中國2型糖尿病患者應用門冬胰島素30的成本-效果系統綜述

賴偉華許百虹劉世霆張震宇黎月玲

1廣東省人民醫院，廣東廣州 510030

2南方醫科大學附屬南方醫院，廣東廣州 510515

3廣州新海醫院，廣東廣州 510300

4廣州市紅十字會醫院，廣東廣州 510220

中國2型糖尿病患者
應用門冬胰島素30的成本-效果系統綜述

賴偉華1許百虹1劉世霆2張震宇3黎月玲4

1廣東省人民醫院，廣東廣州 510030

2南方醫科大學附屬南方醫院，廣東廣州 510515

3廣州新海醫院，廣東廣州 510300

4廣州市紅十字會醫院，廣東廣州 510220

【摘要】目的 系統綜述門冬胰島素30在中國2型糖尿病患者中的成本-效果。方法 計算機檢索Pubmed、Science Direct、SpringerLink及中國期刊全文數據庫（CNKI）、萬方數據知識服務平臺等中英文數據庫，并手動檢索相關期刊的文獻。依據納入和排除標準篩選文獻，選擇預混人胰島素和甘精胰島素作為對照藥物，并選擇常見的強化治療方案進行比較。結果 經過文獻檢索，最終納入14篇文獻，總結了門冬胰島素30對比預混人胰島素、甘精胰島素以及應用于強化治療時的成本-效果。和預混人胰島素相比，3篇文獻通過專業模型長期模擬顯示門冬胰島素30能延長期望壽命，增加質量調整生命年，是成本節約的優勢方案或具有成本-效果；3篇文獻直接基于醫院臨床數據，結果發現，相比預混人胰島素，門冬胰島素30效果更好，而在成本方面，無一致性的結論。和甘精胰島素相比，3篇文獻發現，門冬胰島素30能延長期望壽命或提高質量調整生命年，同時節約總直接醫療成本，因此是成本節約的優勢方案。應用于強化治療時，與每日3次餐時胰島素聯合每日1次基礎胰島素相比，4篇文獻發現各組短期效果差異無統計學意義，但每日3次門冬胰島素30治療更為經濟；1篇文獻發現每日3次門冬胰島素30治療效果更好，費用和對照組差異無統計學意義。結論 與最常用的對照治療方案（預混人胰島素、甘精胰島素、每日3次餐時胰島素聯合每日1次基礎胰島素）相比，多數研究顯示門冬胰島素30應用是成本節約或具有成本-效果的治療方案。

【關鍵詞】門冬胰島素30；成本-效果；中國糖尿病患者；系統綜述

【中圖分類號】R956;R587.1

【文獻標志碼】A

【文章編號】1673-5846(2015)10-0011-07

作者簡介：賴偉華（1972-），碩士學歷，副主任藥師。研究方向：醫院藥學

通信作者：黎月玲（1964-），本科學歷，主任藥師。研究方向：臨床藥學合理利用。E-mail：18928900421@189.cn

糖尿病是一種可以治療但不能治愈的終身疾病。2014年中國共有9629萬糖尿病患者，患病率為9.3%，高于全球均值的8.3%[1]，中國已成為世界上糖尿病患病人數最多的國家。糖尿病不僅對患者的身體健康帶來影響，還會對患者家庭和社會造成巨大的經濟負擔。根據2010年一項研究，中國目前每年在糖尿病上的總支出約占衛生總費用的13%[2]，高于全球均值10.8%[1]。對于糖尿病患者的治療，在達到特定臨床效果的前提下，如何合理控制醫療費用，選擇具有成本-效果的治療方案，已成為患者、醫師和政府日益關心的問題。

糖尿病治療和并發癥預防的關鍵是降低血糖，胰島素治療是降低血糖最有效的治療方案之一。目前，世界范圍內廣泛使用的兩類胰島素是人胰島素和胰島素類似物。門冬胰島素30是一種常用的胰島素類似物，其由30%的可溶性門冬胰島素和70%的精蛋白結合的門冬胰島素組成，能同時補充基礎胰島素和餐時胰島素。全球大規模的觀察性研究PRESENT、IMPROVE、A1chieve結果均證實門冬胰島素30的有效性和安全性[3-8]。在經濟性方面，Valentine等于2008年基于英國、美國、瑞典、沙特阿拉伯、波蘭、南非、韓國和中國等國的研究發現，無論對照藥品是預混人胰島素還是甘精胰島素，門冬胰島素30均具有長期的成本-效果[9]。

近年來，門冬胰島素30和主要對照藥品在中國的價格均發生了變化，對于門冬胰島素30在中國2型糖尿病患者中的成本-效果，國內外學者持續開展了相關研究，但是，目前仍然缺乏綜述對這些研究的主要發現進行梳理。本研究的目的是對現有關于門冬胰島素30的經濟性評價進行系統綜述，厘清其對中國糖尿病患者成本和效果方面的影響，為臨床醫師和患者在胰島素治療方案的選擇提供依據，同時也為醫保和衛生等決策部門提供參考。

1　檢索策略與文獻篩選

1.1 納入與排除標準 ①研究設計：即納入標準的藥物經濟學研究，包括成本-效果分析、成本-效用分析、成本-效益分析、成本分析，也納入包含成本和效果的非經濟性研究。對成本和效果指標不做額外界定，只要文章中同時包括了成本和效果的信息，均進行納入。②研究對象：中國2型糖尿病患者。③比較方案：根據《中國藥物經濟學評價指南》的建議，在做藥物經濟學評價時需要選擇臨床上最常

用的治療方案作為對照藥品[10]。本研究選擇如下3類研究進行綜述：門冬胰島素30對預混人胰島素；門冬胰島素30對甘精胰島素；強化治療方案中的比較：每日3次門冬胰島素30對每日3次餐時胰島素聯合每日1次基礎胰島素。④文種：中文、英文。⑤排除沒有同時包含成本和效果的文獻。⑥排除摘要及全文不可及的文獻，排除普通綜述。⑦排除重復發表的文獻，針對同一研究人群發表的多個文獻，只選其中質量最好的或樣本量最大的。

1.2 檢索策略 英文文獻檢索范圍包括Pubmed、Science Direct、SpringerLink數據庫，以關鍵詞為檢索條件，包括“biphasic insulin aspart 30”“BIAsp30”“diabetes mellitus”“cost”“effectiveness”“pharmacoeconomic”“China”。中文文獻檢索范圍包括中國期刊全文數據庫（CNKI）、萬方數據知識服務平臺、中文期刊全文數據庫，以關鍵詞為檢索條件，包括“門冬胰島素30”“諾和銳30”“糖尿病”“經濟性”“成本”“費用”“藥物經濟學”。中英文均檢索了從建庫至2015年2月的文獻。手動檢索《中華內分泌代謝雜志》（2000—2015年）、《中華糖尿病雜志》（2000—2015年）。

1.3 文獻質量評價 國際上對于藥物經濟學文獻的質量進行評價的工具主要有3個[11-13]，中國學者對其進行了整合和改善[14]。根據本研究目的和納入文獻的特點，選擇孫鑫改良的評價框架[14]，從研究設計、數據收集、數據分析和匯報這3個維度，對納入的文獻進行質量評價。每個維度包括不同的評價條目，該框架共計25個評價條目。每滿足一個條目記1分，不滿足或不確定記0分，滿分25分。將條目得分相加，即得到每篇文獻的質量評分，評分越高表示文獻質量越好。

2　文獻分析結果

2.1 文獻納入情況及質量分析 經過文獻檢索，最終納入14篇文獻[15-28]，其中英文2篇，中文12篇。納入的文獻中，6篇[15-20]的對照藥物是預混人胰島素，3篇[21-23]是甘精胰島素，這9篇文獻的用藥方式均為每日1次或每日2次的胰島素常規治療。5篇[24-28]是關于胰島素的強化治療方案。

關于評價方法，有6篇[15-17,21-23]利用CORE糖尿病模型，對門冬胰島素30的長期成本-效果進行分析。CORE糖尿病模型是一項已發表的、經過驗證和專家評審的、計算機模擬的糖尿病模型，由17個相互獨立的馬爾可夫模型組成，可以分析患者終生的費用、期望壽命和質量調整生命年[29-30]。其余8篇是直接基于臨床研究數據，對不同方案的短期成本-效果進行探討。

關于臨床數據來源，12篇[15-20,22,24-28]基于觀察性研究，2篇[21,23]基于隨機對照試驗。在基于觀察性研究中，3篇[15-17]的臨床數據分別來自糖尿病領域全球最大規模的3次觀察性研究——PRESENT、IMPROVE、A1chieve的中國亞組，這3篇文獻均對預混人胰島素轉用門冬胰島素30的長期成本-效果進行了分析；1篇[22]的臨床數據是基于在中國開展的一項觀察性研究，其對甘精胰島素轉用門冬胰島素30的長期成本-效果進行評價；其余8篇文獻均是基于單個醫院的數據，對門冬胰島素30的短期經濟性進行研究。在基于隨機對照試驗的文獻中，1篇[21]基于OnceMix和INITIATE研究，1篇[23]基于Easymix研究，這2篇文獻均對門冬胰島素30和甘精胰島素的成本-效果進行了長期的平行比較。

關于成本的考量，6篇[15-17,21-23]分析門冬胰島素30長期成本-效果的文獻均包括了3部分成本，即降糖治療成本、并發癥治療（包含低血糖）成本、疾病管理成本。余下8篇分析短期成本-效果的文獻中，6篇[19-20,24-25,27-28]僅計算了胰島素成本，1篇[18]包含了胰島素成本和次均住院成本，1篇[26]計算的是住院總醫療費用。

關于文獻質量，有6篇[15-17,21-23]得分超過20分，均為利用CORE糖尿病模型開展的藥物經濟學研究。這6篇研究按照藥物經濟學的邏輯框架和經典范式，對研究設計、成本和效果數據的收集、數據分析方法等進行了詳細匯報，文獻質量較高。其余8篇文獻的得分在10～15之間，其失分點主要集中在3個方面：未明確研究角度、缺乏對成本數據的系統收集和分析、沒有敏感性分析，這在一定程度上降低了其參考價值。需要說明的是，該評分是基于藥物經濟學的視角，評分較低并不代表文獻質量較差，僅說明其經濟性結果的嚴謹性和說服力較低。

2.2 門冬胰島素30與預混人胰島素的比較 6篇文獻對門冬胰島素30和預混人胰島素的成本-效果進行了分析（表1）。其中，3篇[15-17]利用CORE糖尿病模型，基于國際多中心的觀察性臨床數據，對預混人胰島素轉用門冬胰島素30的長期成本-效果進行了分析，結果顯示，門冬胰島素30是成本節約的優勢方案或具有成本-效果的。3篇[18-20]基于醫院數據，分析了兩種胰島素的短期成本-效果，研究結果并不一致。文獻質量評價中，3篇CORE模型的研究評分均超過了20分，其余3篇文獻的評分相對較低。

2.2.1 CORE糖尿病模型模擬的長期成本-效果 Palmer等[15]基于全球多國家的觀察性PRESENT研究中國亞組和2007年的價格數據，采用CORE糖尿病模型模擬30年的結果發現，由預混人胰島素轉用門冬胰島素30（每日2次），患者的期望壽命提高了0.38年（9.91年對9.53年），質量調整生命年提高了0.91QALYs（6.32QALYs對5.41QALYs）。盡管轉用門冬胰島素30使平均每例患者長期的累積直接降糖治療成本（降糖藥物和自測血糖成本）和疾病管理成本增加19 007元（99 402元對80 395元），但由于并發癥的治療成本減少了17 254元（10 3726元對12 0980元），每例患者的長期總直接醫療成本僅增加了1751元（20 3126元對20 1376元）。在這項研究中，增量成本效果比（ICER）值為1926/QALYs，

以10 000元作為中國糖尿病患者的支付意愿，門冬胰島素30是具有成本-效果的。這是CORE糖尿病模型第一次應用于中國糖尿病患者中。

吳晶和鄭亞明[16]基于觀察性IMPROVE研究中國亞組和2009年的價格數據，采用CORE糖尿病模型模擬30年的結果發現，由預混人胰島素轉用門冬胰島素30（未提及胰島素使用方案），患者的期望壽命增加了0.374年（10.736年對10.362年），質量調整生命年提高了0.654QALYs（7.178 QALYs 對6.524QALYs）。雖然，門冬胰島素30組患者長期的累積降糖治療成本比預混人胰島素組高11 857元（104 188元對92 331元），但是前者的并發癥治療成本比后者低16 342元（102 570元對118 912元），因此，前者的長期累積總直接醫療成本比后者低4485元（206 758元對211 243元）。也就是說，門冬胰島素30與預混人胰島素相比，不僅延長了預期壽命，提高了生命質量，還能降低總直接醫療成本，是成本節約的優勢方案[12]。

采用類似的方法，Xiao等[17]基于A1chieve研究和2013年的藥品價格發現，中國2型糖尿病患者從預混人胰島素轉為門冬胰島素30（未提及胰島素使用方案）后，患者的預期壽命增加0.732年（12.725年對13.457年），質量調整生命年增加1.032 QALYs （8.455 QALYs對9.487 QALYs）；成本方面，平均每例患者長期的累積胰島素成本和疾病管理成本分別增加了14 712元（37 617元對52 329元）和1857元（37 964元對39 821元），同時，并發癥治療成本降低了96 198元（200 950元對104 752元），因此長期總直接醫療成本減少79 628元（276 530元對196 902元）。這與吳晶和鄭亞明[16]的研究結果一致，即門冬胰島素30為成本節約的優勢方案。

2.2.2 直接基于醫院臨床數據的短期成本-效果 羅蓓和陳昶[18]對門冬胰島素30（每日2次）的經濟性進行研究，成本包括胰島素費用和次均住院費用，效果指標為血糖達標率。結果發現，門冬胰島素30組的治療成本更低，血糖達標率更高，是成本節約的優勢方案。徐琳[19]研究顯示，門冬胰島素30組（每日2次）在降低餐后血糖方面優于預混人胰島素，低血糖發生率更低，生命質量更高，同時，糖尿病患者月均治療費用也更高。由于缺乏標準閾值，未能對增加的成本是否值得進行判斷。趙惠豐[20]研究顯示，門冬胰島素30組（每日2次）餐后血糖控制更好，低血糖事件發生率更低；但是，兩組患者在糖尿病治療的日均費用方面差異無統計學意義。

2.3 門冬胰島素30與甘精胰島素比較 目前，僅有3篇[21-23]對門冬胰島素30和甘精胰島素的經濟性進行比較分析（表2）。這3篇文獻均是利用CORE糖尿病模型對長期成本-效果進行的評估，結果均顯示門冬胰島素30是成本節約的優勢方案。同時，這3篇文獻的質量評分均較高。

表1　門冬胰島素30和預混人胰島素的成本-效果分析綜述

表2　門冬胰島素30和甘精胰島素的成本-效果分析綜述

Palmer等[21]利用平行、隨機、對照的OnceMix研究，比較了每日1次門冬胰島素30和甘精胰島素的經濟性；同時，還利用平行、隨機、對照的INITIATE研究，比較了每日2次門冬胰島素30和甘精胰島素的經濟性。研究發現，在每日1次的治療方案下，患者期望壽命增加0.04年（12.37年對12.33年），長期累積直接醫療成本減少59 710元（229 911元對289 621元）；在每日2次的治療方案下，患者期望壽命增加0.08年（12.99年對12.91年），長期累積直接醫療成本減少107 349元（30 3142元對410 491元）。上述兩種方案均提高了患者的期望壽命，同時降低了醫療費用，因此門冬胰島素30均為成本節約的優勢方案。

李洪超等[22]基于在中國開展的一項觀察性研究，評價了使用甘精胰島素未得到良好控制的2型糖尿病患者轉用每日2次門冬胰島素30聯用二甲雙胍的成本-效果。研究發現，甘精胰島素組轉用門冬胰島素30后，患者質量調整生命年增加0.327QALYs （0.35QALYs對0.32QALYs）；兩組患者的降糖藥物治療成本（113 202元對74 457元）和并發癥治療成本（131 788元對123 077元）差別較大，疾病管理成本相當（38 247元對39 161元），因此長期累積總直接成本減少46 540元（283 237元對236 696元），綜合成本和效果，門冬胰島素30為成本節約的優勢方案。

Xu等[23]利用EasyMix臨床實驗數據和2013年的價格數據，對中國2型糖尿病患者使用每日1次門冬胰島素30或甘精胰島素的長期臨床和經濟結果進行了評價。結果發現，與甘精胰島素組患者相比，門冬胰島素30組患者的期望壽命增加0.09年（13.57年對13.66年），質量調整生命年增加0.08年（9.64QALYs對9.72QALYs），長期累積總直接成本降低46 441元（311 607元對265 166元），是成本節約的優勢方案。兩組患者的成本差異主要來源于降糖藥物治療成本（163 841元對120 533元）和糖尿病并發癥治療成本（107 707元對104 303元），疾病管理成本差異不大（40 059元對40 330元）。與2010年Palmer等[21]的研究相比，該研究將中國患者的基線風險數據納入模型，更符合了中國臨床實踐。兩項研究均顯示門冬胰島素30是具有經濟優勢的方案。

2.4 門冬胰島素30和基礎-餐時胰島素在強化治療方案中的比較 5篇[24-28]對門冬胰島素30的強化治療方案進行了成本-效果分析（表3）。評估方案均為每日3次門冬胰島素30，對照方案為每日3次餐時胰島素聯合每日1次基礎胰島素。5篇文獻均來源于單個醫院的臨床觀察數據，文獻質量評分10～13分。

李炎等[24]對比了3種強化方案：每日3次門冬胰島素30（預混組），每日3次餐時胰島素類似物聯合每日1次基礎胰島素類似物（類似物組），每日3次餐時人胰島素聯合每日1次中效人胰島素（普通組）。結果顯示，三組方案的短期療效和安全性差異無統計學意義，同時，達標日的胰島素治療總費用為預混組109.98元、類似物組195.31元、普通組73.49元，類似物組總費用顯著高于預混組和普通組，后兩組之間差異無統計學意義。提示門冬胰島素30強化治療方案和另外兩種方案相比，效果相當，同時門冬胰島素30組患者的治療費用相對較低。與李焱等[24]研究類似，施慧玲等[25]也對3種胰島素強化方案進行了比較。結果發現，3種方案血糖控制差異無統計學意義，血管內皮功能也無顯著改善；預混組、類似物組、普通組的胰島素費用分別為98元、142元、112元。研究認為，在效果類似的基礎上，門冬胰島素30更方便和實用。

王曉書和張維明[26]以及許輝等[27]均比較了每日3次門冬胰島素30和每日3次門冬胰島素聯合每日1次甘精胰島素這兩種強化治療方案。王曉書和張維明[26]的研究發現，門冬胰島素30組和對照組

患者的住院費用分別為1473元和2428元，兩者低血糖發生率、水腫發生率等短期療效和安全性差異無統計學意義。許輝等[27]研究發現，門冬胰島素30組和對照組患者的日均胰島素費用分別為13.29元和21.36元，兩者在控制血糖方面的差異無統計學意義。這兩項研究均顯示，門冬胰島素30的強化方案更為經濟。

張玲玲等[28]比較了每日3次門冬胰島素30與每日3次餐時人胰島素聯合每日1次中效人胰島素的經濟性。研究發現，門冬胰島素30組患者的低血糖發生率（15%）低于對照組（37%），兩組血糖達標時間差異無統計學意義；同時，門冬胰島素30組和對照組患者的胰島素費用分別為168元、163元，差異無統計學意義。與對照組相比，門冬胰島素30組安全性更好，療效和費用相當。

表3　不同胰島素強化治療方案的成本效果分析

3　討論

本研究綜述了門冬胰島素30對比預混人胰島素、甘精胰島素以及應用于強化治療時的成本-效果，主要發現：①與預混人胰島素相比，3篇采用CORE糖尿病模型的長期模擬結果顯示，門冬胰島素30能夠延長期望壽命和質量調整生命年，降低由并發癥導致的醫療費用，是成本節約的優勢方案或具有成本-效果。直接基于醫院臨床數據的3篇研究均發現，相比預混人胰島素，門冬胰島素30效果更好，而在成本方面，3篇研究結果并不一致。②與甘精胰島素相比，3篇文獻通過CROE模型模擬對門冬胰島素30的長期成本-效果進行探討，結果發現，門冬胰島素30能延長期望壽命或提高質量調整生命年，同時，節約總直接醫療成本，因此是成本節約的優勢方案。③每日3次門冬胰島素30和每日3次餐時胰島素聯合每日1次基礎胰島素相比，4篇文獻發現各組的短期效果差異無統計學意義，但門冬胰島素30組更為經濟；1篇文獻發現門冬胰島素30組安全性更好，療效、費用和對照組差異無統計學意義。

門冬胰島素30在糖尿病并發癥和低血糖的管

理中體現出其成本-效果優勢。并發癥治療費用是糖尿病患者最主要的醫療費用來源，胰島素作為有效的降糖藥物，通過有效控制血糖進而減少或延緩并發癥的發生，最終帶來并發癥費用的節約。本研究納入的所有預混人胰島素轉用門冬胰島素30成本-效果的研究發現，相比預混人胰島素，門冬胰島素30血糖控制更佳，且低血糖風險小，減少低血糖治療費用，并通過減少并發癥發生率，從而減少并發癥治療費用。以采用最新藥品價格的研究為例，從預混人胰島素轉為門冬胰島素30治療，并發癥（包括低血糖）費用共減少96 198元，最終使總醫療費用減少79 628元。

與甘精胰島素相比，門冬胰島素30在糖尿病治療中費用的節約主要來自胰島素方面。在納入的3項研究中，門冬胰島素30治療使降糖或胰島素費用節約3.9萬元～10.4萬元。相比于甘精胰島素，門冬胰島素30低血糖發生相當或更優，進一步體現了其經濟學優勢：相比甘精胰島素，門冬胰島素30治療并發癥和低血糖費用相當或更低。納入的文獻結果顯示，與甘精胰島素相比，門冬胰島素30治療使患者長期的并發癥（包括低血糖）費用節約3404～8711元。

本研究基于孫鑫等改良的文獻質量評價標準，對所有納入文獻的質量進行了評分。這個評價框架從研究設計、數據收集、數據分析和匯報3個維度，將藥物經濟學研究的核心理念和要求整理成25個條目，滿分25分。納入的14篇文獻的評分在10～24之間，參差不齊。其中，得分較高的是6篇利用CORE模型的研究，這些研究旨在評價門冬胰島素30的長期成本-效果，其研究設計清晰，對成本和健康效果進行了全面的度量，并對結果進行了敏感性分析和增量分析，因此具有較高的循證醫學證據級別。其余8篇文獻的評分相對較低，對于這些文獻應注意兩點：①這些研究多數本就不是嚴格意義上的藥物經濟學研究。但是，由于該領域開展的標準藥物經濟學研究較少，以及這些文獻同時包括了治療方案的成本和效果信息，因此將其納入分析，期望這些研究能為探討門冬胰島素30的經濟性提供更多視角和信息。因此，評分較低并不能說明文獻本身質量不好，多是由于這些文獻沒有提供詳細的成本信息，也缺乏敏感性分析。②一些研究的結果顯示，門冬胰島素30在短期的費用更高，效果也更好。但是，由于短期效果指標不是質量調整生命年，而是血糖控制率、低血糖發生率等臨床指標，目前缺乏針對這些效果指標的閾值，即在方法學上暫時不能判斷增加的成本是否值得，這在一定程度上也影響了文獻結果的說服力。

綜上所述，依據現有文獻，與最常用的對照治療方案（預混人胰島素、甘精胰島素、每日3次餐時胰島素聯合每日1次基礎胰島素）相比，多數證據顯示門冬胰島素30是成本節約或具有成本-效果的治療方案。

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