糖尿病影響冠狀動脈旁路移植術后臨床結局的機制和控制策略

董瀟男綜述,陳燕燕審校

綜述

糖尿病影響冠狀動脈旁路移植術后臨床結局的機制和控制策略

董瀟男綜述,陳燕燕審校

糖尿病是動脈粥樣硬化發展的主要危險因素之一,糖尿病患者更易發生心血管事件。冠心病合并糖尿病患者的血管呈彌漫性狹窄,常合并腎功能不全和神經功能障礙等并發癥。冠狀動脈旁路移植術(CABG)圍手術期血糖控制水平與心血管疾病的短期和長期臨床結局獨立相關,糖尿病患者發生并發癥和死亡的風險顯著高于非糖糖尿病人群,限制了手術獲益。故對行CABG的糖尿病患者進行血糖的控制,可以降低圍手術期并發癥的發生率和死亡率,提高長期生存率,降低心肌缺血事件再發生率。

綜述;冠狀動脈旁路移植術;圍手術期;糖尿病

糖尿病是影響心血管疾病發病和進展的獨立危險因素。在行冠狀動脈旁路移植術(Coronary Artery Bypass Graft, CABG)的患者中有20%～30%患有糖尿病,嚴重影響了CABG患者的獲益[1],行CABG的糖尿病患者比非糖尿病患者的短期和長期生存率明顯降低。且CABG圍手術期高血糖發生率較高,糖尿病和非糖尿病患者在CABG術中和術后出現高血糖十分常見[2],血糖調節異常嚴重影響糖尿病合并冠心病患者的獲益[3]。盡管手術技術、麻醉管理、心肌保護和術后護理等方面有所提高,但糖尿病患者仍然有較高的圍手術期并發癥發生率和死亡率,長期生存率顯著降低,心絞痛再發生率、再次心臟血運重建的風險較高,再次住院的幾率也顯著增加。多項研究顯示,圍術期血糖水平與心血管事件相關的臨床結局獨立相關。對于糖尿病患者,圍術期血糖水平可預測術后不良事件發生[4-6];圍術期高血糖(>250 mg/dl)可增加CABG患者術后并發癥的發生率和死亡率[7]。新近研究顯示, 對行CABG手術的糖尿病患者進行良好的血糖控制,可以降低圍手術期并發癥的發生率和死亡率,降低心血管事件再發幾率。本綜述將重點闡述糖尿病對行CABG患者臨床結局的影響及作用機制,以及最佳的血糖控制策略。

1 糖尿病影響CABG術后臨床結局的作用機制

1.1高血糖加重血管粥樣硬化

對行CABG糖尿病患者的內乳動脈超微結構的研究證明,血糖控制不良的糖尿病是內皮細胞形態學改變的重要預測因子[8]。血糖控制不良的糖尿病患者動脈內膜增厚明顯,液泡變大,線粒體腫脹,內皮下水腫明顯。Izadi等[9]發現糖尿病患者CABG術后病房平均空腹血糖≥126 mg/dl的動脈壁中巨細胞病毒(CMV)陽性檢出率高,提示血糖升高可能有較高的風險使冠狀動脈的管壁感染CMV,從而促進動脈粥樣硬化進展。老年急性冠狀動脈綜合征(ACS)患者血漿內皮微粒(EMP)水平升高且與冠狀動脈病變程度及合并糖尿病有關,提示糖尿病可加重老年ACS 患者內皮功能障礙[10]。

1.2高血糖促進移植靜脈內皮細胞外基質沉積

隱靜脈是CABG移植橋血管的主要來源,隨著隱靜脈細胞外基質的沉積增多,橋血管的功能逐漸衰竭。內源性基質金屬蛋白酶(MMPs)和組織金屬蛋白酶抑制物(TIMPs)調節血管結構,并可能影響CABG術后血管結構重塑的進程。 Sun等[11]對CABG術后不同血糖水平患者的血管基因檢測顯示,高血糖組的大隱靜脈內皮細胞外基質相關基因(ECM)表達數量明顯增加,低血糖組和對照組的MMPs表達顯著降低,而TIMPs表達明顯增加,提示血糖控制不良使ECM表達增強,促進血管結構重塑。

1.3晚期糖基化終末產物表達增加,促進血管鈣化

高血糖導致血管壁晚期糖基化終末產物(RAGE)和toll樣受體(TLRs)水平升高,這種現象存在于各種血管鈣化過程中。RAGE的活化與葡萄糖水平直接相關,并且與炎癥反應和氧化應激增加有關。Hofmann等[12]研究提示心臟組織糖基化與冠心病患者的年齡、血糖和長期血糖控制水平有關;且晚期糖基化終末產物(AGEs)水平隨著年齡、血糖水平、糖化血紅蛋白(HbA1c) 水平的升高而升高。

1.4高血糖使機體代謝異常,炎癥反應增加

冠心病合并糖尿病患者通常高血糖、高血壓、高血脂等危險因素共存,機體啟動炎癥級聯反應,高血糖導致活性氧(ROS)產生增加,脂質過氧化反應加強,使心臟炎癥標志物水平升高,其中環氧合酶-2(COX-2)在致動脈粥樣硬化中起到重要作用。最近研究[13]顯示COX-2在糖尿病患者的內乳動脈中表達升高,與抗凋亡蛋白Bcl-2表達升高相關,從而引發血管重塑。Gordillo-Moscoso等[14]發現甘油三酯增加了CABG糖尿病患者內乳動脈COX-2的表達。

1.5高血糖抑制過氧化物酶體增殖物激活受體γ輔激活因子(PGC-1α) 活化

PGC-1α被認為是心肌能量代謝的主要調節因子,PGC-1α的表達和激活與它的輔助激活因子過氧化物增殖激活受體(PPARs)在疾病狀態下受到動態調節。在糖尿病患者中,心臟暴露在高血糖和高血脂的環境中,糖尿病患者的能量代謝障礙抑制了PPARα的活化。Sun等[15]的研究提示,PGC-1α水平降低增加CABG術后新發心房顫動的風險。而PGC-1α轉錄表達減少與糖尿病相關,然而具體的機制尚未明確。

2 糖尿病是CABG術后不良結局的重要預測因子

2.1糖尿病增加術后感染風險

在Ledur等[16]開展的一項前瞻性隊列研究中,發現糖尿病和與CABG術后感染風險增加有關,優化血糖控制可降低糖尿病患者術后發生感染的風險。Leibowitz等[17]認為在術后恢復時,靜脈輸注胰島素將血糖控制在110～150 mg/dl,可降低術后感染風險進而顯著降低術后30天內的死亡率,且這種獲益對于入院前已確診為糖尿病的患者更大。

2.2糖尿病增加術后血糖變異的風險

糖尿病患者血糖變異可以引起氧化應激等代謝改變,這種長期的血糖變異將導致腎臟、神經、視網膜等損傷。 Masla等[18]用術后第一天血糖值的標準差和變異系數表示血糖變異程度,發現糖尿病和(或)術前HbA1c升高是CABG術后血糖變異和發生高血糖的預測因子,增加主要心血管事件的發生風險。Subramaniam等[19]更發現心外科術后血糖變異程度增加深部胸骨感染風險,且術前HbA1c≥6.5%的患者更易出現術后血糖變異,提示我們在控制圍術期血糖時應注意平穩降糖。

2.3糖尿病患者術前高HbA1c、高血糖影響CABG預后

目前認為術前高HbA1c和糖尿病是增加術后并發癥發生率和死亡率的獨立危險因素。糖尿病患者CABG術前HbA1c水平比非糖尿病患者高,術后更易出現心律失常、肺不張等并發癥,且機械通氣時間、主動脈球囊反搏時間延長,多器官功能衰竭的發生風險也明顯增加。Faritous等[20]最近發現,行CABG的患者術前空腹血糖和HbA1c水平升高是影響CABG術后并發癥發生的預測因子。Subramaniam等[19]也認為,術前HbA1c≥6.5%的患者術后出現主要心血管事件的風險明顯增加。

3 血糖控制策略

3.1血糖控制目標

根據現在的研究結果,最佳的圍術期血糖控制目標值尚存爭議,目前較為廣泛接受的是2009年由美國臨床內分泌醫師學會(AACE)和美國糖尿病協會(ADA)發表的《住院病人血糖控制共識》[21],該共識建議:重癥監護病房(ICU)的危重患者應將血糖控制在180 mg/dl(10.0 mmol/L)作為起始胰島素治療的閾值。推薦大多數ICU患者的血糖控制在140～180 mg/dl(7.8～10.0 mmol/L)。首選靜脈胰島素輸注療法,其安全性和有效性高,低血糖發生率低。同時注意連續監測患者血糖,防止低血糖發生,優化血糖控制。

針對普通病房的患者,在確保安全的情況下將餐前血糖控制在<140 mg/dl(<7.8 mmol/L),同時隨機血糖<180 mg/dl(<10.0 mmol/L)。更為嚴格的血糖控制方案對病情穩定且血糖控制較好的患者可能適用;對于有嚴重并發癥的住院患者,血糖控制目標可以適當放寬。

3.2危重患者高血糖的治療策略

對于危重患者首選靜脈應用胰島素控制血糖獲益最大。胰島素半壽期很短,靜脈輸注胰島素起效快,安全性高。對血糖急劇升高的患者,常規胰島素10 U靜推或0.15 U/kg靜推,之后以0.1 U/(kg。h)劑量持續靜滴,使維持血糖在7.8mmol/L左右。如血糖下降小于10%或酸堿平衡紊亂未好轉,可增加胰島素1 U/h.當血糖≤13.9 mmol/L或臨床情況好轉且血糖每小時下降>4.2 mmol/L時,胰島素用量可減少1～2 U/h或0.05～0.1U/(kg。h)。當患者病情穩定,如可以連續進餐,無明顯水腫,停用血管收縮劑等時,靜脈胰島素輸注可逐漸改為皮下注射胰島素注射,但靜脈胰島素仍需繼續維持1～2 h.入院前使用胰島素治療的患者可恢復之前的胰島素用量;新診斷糖尿病患者,可按0.6 U/(kg。d)開始皮下注射胰島素。

3.3普通病房患者高血糖的治療策略

針對普通病房患者,一般首選基礎加餐時胰島素方案。基礎胰島素可以選擇長效胰島素(甘精胰島素,地特胰島素),每24 h一次。餐時胰島素選用短效胰島素(賴脯胰島素、天冬胰島素、賴谷胰島素等),特點為起效迅速(5～15 min),達峰時間快(45～60 min),持續作用時間短。若患者一般情況好,也可改為口服降糖藥治療,但在敗血癥、禁飲食狀態或嚴重感染等發生時不推薦使用。

4 總結和展望

綜上所述,糖尿病患者CABG圍手術期血糖控制不良,與術后并發癥發生率和死亡率增加有關。合理控制圍手術期血糖,能減少發病率和死亡率,降低傷口感染發生率,減少住院時間,并能提高長期生存率。隨著臨床研究的不斷進行,更為優化的血糖監測指標和目標血糖范圍有望成為評價CABG預后的重要手段。

[1] Kubal C, Srinivasan AK, Grayson AD, et al。 Effect of risk-adjusted diabetes on mortality and morbidity after coronary artery bypass surgery。 Ann Thorac Surg, 2005, 79: 1570-1576.

[2] McGinn JT Jr, Shariff MA, Bhat TM, et al。 Prevalence of dysglycemia among coronary artery bypass surgery patients with no previous diabetic history。 J Thorac Cardiovasc Surg, 2011, 6: 104.

[3] 吳永健。 心血管疾病與糖調節異常(6)從心血管事件看糖尿病的降糖治療(續5)。 中國循環雜志, 2010, 25: 327-328.

[4] Breithaupt T。 Postoperative glycemic control in cardiac surgery patients。 Proc (Bayl Univ Med Cent), 2010, 23: 79-82.

[5] Woods SE, Smith JM, Sohail S, et al。 The influence of type 2 diabetes mellitus in patients undergoing coronary artery bypass graft surgery: an 8-year prospective cohort study。 Chest, 2004, 126: 1789-1795.

[6] Woods SE, Eppley C, Engel A。 The influence of diabetes mellitus in patients undergoing coronary artery bypass graft surgery: a prospective cohort study。 Am Surg, 2008, 74: 839-844.

[7] Székely A, Levin J, Miao Y, et al。 Impact of hyperglycemia on perioperative mortality after coronary artery bypass graft surgery。 J Thorac Cardiovasc Surg, 2011, 142: 430-437.

[8] Bakuy V, Unal O, Gursoy M, et al。 Electron microscopic evaluation of internal thoracic artery endothelial morphology in diabetic coronary bypass patients。 Ann Thorac Surg, 2014, 97: 851-857.

[9] Izadi M, Fazel M, Karbasi-Afshar R, et al。 Glycemic control in type 2 diabetes mellitus prevents coronary arterial wall infection. ARYA Atheroscler, 2014, 10: 141-146.

[10] 李妙男, 王洪巨, 趙皓, 等。 老年急性冠狀動脈綜合征合并糖尿病患者血漿內皮微粒的變化。 中國循環雜志, 2014: 29: 570-573.

[11] Sun Y, Lin Z, Ding W, et al。 Preoperative glucose level has different effects on the endogenous extracellular matrix-related gene expression in saphenous vein of type 2 diabetic patients undergoing coronary surgery。 Diab Vasc Dis Res, 2014, 11: 226-234.

[12] Hofmann B, Jacobs K, Navarrete Santos A, et al。 Relationship between cardiac tissue glycation and skin autofluorescence in patients with coronary artery disease。 Diabetes Metab, 2015, 41: 410-415.

[13] Redondo S, Ruiz E, Gordillo-Moscoso A, et al。 Overproduction of cyclo-oxygenase-2 (COX-2) is involved in the resistance to apoptosis in vascular smooth muscle cells from diabetic patients: a link between inflammation and apoptosis。 Diabetologia, 2011, 54: 190-199.

[14] Gordillo-Moscoso A, Ruiz E, Carnero M, et al。 Relationship between serum levels of triglycerides and vascular inflammation, measured as COX-2, in arteries from diabetic patients: a translational study。 Lipids Health Dis, 2013, 12: 62.

[15] Sun DM, Yuan X, Wei H, et al。 Impaired myocardium energetics associated with the risk for new-onset atrial fibrillation after isolated coronary artery bypass graft surgery。 Coron Artery Dis, 2014, 25: 224-229.

[16] Ledur P, Almeida L, Pellanda LC, et al。 Predictors of infection in postcoronary artery bypass graft surgery。 Rev Bras Cir Cardiovasc, 2011, 26: 190-196.

[17] Leibowitz G, Raizman E, Brezis M, et al。 Effects of moderate intensity glycemic control after cardiac surgery。 Ann Thorac Surg, 2010, 90: 1825-1832.

[18] Masla M, Gottschalk A, Durieux ME, et al。 HbA1c and diabetes predict perioperative hyperglycemia and glycemic variability in on-pump coronary artery bypass graft patients。 J Cardiothorac Vasc Anesth, 2011, 25: 799-803.

[19] Subramaniam B, Lerner A, Novack V, et al。 Increased glycemic variability in patients with elevated preoperative HbA1C predicts adverse outcomes following coronary artery bypass grafting surgery。 Anesth Analg, 2014, 118: 277-287.

[20] Faritous Z, Ardeshiri M, Yazdanian F, et al。 Hyperglycemia or high hemoglobin A1C: Which one is more associated with morbidity and mortality after coronary artery bypass graft surgery? Ann Thorac Cardiovasc Surg, 2014, 20: 223-228.

[21] Moghissi ES, Korytkowski MT, Dinardo M, et al。 American Association of Clinical Endocrinologists and American Diabetes Association consensus statement on inpatient glycemic control。 Diabetes Care, 2009, 32: 1119-1131.

2016-02-19)

(編輯:曹洪紅)

100037 北京市,中國醫學科學院 北京協和醫學院 國家心血管病中心 阜外醫院 內分泌科

董瀟男 住院醫師 碩士研究生 主要從事糖尿病與心血管疾病研究 Email: guitardxn@163.com 通訊作者:陳燕燕 Email: doc。yan@medmail.com.cn

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1000-3614(2016)10-1038-03

10.3969/j.issn.1000-3614.2016. 10.023