小膠質細胞自噬在缺血性腦卒中中作用的研究進展①

王棟，侯博儒，楊文楨，康軍林，任海軍

小膠質細胞自噬在缺血性腦卒中中作用的研究進展①

王棟，侯博儒，楊文楨，康軍林，任海軍

自噬在調控缺血性腦卒中后小膠質細胞活化及其介導的炎癥反應中發揮重要作用。缺血性腦卒中后，小膠質細胞自噬與其介導神經炎癥的相互作用具體調節機制十分復雜，涉及眾多分子參與。小膠質細胞活化的受體及其相關物質可能是參與調控小膠質細胞自噬的潛在機制。自噬抑制劑和小膠質細胞受體靶向治療可能會為臨床治療缺血性腦卒中提供新策略。本文就缺血性腦卒中后小膠質細胞自噬的相關研究進展進行綜述。

缺血性腦卒中；小膠質細胞；自噬；綜述

[本文著錄格式]王棟，侯博儒，楊文楨，等.小膠質細胞自噬在缺血性腦卒中中作用的研究進展[J].中國康復理論與實踐, 2016,22(12):1416-1419.

CITED AS:Wang D,Hou BR,YangWZ,etal.Role ofm icroglia autophagy in ischemic stroke(review)[J].Zhongguo Kangfu Lilun Yu Shijian,2016,22(12):1416-1419.

缺血性腦卒中嚴重威脅公眾健康，由于其目前治療方法有限，是導致人類死亡、致殘的主要原因之一。缺血性腦卒中后小膠質細胞介導的炎癥反應是造成腦組織損傷的主要原因，在缺血性腦卒中早期，由于血管閉塞后腦組織缺血缺氧引發糖氧剝奪，造成腦組織中小膠質細胞的過度活化，繼而釋放促炎因子，如白介素(interleukin,IL)-1、γ-干擾素(interferon-γ, IFN-γ)、IL-6、腫瘤壞死因子α(tumor necrosis factor-alpha, TNF-α)，超氧化物、一氧化氮、酶、趨化因子、自由基等一系列有害物質參與小膠質細胞介導的炎癥反應，加重缺血卒中后的腦損傷，而缺血性腦卒中后小膠質細胞所參與的炎癥反應具體機制目前仍不是特別清楚[1-3]。近年來有報道認為，小膠質自噬在缺血性腦卒中后的炎癥反應中發揮重要作用，當自噬應答缺陷后，激活態小膠質細胞數量和炎癥反應程度有所增加[4]，說明自噬調控激活態小膠質細胞可能是維持機體穩態的一個重要機制。

1 細胞自噬

細胞自噬廣泛存在于真核生物中，是通過降解再利用系統維持機體穩態、細胞存活的一種現象，具體過程為運送可溶性大分子及細胞器至溶酶體對其進行自我消化，消化降解產物作為原料參與細胞質重建過程，以胞質出現自噬體為特征。自噬系統組成包括自噬相關基因(autophagy-related gene,A tg)，如ULK1/Atg1(哺乳動物源性命名為ULK1，在酵母中命名為Atg1)、Atg3-5、Beclin1/Atg6(Beclin1，即酵母Atg6的同源物，哺乳動物中稱之為Beclin1)、微管相關蛋白/A tg8(m icrotubule-associated protein 1 lightchain3,LC3即Atg8在哺乳動物細胞中的同源物)、Atg12-14、自噬相關16樣蛋白1(autophagy-related 16-like protein 1,Atg16L1)及Atg17。Atg主要介導自噬反應過程中自噬小體形成[5]。細胞自噬不僅維持機體細胞本身所引起的變化，而且還調節適應外界因素產生的變化，因此細胞自噬可理解為一種適應性反應，對機體發揮著至關重要的作用[6]。

自噬主要有巨自噬、微自噬和伴侶介導自噬三種類型[7]。近年來有實驗研究證實，在缺血性腦卒中模型中細胞自噬可被激活，但具體作用機制仍不明確。最新研究發現，自噬信號通路及相關蛋白在免疫反應和炎癥反應中發揮至關重要作用，通過正負調節維持平衡，防止感染、免疫及炎癥相關疾病，然而自噬蛋白和免疫信號蛋白之間的相互作用機制更為復雜，自噬蛋白充當誘導劑抑制炎癥反應，炎癥信號也可以促進或抑制自噬的進程。

2 缺血性腦卒中后小膠質細胞自噬與其介導神經炎癥的相互作用

自噬是缺血性腦卒中后小膠質細胞誘導炎癥反應的一個固有機制，外源性因素如電刺激后可誘導BV2細胞(Blasi等應用攜帶癌基因v-raf/v-myc的反轉錄病毒J2感染原代培養的小鼠小膠質細胞而獲得的永生細胞系，即小鼠小膠質瘤細胞)壞死、凋亡、自噬，在電刺激后Atg5和自噬基因Beclin1水平上調，啟動內源性保護機制。長時間電刺激可抑制內源性自噬水平[8]。有研究表明，枸杞多糖在BV2細胞中經細胞外信號調節激酶(extracellular signal-regulated kinase,ERK)和p38分裂原激活蛋白激酶(p38m itogen-activated protein kinase,p38 MAPK)通路抑制代謝紊亂從而調控自噬相關蛋白的水平[9]，此外還有研究發現小膠質細胞通過與細胞表面受體如骨橋蛋白、糖粘連蛋白等發生相互作用引發其自噬作用[10]。然而自噬相關蛋白調控炎癥反應的確切機制仍不是很清楚[11]。

腦缺血后中性粒細胞(polymorphonuclear leukocyte,PMNs)和外圍單核/巨噬細胞以及腦內小膠質細胞迅速向損傷灶集聚[12]。Schilling等體內研究顯示，在缺血發生后第1天，小膠質細胞發生激活并迅速遷移至缺血灶引起自噬反應，活化的小膠質細胞隨著腦卒中后時間的推移而增加，并在第10天達到高峰；而血源性巨噬細胞在缺血后第4天才出現于損傷區域，在隨后3 d數量逐漸達到高峰，直到缺血2周后才逐漸下降；參與自噬的小膠質細胞僅占激活后小膠質細胞總數的1/4，說明自噬態的小膠質細胞早在缺血后第1天就達到最大數量并在血源性巨噬細胞浸潤之前一直保持同一水平[13]。由此推測在缺血損傷后小膠質細胞和血源性巨噬細胞都可以參與細胞自噬應答；在血源性巨噬細胞還未遷移浸潤到缺血區之前的早期階段，參與自噬應答的主要是小膠質細胞，而相比巨噬細胞來說，小膠質細胞發揮著主要作用。

有實驗建立海馬組織切片糖氧剝奪培養模型(oxygen-glucose deprivation organotypic hippocampal slicecultures, OGD-OHCs)后加入PMNs發現，在第1天神經元就發生顯著急性損傷，表現為部分軸突、樹突和亞細胞結構的丟失以及細胞凋亡和神經元壞死；當PMNs和小膠質細胞同時加入OGD-OHCs模型后，PMNs誘導的神經元損傷顯著下降，可能是小膠質細胞直接吞噬培養基當中的非凋亡中性粒細胞，同時促炎介質如細胞因子和活性氧的釋放顯著降低，這些對于腦損傷而言都發揮有利作用。小膠質細胞和血源性巨噬細胞通過吞噬清除浸潤的PMNs發揮有利作用，主要表現為當PMNs消除耗竭后，細胞微環境由促炎狀態轉變為抗炎狀態，從而減少疾病過程中神經元的損傷，有利于軸突再生[14]。因此多數情況下認為小膠質細胞自噬在缺血性腦卒中后發揮有益作用。

另有研究發現，小膠質細胞活力隨著缺氧時間延長而逐漸下降，使用2%濃度的氧氣可增加小膠質細胞中IL-8、TNF-α和缺氧誘導因子1α(hypoxia-inducible factor 1 alpha,HIF-1α)表達，抑制HIF-1α可減少缺氧所誘發的細胞壞死以及小膠質細胞介導的炎癥反應[15-16]。在使用HIF-1α的小干擾RNA(small interfering RNA,siRNA)預處理后，發現小膠質細胞中IL-8和TNF-α表達下降，自噬體形成減少。這些研究表明，HIF-1α在激活小膠質細胞和調控自噬過程中發揮重要作用，進而通過自噬影響小膠質細胞功能[4]。

Yang等使用小鼠永久性腦缺血模型(permanentm iddle cerebralartery occlusion,pMCAO)研究發現，pMCAO造成的缺氧缺血可誘發小膠質細胞介導的炎癥反應，同時激活自噬效應，當給予藥物抑制劑后發現不僅小膠質細胞的炎癥反應及自噬作用降低，同時梗死體積、水腫體積、神經功能損害也顯著降低，這些結果表明缺血性腦卒中后過度活化的小膠質產生的自噬效應會加重神經炎癥發生并加劇神經功能損害[16]。另有研究使用糖原合成酶激酶3抑制劑，發現缺血性腦卒中后小膠質細胞誘發的炎癥反應明顯降低，表明糖原合成酶激酶3抑制劑在激活自噬同時抑制炎癥反應。但在糖原合成酶激酶3抑制劑預處理的小膠質細胞實驗中觀察發現，自噬效應被抑制而炎癥反應有所增加[17]。自噬激活劑雷帕霉素具有明顯促炎效應，而自噬抑制劑3-甲基腺嘌呤(3-methyladenine,3-MA)可減輕炎癥反應，其可以通過對磷酸肌醇-3-磷酸激酶(phosphoinositide 3-phosphate kinase,PI3K)的作用來阻斷自噬，而PI3K的活性對于自噬體形成早期膜池的成核和組裝是必須的[18]。然而其他研究報道，雷帕霉素在星形膠質細胞和肺組織中具有抗炎作用[19]。

產生這些現象原因可能是自噬在不同細胞或疾病模型中發揮不同作用。這些研究將為缺血性腦卒中的臨床治療提供新的策略和思路。

3 缺血性腦卒中中小膠質細胞自噬的潛在機制

3.1Toll樣受體(Toll-like receptors,TLRs)

TLRs是一種能夠識別微生物來源的保守單體跨膜蛋白，屬于非催化受體，通常在巨噬細胞和樹突狀細胞表達，在先天免疫系統發揮關鍵作用。當微生物透過皮膚、腸道黏膜屏障后，TLRs通過免疫細胞反應激活，對微生物進行識別。TLR1-9屬于IL-1受體超家族，只在抗原提呈細胞如小膠質細胞、巨噬細胞、樹突狀細胞以及神經元、少突膠質細胞、星形膠質細胞中表達。TLRs不僅觸發識別病原相關分子模式，如脂多糖(lipopolysaccharide,LPS)、病毒的核苷酸，也能夠識別危險相關分子模式，如淀粉樣沉積蛋白-β原纖維和α-突觸核蛋白[20-21]。TLRs參與一系列腦部疾病，包括大腦細菌或病毒感染、阿爾茨海默病、多發性硬化、脊髓損傷。同時也參與神經發生、學習、記憶等大腦正常生理進程[22]。TLR2和TLR4介導腦外傷及缺血性卒中后的炎癥反應，并且TLR2和TLR4依賴性信號途徑參與調節卒中后小膠質細胞的自噬作用。

已有報道表明，TLRs可以通過髓樣分化因子88(myeloid differentiation factor 88,M yD 88)依賴性信號轉導途徑和MyD88獨立性信號轉導途徑通路調控自噬，TLRs激活IL-1受體相關激酶(interleukin-1 receptor-associated kinase,IRAK)-4和p38后，觸發M yD88依賴性途徑，從而導致清道夫受體上調。此外，TLRs還能通過M yD88非依賴性細胞分裂周期蛋白42肌動蛋白/Ras相關的C3肉毒素底物1肌動蛋白(cell division cycle 42/Ras-related C3 Botulinum toxinsubstrate,Cdc42/Rac)途徑調節吞噬[23]。

TLR2是小膠質細胞活化的關鍵受體。近年來有研究表明肽聚糖(peptidoglycan,PGN)，即TLR2的一個相關配體，可以通過激活自噬刺激小膠質細胞活化并誘發細胞死亡。在PGN處理72 h后存活的BV2細胞顯著減少，細胞死亡并不是由促炎因子如TNF-α、Fas配體等介導；在TLR2基因敲除小鼠中，PGN不能誘導細胞死亡，并且無法增加膜型微管相關蛋白在小膠質細胞中的數量。這些體內外觀察數據表明，由PGN活化的小膠質細胞可能誘導自噬并依賴自噬導致細胞死亡[24]。

3.2 嘌呤受體

3.2.1 嘌呤能門控離子通道型受體7(purinergic ligand-gated ion channel7 receptor,P2X7R)

三磷酸腺苷(adenosine triphosphate,ATP)門控離子通道受體P2X7R是嘌呤受體中的一員，在巨噬細胞譜系中高度表達。在腦組織內，P2X7R主要表達于小膠質細胞[25]。ATP激活細胞內信號如鈣離子內流促分裂原活化蛋白激酶信號通路，從而使P2X 7R活化，參與巨噬細胞的先天免疫功能，包括細胞內殺傷分枝桿菌，釋放成熟促炎細胞因子如IL-1β和IL-18。P2X7R活化經由一個細胞外鈣依賴途徑，通過ATP增加膜型微管相關蛋白的表達，但在特異型轉基因小鼠中，3-MA或PI3K抑制劑不影響膜型微管相關蛋白上調所導致P2X7R的激活。同時，ATP處理后的小膠質細胞溶酶體功能下降。這些數據表明自噬體是累積后釋放到細胞外，而不是退化后與溶酶體相融合[26]。

3.2.2 嘌呤能受體G蛋白偶聯受體6(purinergic receptor G protein-coupled 6,P2Y6)

P2Y6受體屬于G-蛋白偶聯受體家族，可對二磷酸尿苷(uridine diphosphate,UDP)產生完全應答；對三磷酸尿苷(uridine triphosphate,UTP)和二磷酸腺苷(adenosine diphosphate, ADP)可產生部分應答。因其觸發UDP后誘發小膠質細胞自噬使得P2Y6受體在近些年廣受關注[27]。此外，缺血性腦卒中后神經元釋放的UDP可以充當自噬信號介導P2Y6依賴性自噬途徑。P2Y6受體依賴性信號轉導途徑也可以通過觸發肌動蛋白細胞骨架的極化塑造絲狀偽足狀突起，從而促進細胞自噬作用來清除細胞碎片[28]。

3.3 微小RNA(m icro-ribonucleic acid,m icroRNA)

m icroRNA在調節小膠質細胞炎癥反應和自噬之間起到關鍵作用。在大鼠神經病理性疼痛模型中研究發現，周圍神經損傷誘導小膠質細胞活化、microRNA-195表達增加，研究還發現脊神經結扎導致的神經性疼痛促進p62累積并抑制脊髓背角的自噬功能。m icroRNA-195過表達導致LPS誘導IL-1β、TNF-α、誘導型一氧化氮合酶(induciblenitric oxide synthase,iNOS)的釋放，使原發性脊髓小膠質細胞的自噬作用減弱；此外還發現m icroRN-195通過靶蛋白Atg14抑制小膠質細胞自噬使神經炎癥反應加強[29]。此外在m icroRNA-195另一研究中發現，m icroRNA-Let-7a(m iR let7A)參與小膠質細胞自噬，過表達的m iR-let7A使Beclin-1蛋白表達、膜型微管相關蛋白mRNA水平以及LPS誘導的BV2細胞中的A tg3上升[30]。這說明m icroRNA過表達后可在促進炎癥反應同時抑制小膠質細胞的自噬效應。

3.4 p53上調凋亡調控因子(p53 up-regulated modulator of apoptosis,PUMA)

PUMA是誘導凋亡所必須的因子，為小膠質細胞增殖和存活所必須[31]。短發夾RNA(smallhairpinribonucleic acid,shRNA)可使PUMA基因表達降低，從而使小膠質細胞數量減少，在PUMA shRNA處理后的巨噬細胞和原發性視網膜小膠質細胞中，自噬作用明顯被抑制；而在原發性視網膜小膠質細胞中，可以通過增加LC3使PUMA過表達，使小膠質細胞自噬作用增強。PUMA缺乏顯著減少小膠質細胞中ERK活化和巨噬細胞集落刺激因子(macrophage colony stimulating factor,M-CSF)蛋白的表達，提示PUMA影響自噬作用的潛在分子機制可能是由ERK活化和M-CSF受體表達所介導[32]。

4 展望

小膠質細胞是存在于中樞神經系統(centralnervous system, CNS)內的巨噬細胞，在CNS中發揮重要作用。外界生理或病理因素刺激后能夠引起小膠質細胞活化，導致炎癥反應發生，從而造成神經元的損傷。有研究認為，小膠質細胞自噬作用對于神經修復與再生是有益的。但由于多種類型細胞表面受體參與細胞自噬的過程，其確切機制以及具體功能不是特別清楚，因此關于小膠質細胞自噬對于CNS的作用還一直存在爭議。

缺血性腦卒中后小膠質細胞自噬與神經炎癥有著密切相互作用。自噬可能發揮抗炎與促炎雙重效應，在缺血性腦卒中小膠質細胞自噬和小膠質細胞炎癥反應相互存在，自噬可影響小膠質細胞活化、存活及其介導的炎癥反應；反之小膠質細胞激活、炎癥反應也可對自噬產生一定影響。目前對于小膠質細胞自噬與其炎癥反應相互作用及作用機制已經有了初步了解，但其涉及的具體機制和信號通路尚不清楚。理解正常生理或病理情況下自噬激活小膠質細胞并調控其炎癥反應的分子機制，將有助于深入理解小膠質細胞自噬在介導炎癥反應過程中的具體作用，可能會對抑制小膠質細胞過度活化后的炎癥反應帶來新的治療靶點。

隨著人們對小膠質細胞自噬的認識更加深入，缺血性腦卒中后小膠質細胞自噬的具體機制將逐漸清晰明確，有望為臨床治療缺血性腦卒中帶來新的途徑。

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RoleofM icroglia Autophagy in Ischem ic Stroke(review)

WANGDong,HOU Bo-ru,YANGWen-zhen,KANG Jun-lin,RENHai-jun
Departmentof Neurosurgery,Second HospitalA ffiliated Lanzhou University,Lanzhou,Gansu 730000,China

Autophagy p lays an important role in the regulation of activation and inflammation ofm icroglia after ischem ic stroke.The interaction between autophagy ofm icrogliaand the inflammationmediated bym icrogliaafter ischemic strokewas complex and a largenumber ofmoleculeswere involved.The receptors ofm icroglia activation and related substancesmay be possiblemechanism in the regulation ofm icroglia autophagy.Autophagy inhibitors and m icroglia receptor targeting therapy may provide new strategies for the clinical treatment of ischem ic stroke.Thispaper summarized the progressofmicrogliaautophagy after ischem ic stroke.

ischem ic stroke;microglia;autophagy;review

10.3969/j.issn.1006-9771.2016.12.011

R743.3

A

1006-9771(2016)12-1416-04

2016-09-09

2016-10-13)

1.甘肅省自然科學基金面上基金項目(No.1506RJZA222)；2.蘭州市科技局基金項目(No.2015-2-55)。

蘭州大學第二醫院神經外科，甘肅蘭州市730000。作者簡介：王棟(1989-)，男，漢族，陜西西安市人，碩士研究生，主要研究方向：重型顱腦損傷及腦血管病。通訊作者：任海軍(1962-)，男，漢族，甘肅蘭州市人，主任醫師、教授，碩士研究生導師，主要研究方向：重型顱腦損傷。E-mail:baiyunguan@hotmail.com。