冠狀動脈微循環功能障礙的研究進展

馬玉龍綜述，李樹仁審校

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冠狀動脈微循環功能障礙的研究進展

馬玉龍綜述，李樹仁審校

摘要冠狀動脈微循環對血流代謝性調節發揮重要作用，微血管通過收縮和舒張功能調節冠狀動脈血流量，影響心肌灌注。心外膜冠狀動脈功能正常的情況下，心絞痛的發作與冠狀動脈微循環功能障礙密切相關，可見微血管在調節心肌血流灌注中起關鍵作用。

關鍵詞綜述；冠狀動脈疾病；心肌病；微循環

許多患者因胸痛癥狀行冠狀動脈造影，認為是心外膜冠狀動脈阻塞病變所致，但冠狀動脈造影結果正常，這可能與冠狀動脈微循環功能障礙相關。某些情況下它可能是一種偶發現象，但有時在心血管疾病及心肌病的發病機制中起主導作用，成為治療的靶點。冠狀動脈微循環功能障礙主要分為五種類型［1］：（1）原發性暨無結構性心臟病存在；（2） 存在心肌病變（ 左心室肥厚、肥厚型心肌病、擴張型心肌病及心肌淀粉樣變）；（3）合并有阻塞性冠心病；（4）冠狀動脈介入治療后；（5）心臟移植術后。

1 冠狀動脈微循環功能障礙的臨床表現

1.1 阻塞性冠心病

穩定性心絞痛：最近的一項研究指出約一半急性冠狀動脈綜合征（ACS）患者以冠狀動脈疾病為病理基礎，行冠狀動脈造影時發現多支血管病變［2］。這一研究結果表明，阻塞性冠心病患者無明顯癥狀是由于微血管功能正常，更為重要的是即使存在阻塞性冠心病，但足夠的側支循環可防止心絞痛的發作和缺血的發生。薈萃分析顯示在相同的醫療背景下血運重建可改善相應的癥狀，但2～3年后許多患者心絞痛的癥狀再次出現，無法阻止其進展為心肌梗死甚至死亡［3］。然而，這些研究不能否認血運重建對急性冠狀動脈綜合征的治療效果，它可阻止不良心血管事件的發生，但能否視為阻塞性冠心病患者的最終治療方案還有待證實。因此，當穩定性心絞痛患者沒有大面積心肌缺血的證據時，應針對心外膜冠狀動脈及冠狀動脈微循環實施抗心絞痛治療措施和危險因素的控制。

急性冠狀動脈綜合征：目前，我們僅僅關注心外膜冠狀動脈，然而許多研究證實冠狀動脈微循環在調節冠狀動脈血流量及心肌灌注中發揮重要作用［4］。不良心血管事件的發生（斑塊糜爛或裂隙與血栓形成有關）與微循環（異常收縮）之間具有時間關聯性，尚不能證實這兩個事件具有因果關系。多數急性心肌梗死患者行冠狀動脈血管成形術后心外膜冠狀動脈血流可恢復正常，但微血管阻塞及心肌壞死發生率仍很高。選擇冠狀動脈血管成形術患者圍手術期心肌梗死發生率高達20%，這可能與遠端斑塊和血栓所致的微栓塞有關。冠狀動脈造影正常的患者，一部分表現出穩定性心絞痛的癥狀。這些患者中大部分微血管功能異常，特別是微血管最大舒張容量降低、收縮功能異常導致心肌缺血。WISE研究納入了152例冠狀動脈造影正常而冠狀動脈血流諸備減低的女性患者，發現5年后心原性死亡、卒中及新發生的心力衰竭發生率增加了24%［5］。Spoladore等［6］研究發現冠狀動脈微循環血流量變化，特別是冠狀動脈內皮功能障礙（包括阻力血管和容量血管）是導致心功能受損的主要原因。冠狀動脈微循環功能異常作為心臟功能障礙的危險因素其發生的確切機制尚未明確。

冠狀動脈慢血流（CSF）是冠狀動脈微血管病變的一種特殊現象，血漿內皮素-1（ET-1）水平升高、一氧化氮（NO）水平降低可能參與CSF的發病機制［7］。此外，Freed等［8］揭示了人類冠狀動脈微循環中血流介導舒張功能生化介質的可塑性機制，他們經過一系列實驗發現神經酰胺及鞘脂在冠狀動脈疾病患者中發揮重要作用，它起初主要通過NO隨后過渡為過氧化氫（H2O2）調節血流介導的舒張功能。Ohanian等［9］發現羊微動脈中，與年齡相關的血管壁增厚與重構和鞘磷脂酶活性增加、長鏈神經酰胺的積累密切相關。冠狀動脈疾病患者短期內抑制神經酰胺酶、中性鞘磷脂酶，恢復冠狀動脈微血管中NO調節血流介導的舒張功能，這為改善患者血管內皮功能指明了新的方向［10］。貧血與不良預后密切相關，如冠狀動脈微循環功能障礙、死亡率增加、慢性心力衰竭及急性心肌梗死［11］。最近一項研究發現：（1）ST段抬高型心肌梗死患者行冠狀動脈介入治療術（PCI），發生貧血后可導致ST段未能回落至基線水平；（2）ST段抬高型心肌梗死的貧血患者預后較差［12］。由于心電圖中ST段回落是心肌灌注重要指征，因此ST段抬高型心肌梗死的貧血患者，行PCI術后不僅應定期復查冠狀動脈造影評估心外膜冠狀動脈血流量，也應觀察心電圖中ST段是否回落。冠狀動脈微循環功能障礙是心臟不良事件發生的重要危險因素，因此我們應該使用藥物和技術治療患者的貧血。

1.2 心肌病

肥厚型心肌病：肥厚型心肌病患者，血管內膜增生而致的微血管功能障礙可引起左心室擴張、心功能障礙甚至猝死。冠狀動脈壁內小血管結構異常，包括內側肥厚、內膜增生及管腔面積減小與冠狀動脈微血管功能障礙及肥厚型心肌病導致的心肌缺血密切相關。心臟磁共振成像（CMR）可顯示晚期釓增強是肥厚型心肌病心肌纖維化的特征性表現。最近一項薈萃分析納入1 000余例肥厚型心肌病患者，平均隨訪3年，結果證實晚期釓增強與心力衰竭的進展、全因死亡率及心原性死亡密切相關，同時它也是猝死的重要預測因素［13］。

擴張型心肌病：冠狀動脈微循環功能障礙是擴張型心肌病患者發生不良心血管事件的獨立預測因素，它可導致心肌缺血、心臟收縮功能障礙、心室擴張及心力衰竭。有研究發現晚期釓增強可反映心肌纖維化區域，它繼發于冠狀動脈微循環功能障礙而存在，與擴張型心肌病的預后相關，但這一結果有待進一步證實。

心肌炎：細小病毒B19和人類皰疹病毒6是病毒性心肌炎最常見的病原體。當心肌感染細小病毒B19時主要表現為胸痛，但感染皰疹病毒6或二者同時感染時主要表現為心力衰竭癥狀。細小病毒B19相關的心肌炎癥與血管內皮細胞炎癥或冠狀動脈微循環功能障礙相關。病毒感染誘發的心肌炎與人白細胞抗原系統和黏附分子在內皮細胞表達增加相關，從而導致血管內皮功能障礙。無冠狀動脈疾病患者，細小病毒B19感染引發的心肌炎有明顯的胸痛癥狀是由于冠狀動脈痙攣所致（心肌炎可引起冠狀動脈內皮功能障礙、內皮細胞或平滑肌細胞感染）。強烈的微血管收縮或痙攣致使部分患者ST段抬高，最終導致心外膜下心肌缺血或透壁性心肌缺血。

主動脈瓣狹窄：主動脈瓣狹窄患者冠狀動脈血流諸備降低的機制包括：（1）舒張期縮短使冠狀動脈充盈受損；（2）左心室充盈壓及舒張期心肌內壓增大導致心內膜下心肌灌注損傷；（3）毛細血管密度降低；（4）冠狀動脈灌注壓較腔內壓降低；（5）收縮期心肌內壓力增加及收縮末期心肌舒張延遲，進一步降低冠狀動脈充盈和灌注時間［4］。當心內膜下心肌灌注嚴重減少時，主動脈瓣區冠狀動脈血流貯備降低，舒張期灌注時間減少，左心室質量指數下降。

2 冠狀動脈微循環功能障礙的檢測方法

血管造影可作為常規檢查，但其無法充分暴露微血管解剖結構。心肌梗死溶栓治療臨床試驗（TIMI）血流分級是應用冠狀動脈造影方法評價冠狀動脈動脈再灌注的標準，但其評估不精確，因為它采用半定量分析評估心肌血流，主要是鑒別“正常”（TIMI 3級）和“異常” （TIMI 2級或更少）血流灌注，對臨床預后具有一定的預測意義。然而，一部分患者TIMI血流3級但微循環功能層次不齊，無法通過此分級標準充分體現。心肌灌注顯像和TIMI血流幀數完善了對患者微循環功能的評價，但心肌灌注顯像是一項復雜的技術，需要冠狀動脈造影特性視圖和采集時間。TIMI血流幀采用全定量分析且具有重現性，但仍依賴于精確的圖像采集和一幀一幀分析。冠狀動脈血流諸備評估微循環缺乏特異性，心外膜動脈和微血管都可引起血流變化，因此很難辨別血流障礙發生是哪個血管異常所致。此外，冠狀動脈血流儲備還受到基線血流動力學變化的影響。Miller 等［14］研究證實計算機斷層掃描（CT）灌注成像可觀察微循環血流的動態性變化，尤其是心肌病患者，其心肌血流量及心肌灌注的空間異質性發生明顯改變。

微血管阻力指數（IMR）作為一種簡單、強大及可重現的方法可準確評估冠狀動脈微循環狀態。它可預測前壁心肌梗死患者再灌注時的左心室重構。急性心肌梗死后冠狀動脈微循環功能的狀態不是靜態的，而是動態的，它與心肌損傷后恢復及心臟功能改善密切相關。隨訪6個月發現，急診PCI術后微循環阻力指數下降、冠狀動脈血流儲備增加，24小時后左心室射血分數升高［15］。Fearon等［16］研究納入了253例患者，隨訪12個月發現急診PCI術后IMR增加了40%后，死亡率和心力衰竭再住院率顯著增加（17.1 vs 6.6，P=0.027）。事實上，隨訪期間微循環阻力指數增加40%僅僅是死亡的獨立預測因素（HR=4.3，P=0.02）。一項納入139例穩定性心絞痛患者的研究，行冠狀動脈造影時發現心外膜冠狀動脈動脈無明顯狹窄，但約21%的患者IMR增高（IMR≥25 U），提示微血管病變導致心絞痛癥狀的發生［17］。同樣，冠狀動脈造影正常而踏車運動試驗陽性或勞累型心絞痛患者，與對照組相比IMR值增加（33.1 U vs 18.8 U； P＜0.001）［18］。ST段抬高型心肌梗死患者行冠狀動脈支架置入術后可改善患者微循環功能，降低IMR。然而，三分之一患者在冠狀動脈支架置入后血運重建過程中IMR＞40 U，微循環功能發生障礙。然而，在另一個亞組分析中顯示IMR＞40 U或冠狀動脈支架置入后IMR值增加，與血栓體積增大密切相關［19］，再灌注時間與心肌出血發生的關系是微血管功能障礙嚴重程度的重要標志［20］。

因此，ST段抬高型心肌梗死患者，測量IMR可預測心肌梗死面積、心肌存活率及長期死亡率。穩定性冠狀動脈疾病患者，其可預測圍術期心肌梗死發生率。但IMR在其他冠狀動脈疾病中的作用缺乏大量的研究證據，如在非ST段抬高型急性冠狀動脈綜合征中的潛在效用。盡管如此，IMR在保護或挽救冠狀動脈微循環的治療中仍有巨大潛能。

3 冠狀動脈微循環功能障礙的的治療措施

3.1 阻塞性冠心病

Niccoli等［21］已經提出幾種治療方案包括硝普鈉、腺苷、維拉帕米及其他血管擴張劑治療冠狀動脈血流量不足。Niccoli等研究發現血管成形術前已經應用阿昔單抗的患者在血栓抽吸后靜脈注射高劑量的腺苷（不是硝普鈉）時，與安慰劑組相比其可顯著降低微血管閉塞（MVO）的發生率，但該試驗未進一步觀察臨床遠期效果。而另一項研究指出隨訪30天后，血栓抽吸未能降低死亡率［22］。隨訪6個月發現，急診PCI術前進行血栓抽吸可顯著降低PCI術后IMR值，（23.5 U vs 34.2 U， P = 0.018），提高左心室射血分數及室壁運動指數［23］。廣泛血栓形成的患者可從輔助治療策略中受益，如進一步的血栓抽吸或應用血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa（GPⅡb/Ⅲa）拮抗劑。Kostic 等［24］研究證實急診PCI術后1天應用尼可地爾可改善微循環功能，降低IMR，增加冠狀動脈血流儲備，3個月后通過計算室壁運動指數（WMSI）發現心功能得到顯著改善，但該研究樣本量較小，缺乏與可改善微循環功能的對照組或其他藥物進行比較且3個月的隨訪時間較短。傳統的硝酸酯類藥物主要擴張大血管（心外膜血管），而尼可地爾也可影響小的阻力血管（小動脈），因此具有心臟保護作用。Ito等［25］納入60例行急診PCI的ST段抬高型心肌梗死患者，采用交叉實驗設計方法評價硝酸甘油及尼可地爾對微循環功能（通過IMR測量）的效果，結果發現急診PCI術后應用尼可地爾更有效的降低了患者微循環功能障礙的發生率。

3.2 心肌病

肥厚型心肌病患者，無水酒精室間隔消融術可增加冠狀動脈血流儲備及心內膜向心外膜心肌血流量，而維拉帕米、丙吡胺及血管緊張素轉化酶抑制劑（ACEI）未能改善心肌灌注。擴張型心肌病患者，β受體阻滯劑對冠狀動脈微血管功能障礙患者有益，可改善其血流動力學障礙，而別嘌呤醇對冠狀動脈微血管功能障礙有顯著作用。急性心肌炎患者冠狀動脈微血管功能障礙更為嚴重，然而，迄今為止沒有更好的措施可改善這些患者微血管功能障礙，因此其治療效果及臨床意義仍不確定。主動脈瓣狹窄患者心室舒張期縮短導致冠狀動脈血流儲備降低、心絞痛發作。因此，延長心室舒張期的藥物如β受體阻滯劑可延遲這些患者心肌缺血及心絞痛的發作。如果有禁忌或不能耐受β受體阻滯劑，可選用依法布雷定，它可選擇性減慢心率但對血壓無影響。然而，這些藥物改善冠狀動脈微血管灌注、心絞痛發作的臨床效果缺乏大規模試驗，因此應進行前瞻性隨機試驗研究。

綜上所述，冠狀動脈微循環功能在阻塞性冠心病及心肌病演變過程中具有重要意義。鑒于此，臨床上對胸痛患者進行冠狀動脈微循環功能的評估勢在必行，尤其行冠狀動脈造影顯示正常或接近正常時，這將有助于明確癥狀產生機制，指導治療、提高患者生活質量和改善預后。

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（編輯：曹洪紅）

收稿日期：（2015-11-11）

作者單位：050017 河北省石家莊市，河北醫科大學 研究生學院（馬玉龍、李樹仁）；河北省人民醫院 心臟一科（李樹仁）

作者簡介：馬玉龍 碩士研究生 主要從事心血管病臨床與科研工作 Email：15630450953@163.com 通訊作者：李樹仁 Email：lsr64@126.com

中圖分類號：R541

文獻標識碼：A

文章編號：1000-3614（2016）06-0619-03

doi：10.3969/j.issn.1000-3614.2016. 06.024