”,在糖尿病患者及動物模型中視網膜也沒有表現出大量的炎癥細胞浸潤,而是表現為白細胞激活的增加,表現為炎癥細胞因子和黏附因子的增加,進而增強白細胞對視網膜毛細血管的黏附力。細胞間黏附因子(ICAM-1)是介導白細胞和毛細血管相互黏附的主要黏附因子,正常的黏附有助于白細胞的滲漏而發揮炎癥保護反應。而異常的白細胞黏附將引起周細胞和血管內皮細胞的凋亡,同時破壞血管壁的完整性,引起毛細血管的通透性升高[20]。另一方面,在高糖環境下,白細胞介素-6和TNF的表達也增強,體外研究發現IL-6能通過重新排列內皮細胞的分布,進而改變細胞形態而增強其通透性。同時TNF能夠激活白細胞表面的ICAM-1的表達,誘導白細胞與內皮細胞間的黏附,造成細胞損傷,血-視網膜屏障的破壞[21]。同時還發現TNF與VEGF之間呈正相關,能刺激彼此分泌,加重炎癥反應和毛細血管的滲透,而形成黃斑水腫[22]。

1.4 血液動力學作用

基底膜增厚是糖尿病被人熟知的一個病變。糖尿病導致的毛細血管增厚,導致毛細血管的阻塞進而組織缺氧。Stefansson等[23]應用starling理論解釋了DME形成的原因,認為糖尿病患者因視網膜缺氧,血管發生調節性擴張,動脈擴張使血壓下降引起靜脈和毛細血管靜水壓增加,導致血液成分滲出。另外在糖尿病病變中,視網膜血管周細胞及內皮細胞發生凋亡,導致毛細血管的收縮和舒張功能受到影響進而影響毛細血管血壓的穩定,使視網膜細胞外液異常積聚導致黃斑水腫。

2 結語

DME是糖尿病引起的黃斑中心凹范圍內的細胞外夜的積聚所致的視網膜增厚或硬性滲出。作為DR的并發癥之一,其對患者視力的損傷有極大的影響。導致DME的機制尚未完全清楚,目前認為是由多種因素引起的一個復雜的病理過程。對形成DME的機制進行深入探討,有助于將來為DME的臨床診治提供新思路。

[1] Klein R,Klein BEK,Moss SE et al.The Wisconsin Epidemiologic Study of Diabetic Retinopathy.IV.Diabetic macular edema.Ophthalmology,1984,91:1464-1474.

[2] 瑞安(Ryan,S.J)主編,黎曉新,等譯.視網膜[M].天津:天津科技翻譯出版公司,2011:1219.

[3] Browning D J,Altaweel M M.Bressler N M,et al.Diabetic macular edema:what is focal and what is diffuse?[J].Am J Ophthalmol,2008,146(5):649-655.

[4] Wilkinson CP.Ferris FI 3nd,Klein RE,et al.proposed international clinical diabetic retinopathy and diabetic macular edema disease severity scales.Ophthalmology,2003,110:1677-1682.

[5] 葛堅.眼科學[M].北京:人民衛生出版社,2015:334.

[6] 瑞安(Ryan,S.J)主編,黎曉新,等譯.視網膜[M].天津:天津科技翻譯出版公司,2011:875-876.

[7] 王彬,吳曉睿,周瓊.糖尿病性黃斑水腫的發病機制和治療進展[J].南昌大學學報(醫學版),2014,54(2):101-102.

[8] Daneman D,Drash AL,Lobes LA et al.Progressive retinopathy with improved control in diabetic dwarfism(Mauriac’s syndrome).Diabetes Care 1981,4:360-365.

[9] Barber AJ,Antonelli DA,Gardner TW.Altered expression of retinal occludin and glial fibrillary acid protein in experimental diabetes.The Penn State Retinal Research Group.Invest Ophthalmol Vis Sci 2000,41:3561-3568.

[10] Kimura T,Chen C-H,Patz A.Ultrastructure of intravitreal proliferative tissue in human and puppy eyes.In:Shimizu K,ed.XXIII concilium ophthalmologicum.Tokyo:Igaku Shoin,1979:1553-1556.

[11] 祝彼得.組織學與胚胎學[M].上海:上海科學技術出版社,2006:55.

[12] 陳雨,朱曉華.糖尿病視網膜病變發病機制的研究進展[J].國際眼科雜志,2006,6:433-435.

[13] Klein R,Klein BE,Moss SE et al.The Wisconsin Epidemiologic Study of Diabetic Retinopathy:XVII.The 14-year incidence and progression of Diabetic Retinopathy and associated risk factors in type 1 diabetes.Ophthalmology,1998,105:1801-1815.

[14] Mathews MK,Merges C,McLeod DS et al.Vascular endothelial growth Factor and vascular permeability changes in human diabetic retinopathy.Invest Ophthalmol Vis Sci,1997,38:2729-2741.

[15] Gardner TW,Lesher T,Khin S et al.Histamine reduces ZO-1 tight-junction protein expression in cultured retinal microvascular endothelial cells.Biochem J,1966,320:717-721.

[16] Enea NA,HOllis TM,Kern JA et al.Histamine H1receptors mediate increased blood-retinal barrier permeability in experimental diabetes.Arch Ophthalmol,1989,107:270-274.

[17] Gardner TW.Histamine,ZO-1 and increased blood-retinal barrier perme ability in diabetic retinopathy.Trans Am Ophthalmol Soc,1955,93:583-621.

[18] Jonas J B,Kreissig I.Sofker A Arch Ophthalmol,2003,121:57-61.

[19] Joussen AM,Murata T,Tsujikawa A et al.Leukocyte-mediate endothelial cell injury and death in the diabetic retina.Am J Pathol,2001,158:147-152.

[20] Joussen AM,Poulaki V,Le ML,Koizumi K,Esser C,Janicki H,et al.A central role for inflammation in the pathogenesis of diabetic retinopathy[J].FASEB J,2004,18(12):1450-1452.

[21] Joussen AM,Poulaki V,Mitsiades N,Kirchhof B,Koizumi K,Dohmen S,et al.Nonsteroidal anti-inflammatory drugs prevent early diabetic retinopathy via TNF-alpha suppression[J].FASEB J,2002,16(3):438-440.

[22] Penfold PL,Wen L,Madigan MC,King NJ,Provis JM.Modulation of permeability and adhesion molecule expression by human choroidal endothelial cells[J].Invest ophthalmol Vis sci,2002,43(9):3125-3130.

[23] Keistinsson JK,Gorrfredsdottir MS,Stefansson E.Retinal vessel dilatation and elongation precedes diabetic macular edema.Br J Ophthalmol,1997,81:274-278.

The pathogenesis of diabetic macular edema

YUFeng,ZHAOXin,XIANGBo,LUXue-jing

(ChengduUniversityofTraditionalChineseMedicine,Chengdu,Sichuan,610075)

Diabetic macular edema(DME)is the main problem which threating vision seriously in diabetic retinopathy.It is caused by many factors,its mechanism has not yet fully cleared.Study on diabetic macular edema will provide possible ways for the clinical treatment.

Diabetic macular edema; Pathogenesis; Summarize

610075,四川成都,成都中醫藥大學

路雪婧,E-mail:xg1214@126.com

10.3969/j.issn.1674-9006.2016.03.014

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