運動對骨代謝信號通路影響的研究進展①

仝曉陽，張玲莉，郭健民，元宇，鄒軍

運動對骨代謝信號通路影響的研究進展①

仝曉陽1，張玲莉1，郭健民1，元宇1，鄒軍2

運動調控骨代謝的過程十分復雜，涉及多條信號通路。大量離體研究表明，機械應力通過W nt、骨形態發生蛋白(BMP)及骨保護素(OPG)/核因子κB受體活化因子配體(RANKL)/核因子κB受體活化因子(RANK)等骨代謝信號通路對骨代謝進行調控，其強度、頻率等均會對骨組織細胞產生不同的影響。眾多在體實驗也證實，運動通過調節相關骨代謝信號通路的關鍵因子進一步影響骨代謝。本文主要闡述運動對骨代謝信號通路的影響及其作用機制。

運動；機械應力；骨代謝信號通路；綜述

[本文著錄格式]仝曉陽，張玲莉，郭健民，等.運動對骨代謝信號通路影響的研究進展[J].中國康復理論與實踐,2016,22 (12):1425-1429.

CITED AS:Tong XY,Zhang LL,Guo JM,etal.Advance in exercise forbonemetabolism pathways(review)[J].Zhongguo Kangfu Lilun Yu Shijian,2016,22(12):1425-1429.

由成骨細胞主導的骨形成和破骨細胞主導的骨吸收構成骨代謝的主要環節[1]。骨代謝的平衡受多條信號通路調控，各條通路之間協同作用，互相影響。大量研究表明，Wnt及骨形態發生蛋白(bonemorphogenetic protein,BMP)信號通路是調控骨形成的主要通路，而骨保護素(osteoprotegerin,OPG)/核因子κB受體活化因子配體(receptor activatorof NF-κB ligand,RANKL)/核因子κB受體活化因子(receptor activator of NF-κB,RANK)信號通路則調控骨吸收[2]。

運動是維持骨代謝平衡的重要因素之一，在骨形成和骨吸收過程中發揮著重要的調控作用。機械刺激的缺乏將引起骨代謝紊亂、骨量流失，最終導致骨質疏松。大量研究報道，缺乏機械刺激，如石膏固定、長期臥床休息，失重或微重力環境，將導致顯著的骨量丟失[3-4]。機械應力(如剪切力、牽張力、壓力等)對間充質干細胞以及成骨細胞的增殖及分化有著積極的影響，可促進骨形成[5-6]。眾多的動物實驗也表明，適宜的運動負荷促進骨形成，抑制骨吸收，進而提高骨密度，起到防治骨質疏松的作用[7]。因此，本文對近年來運動對骨代謝信號通路的影響進行歸納總結，旨在為骨質疏松的運動防治提供理論依據。

1 W nt信號通路

Wnt信號通路主要分為經典Wnt信號通路和非經典Wnt信號通路。前者需要通過β-catenin介導信號通路(W nt/β-catenin通路)，而后者不需要通過Wnt/β-catenin通路，分為Wnt/鈣離子(Wnt/Ca2+)通路和Wnt細胞極性(planar cell polarity)通路。骨細胞中，W nt信號通路主要影響骨髓間充質干細胞(bonemarrow mesenchymal stem cells,BMSCs)及成骨細胞增殖和分化[8-9]。經典Wnt信號通路在BMSCs定向分化中占據著重要的作用，并且β-catenin是Wnt信號轉導通路中的核心因子，能促進成骨細胞的增值和分化[10-11]。

有研究表明，體內及體外機械應力刺激都能夠促進β-catenin蛋白的表達，進一步激活Wnt/β-catenin信號通路，并且該信號通路的激活可提高成骨細胞對機械應力刺激的敏感性[12]。楊念恩等研究發現，跑臺和游泳能夠顯著增強生長期小鼠的骨密度，特別是跑臺運動能夠通過提高內源性甲狀旁腺素和雌激素濃度，促進經典Wnt信號通路受體蛋白Lrp5的基因表達和效應蛋白β-catenin蛋白表達，提高骨礦含量[13]。

機械刺激可以激活β-catenin，抑制過氧化物酶增殖激活受體γ2(peroxisome proliferator-activated receptorsγ2,PPARγ2)的表達，進而抑制成脂分化。Case等對C57BL/6小鼠的BMSCs進行2%的牽張力干預，發現牽張應力通過抑制糖原合成酶激酶3β(glycogen synthase kinase-3β,GSK3β)上調β-catenin的表達，從而激活W nt信號傳導通路[14]。細胞內GSK 3β能與活化軸蛋白(Axin)和結腸腺瘤樣息肉病蛋白(adenomatous polyposis coli, APC)形成復合物而使β-catenin處于失活狀態，從而阻斷Wnt信號通路的傳導[15]。Norvell等的研究也發現，流體剪切力可通過調節GSK3β及β-catenin的表達激活Wnt/β-catenin信號通路，從而促進成骨細胞的分化[16]。Case等研究發現，適宜的機械刺激可以上調β-catenin信號，并使可調節成骨細胞分化和增殖的靶基因Wnt誘導分泌蛋白1(Wnt1 inducible-signaling pathway,W ISP1)和環氧酶(cyclooxygenase,COX)2的釋放增加，進一步促進成年小鼠BMSCs向成骨分化[17-18]。

Zhong等對MC3T3-E1成骨細胞系分別進行拉伸和壓力刺激，在施加應力1 h、3 h、5 h后檢測Wnt10b和Lrp5的基因表達，結果發現Wnt10b、Lrp5mRNA表達增加，其中壓力刺激的效果更佳[5]。陳熙等分別采用3%、6%、12%的形變幅度的正弦波，0.5 Hz的頻率，時間分別為2 h、4 h、8 h，對MC3T3-E1成骨細胞系進行牽張應力干預，結果發現，3%和6%強度牽張干預后，成骨細胞堿性磷酸酶(alkaline phosphates, ALP)活性升高，骨鈣蛋白(osteocalcin,OC)、Runt相關轉錄因子 2(Runt-related transcription factor 2,Runx2)、 Osterix、W nt1、β-catenin m RNA表達升高，而DKK-1m RNA表達下降，且干預4 h后升高幅度最大[19]。Tu等通過對轉基因小鼠的研究證實，機械負荷作用可以通過下調骨硬化蛋白(sclerostin, SOST)的基因表達，調節Wnt信號通路影響骨生成[20]。M orse也報道，適宜的機械應力刺激可通過SOST通路促進骨形成，調節骨代謝[21]。

綜上所述，適宜的機械應力刺激不僅可以上調β-catenin、Lrp5、Wnt10b的表達，還可以下調SOST、DKK-1的表達，進而通過激活Wnt信號通路促進成骨細胞的增殖及分化。

2 BMP信號通路

BMP是一類具有類似結構的高度保守的功能蛋白，屬于轉化生長因子(transform ing grow th factor,TGF)-β家族成員，其功能廣泛，能夠促進成骨細胞的增殖及分化，并且在BMSCs分化、增殖為成骨細胞的過程中起著中樞性作用，主要通過Smads依賴性(BMP/Smads信號通路)和非Smads依賴性(MAPK信號通路)兩條途徑其發揮生物學作用[22]。

大量研究報道，機械應力刺激可以激活BMP/Smads信號通路，促進骨形成，抑制骨吸收，進而調節骨代謝。Wang等研究發現，機械牽拉應力刺激可能是通過下調Smurf1的表達來促進Smad蛋白聚集，從而激活BMP/Smads信號傳導通路促進成骨細胞分化[23]。

Smad1/5/8是BMP信號通路上的信號轉導蛋白，是調節成骨細胞分化的重要因子。Kido等研究發現，流體剪切力能夠誘導小鼠原代成骨細胞BMP受體表達進而調節Smad1/5，上調IL-11的表達，促進成骨細胞的分化[24]。Rath使用強度為10%、頻率為1 Hz的機械應力對成骨細胞干預，結果發現機械應力可能是通過BMP受體I激活BMP信號通路中Smad1/5/8，進而上調成骨因子Runx2mRNA表達[25]。

機械刺激還可通過BMP/Smads信號通路作用于細胞外基質(extracellularmatrix,ECM)，增加BMP-2、BMP-4水平，并提高ECM骨誘導蛋白的能力。Guo等對MC3T3-E1成骨細胞系進行機械牽張刺激，移除細胞后并檢測ECM蛋白和鈣濃度變化，并將MC3T3-E1成骨細胞系重新播種在ECM包被的培養皿上，來檢測ECM骨誘導能力，研究發現環形牽拉刺激使ECM中膠原蛋白，BMP-2、BMP-4以及Ca2+濃度均增加，與對照組的相比，機械刺激MC3T3-E1成骨細胞系使ALP活性加強，BMP-2、骨橋素(osteopontin,OPN)水平增加，Runx2、骨鈣素(osteocalcin,OCN)mRNA表達上調，MC3T3-E1成骨細胞系Ca2+的分泌量增多[26]。Wang等研究發現，機械牽拉是通過激活p38MAPK和NF-κB，進一步上調BMP-2、BMP-4的表達來促進成骨基因的表達[27]。

機械應力可以通過MAPK信號通路調節骨代謝。Karasaw a等通過對MC3T3-E1成骨細胞系施加周期性的牽拉刺激，發現成骨細胞MAPK信號通路中金屬蛋白酶組織抑制劑(tissue inhibitor ofmetalloproteinase,TIMP)-2、TIMP-3的表達上調，同時 基質金 屬 蛋 白酶(matrix metalloproteinase,MMP)-1、MMP-3、MMP-13的表達下調[28]。Kanno等報道，適宜的機械刺激通過Ras/ERK1/2 MAPK信號通路調節Runx2的表達，進一步促進成骨細胞的分化[29]。Ren等研究發現，適宜的周期性的機械牽拉可通過ERK1/2信號通路促進Runx2的氧化磷酸化，這對牙周膜干細胞的成骨分化是一個決定性因素[30]。

適宜的流體剪切力(fluid shear stress,FSS)刺激可通過ERK進一步調節骨代謝。Bo等對MC3T3-E1成骨細胞系進行60m in的FSS刺激，發現機械刺激可通過Gαq-ERK5信號通路，上調Cyclin B1和細胞周期蛋白依賴性激酶1的表達，調節細胞的分化，促進成骨細胞增殖[31]。Bin等報道生理范圍內FSS刺激MC3T3-E1成骨細胞系1 h可通過ERK5信號通路抑制腫瘤壞死因子(tumor necrosis factor,TNF)-α誘導的骨質疏松，并且Bad的磷酸化水平提高，caspase-3的活性受到抑制，且Bad是ERK5的一個重要的下游靶點[32]。Zhao等研究發現，壓強為0.12Pa的持續性與間歇性流體剪切力均可以促進MC3T3-E1成骨細胞系ERK5的磷酸化，增強ALP的活性，上調OCN及OPN的蛋白表達，進而促進成骨細胞分化。并且間歇性的FSS較持續性的FSS效果更佳。而抑制MEK5/ERK5的活性后，除ALP的活性及OPN、OCN表達均受到抑制外，Runx2的表達也降低，這說明Runx2的表達不但受ERK l/2與p38的調控，也受MEK5/ERK5的影響[33]。

3 OPG/RANKL/RANK信號通路

OPG/RANKL/RANK通路是成骨細胞與破骨細胞之間相互作用的信號通道，主要調控破骨細胞的形成、活動和生存[34]。在OPG/RANKL/RANK系統中，骨髓基質及成骨細胞分泌一定量的RANKL使破骨細胞分化，促進骨吸收，同時也分泌相應數量的OPG以防止骨過度吸收。當OPG/RANKL的比值上升時，成骨細胞活性增強，有助于骨形成，骨代謝趨向于正平衡；當OPG/RANKL比值下降時，破骨細胞活性增強，有利于骨吸收，骨代謝趨向于負平衡[35]。

Tang等對MC3T3-E1成骨細胞系進行24 h的牽張應力刺激后發現，成骨細胞RANKL的mRNA及蛋白表達下降，而OPG的mRNA及蛋白表達上調[36]。有研究表明，適宜的機械應力刺激可調節牙周膜干細胞的成骨分化以及OPG/RANKL的比值[37]。也有研究表明，長時間的大強度機械應力刺激則會抑制OPG的表達，上調RANKL的表達，使OPG/RANKL比值下降，促進骨吸收，對骨代謝有負作用。

Sanchez等對小鼠原代成骨細胞進行強度為1～1.7MPa、頻率為1Hz、時間為1～8 h的機械壓力發現，在4 h、10%的強度時，OPG、MMP-2、MMP-3以及MMP-13mRNA的表達均上調，4 h之后OPG的表達開始下降，但RANKL的表達沒有明顯的變化，OPG/RANKL比值下降[38]。趙仁清對6周齡大鼠進行7周大負荷運動訓練后發現，對照組大鼠股骨骨礦物含量(bonem ineral content,BMC)、骨礦物密度(bonemineraldensity, BMD)及腰椎BMC明顯低于訓練組大鼠，訓練組大鼠血清OPG水平明顯低于對照組，而RANKL卻高于對照組，OPG/ RANKL比值下降。訓練組血清OC、ALP和抗酒石酸酸性磷酸酶(tartrate-resistant acid phosphatase,TRAP)明顯高于對照組。這提示過度運動導致OPG/RANKL比值下降可能是骨代謝率增快、骨量丟失的重要原因[39]。李盛村等研究也發現，過度跳躍性應力刺激后，大鼠脛骨OPG和RANKL表達均升高，但OPG/RANKL比值卻下降，骨破壞加劇[40]。

綜上所述，適宜的機械應力刺激會誘導骨OPG表達上調，RANKL表達下調，OPG/RANKL比值明顯上升，有利于骨形成，而過度的機械刺激導致OPG/RANKL比值下降，促進骨吸收[40-41]。

4 其他信號通路

骨代謝過程中涉及的信號通路多而復雜，除上述三條主要通路外，機械應力刺激也通過其他通路調節骨代謝。

馬濤等對去卵巢小鼠進行跑臺訓練后發現，適度的跑臺運動可通過抑制破骨細胞分化過程中p65和IκBα蛋白的磷酸化，抑制破骨細胞分化NF-κB信號通路，從而有效抑制骨吸收；且較上坡跑而言，下坡跑的抑制效果更佳[42]。

Yang等研究報道，周期性機械牽拉可使內質網應激反應降低，但激活轉錄因子4(activating transcription factor 4, ATF4)、OCN、骨涎蛋白等表達上調，并且PERK的過度表達促進eIF2α的氧化磷酸化作用以及ATF4的釋放，并且誘導骨涎蛋白、OCN的釋放，促進牙周膜干細胞向成骨細胞分化，這提示周期性的機械牽拉刺激可通過由內質網應激反應介導的PERK-eIF2α-ATF4信號通路促進牙周膜干細胞向成骨細胞分化[43]。

陳祥和等研究發現，生長期小鼠適度的下坡跑運動可使Ihh(Indian hedgehog)、Shh(Sonic hedgehog)、Ptch(Patched)和Smo(Smoothened)的mRNA表達上調，進一步激活hedgehog信號通路，從而提高成骨細胞的成骨能力；與游泳運動相比，下坡跑運動更能有效促進生長期雄性小鼠的骨形成[44]。Ihh、Shh是hedgehog基因家族的兩個亞型，Ptch和Smo是hedgehog信號通路激活所需的受體[45]。王燕等研究也發現，運動狀態下，Ihh/PTHrP信號通路促進軟骨內成骨的作用加強，并且Ihh/ PTHrp是通過形成負反饋調控環路來達到調節軟骨內成骨過程，且運動可能通過該機制促進機體骨量增加、長骨長長[46]。

穆樹云研究發現，適度的跑臺運動能夠顯著上調Notch信號通路中配體Jagged1、受體Notch1、γ-分泌酶及目標基因Hes1的表達，激活骨組織中Jagged1/Notch1-Hes1信號通路作用于目標基因，誘導成骨細胞增殖分化，提高骨礦物質含量及增強骨密度，進而影響骨生長[47]。

Case等研究指出，機械應力可以激活m TOR信號通路，通過mTORC2-Akt-GSK3β途徑抑制GSK3β的表達，進而激活β-catenin，發揮促進骨生成的生物學功能[48]。

5 小結

運動與機械應力分別在在體和離體層面調節骨代謝信號通路中的關鍵因子來激活相應的信號通路，進而調節骨形成及骨吸收，從而影響調控骨代謝的平衡。適宜的機械刺激或運動可通過骨代謝通路促進BMSCs及成骨細胞的增殖、分化，抑制破骨細胞的相關活動，進而對骨代謝起到正向調節的作用。運動強度過大或者機械刺激強度大、時間長不僅不會促進骨形成，還會對相應的骨組織及細胞造成損傷。在實際的調節過程中，機械應力對各信號通路的調節并不是獨立的，而是相互影響、協同合作，共同調節骨代謝。運動對機體骨代謝的調節作用較機械應力刺激對離體細胞更為復雜，運動對骨代謝的調節的不僅僅是造成一定的機械應力作用于骨細胞，而是對各個系統均產生作用，最終調節骨代謝的平衡，確切機制有待于更深入的研究。

運動對骨代謝的調控作用除了通過Wnt、BMP等骨代謝信號通路之外，也可能通過其他途徑影響骨代謝。近年來研究發現，m icroRNA、lncRNA也參與骨代謝的調控，也有報道m icroRNA是運動或機械應力調控骨代謝正平衡的途徑之一，其機制有待于進一步研究。而運動或機械應力是否介導lncRNA調節骨代謝平衡及其相關機制更是今后研究的熱點。

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Advance in Exercise for BoneMetabolism Pathways(review)

TONG Xiao-yang1,ZHANG Ling-li1,GUO Jian-min1,YUAN Yu1,ZOU Jun2
1.Schoolof Kinesiology,ShanghaiUniversity of Sport,Shanghai200438,China;2.Developmentand Planning Office,ShanghaiUniversity of Sport,Shanghai200438,China

The process of exercise regulating bonemetabolism is complicated,which involvesa number of signaling pathways.A large number of studies in vitro have indicated thatmechanicalstress regulates bonemetabolism byWnt,bonemorphogenetic protein(BMP),and osteoprotegerin(OPG)/receptoractivatorof NF-κB ligand(RANKL)/receptoractivatorof NF-κB(RANK)signaling pathways.Both the intensity and frequency ofmechanical stress have varing im pacton bone tissue and cells.Plenty of studies in vivo also have shown that exercise regulates bonemetabolism by key factors in bonemetabolism signaling pathways.This paper reviewed the effects of exercise on bone metabolism pathwaysand theirmechanisms.

exercise;mechanical stress;bonemetabolism pathw ay;review

10.3969/j.issn.1006-9771.2016.12.013

R336

A

1006-9771(2016)12-1425-05

2016-07-21

2016-09-12)

1.國家自然科學基金項目(No.81572242)；2.上海市人類運動能力開發與保障重點實驗室項目(上海體育學院)(No.11DZ2261100)。

1.上海體育學院運動科學學院，上海市200438；2.上海體育學院發展規劃處，上海市200438。作者簡介：仝曉陽(1990-)，女，漢族，山東莒縣人，碩士研究生，主要研究方向：運動防治骨質疏松。通訊作者：鄒軍(1969-)，男，博士，教授。E-mail:zoujun777@126.com。