踝蛋白在腫瘤侵襲與轉移中的意義

郭宏華　孟令薇　謝　風　何成彥　楊素麗

(吉林大學中日聯誼醫院，吉林　長春　130033)

?

踝蛋白在腫瘤侵襲與轉移中的意義

郭宏華孟令薇謝風何成彥楊素麗

(吉林大學中日聯誼醫院，吉林長春130033)

〔關鍵詞〕腫瘤侵襲與轉移；Talin；原發性肝癌；大腸癌；食管癌；鼻咽癌

腫瘤轉移是一個多階段、多步驟的復雜過程，腫瘤轉移對治療帶來很大的困難，并影響腫瘤的預后，是腫瘤患者的主要死因。整合素激活粘著斑激酶介導的信號傳導在腫瘤的侵襲和轉移中施展重要作用，整合素傳導信號的結構基礎為黏著斑(FAP)，踝蛋白(Talin)是細胞外基質(ECM)整合素-細胞骨架間互相作用的關鍵因子，在腫瘤的生長和轉移過程中起著關鍵作用。此文將對近年來關于Talin與腫瘤侵襲和轉移關系的研究進行綜述。

1Talin的結構與功能

Talin是首個被發現的與整合素結合的細胞支架蛋白，脊柱動物有兩種踝蛋白基因，TLN1和TLN2，分別編碼Talin-1及Talin-2。Talin2是起始基因，Talin1產生于脊柱動物基因復制早期〔1〕。Talin-1為270 kDa細胞支架蛋白，包含2451個氨基酸，主要在腎臟、肝臟、脾臟、胃、肺部及血管平滑肌中表達。近期研究表明Talin-1是FAP中最主要的FAP成分〔2〕，連接整合素與肌動蛋白，同時作為FAP蛋白連接多種黏附因子，包括整合素、FAP蛋白以及FAP激酶，在細胞的黏附與轉移中有重要意義，同時在整合素活化中起著重要的作用〔3〕。 研究表明，Talin-1與整合素β亞基尾部NPXY結合，活化整合素，從而增強了細胞與ECM間的作用，進而促進了腫瘤的生長、侵襲和凋亡〔4〕。但是作為同源蛋白，Talin2作用及功能鮮為大家所知。

2Talin在腫瘤侵襲與轉移中的意義

2.1Talin與原發性肝癌(PLC)PLC是世界上第5位常見的腫瘤，是第3位腫瘤相關死亡的死因〔5〕。我國肝癌發生率高，因發病隱匿，進展迅速，早起診斷率不高，臨床治愈率不高，嚴重威脅著人類的生命健康。

在Talin-1與PLC的研究中，Zhang等〔6〕檢測肝癌組織、鄰近周圍組織及正常肝組織中Talin-1蛋白及mRNA表達水平，發現肝細胞癌組織中Talin-1蛋白及mRNA表達水平較鄰近周圍組織及正常肝組織中低，肝細胞癌組織中Talin-1水平與病理學差異、腫瘤囊的完整性、門靜脈癌栓及腫瘤大小有關。Fang等〔7〕用實時定量PCR技術檢查了肝細胞癌細胞株和正常肝細胞細胞株中Talin-1和Talin-2 mRNA表達水平，研究結果表明Talin-1高表達有利于減少癌細胞的浸潤和轉移，同時減少腫瘤細胞惡變，而抑制Talin-1表達促進了癌細胞的浸潤和轉移，因此Talin-1可以作為腫瘤浸潤和轉移以及預后判斷的標志物。另外，Talin-2與肝細胞癌的浸潤和轉移有關。Youns等〔8〕用ELISA法檢測了埃及肝細胞癌患者、肝硬化患者及正常人血清中Talin-1水平，肝細胞癌患者血清中Talin-1水平明顯高于另外兩組，同時用ROC曲線分析了Talin-1在肝細胞癌中診斷價值，發現Talin-1在肝細胞癌診斷中敏感性、特異性、陽性預測值及陰性預測值都比AFP高，所以Talin-1有望成為一種高敏感性、高特異性的肝細胞癌診斷標志物。方鯤鵬等〔9〕分別用RT-PCR和Western印跡技術檢測不同肝癌細胞株和正常肝臟細胞株中Talin-1的mRNA及蛋白表達水平，結果表明Talin-1與肝癌的侵襲和遷移能力相關：高表達Talin-1的原發性肝癌的侵襲和遷移能力低，惡性度低，低表達Talin-l的原發性肝癌的侵襲和遷移強，惡性度高，Talin-1有望成為原發性肝癌惡性度的預測指標。

2.2Talin與大腸癌大腸癌是全世界最常見的腫瘤中排第三位，全球腫瘤相關死因中排第三位〔10〕，侵襲和轉移是導致大腸癌患者治療失敗的主要原因之一。在Talin與大腸癌的研究中，楊紅軍等〔11〕定量檢測了大腸正常黏膜組織、原發大腸癌組織及區域淋巴結轉移癌組織中Talin表達水平，發現大腸正常黏膜組織中Talin表達水平高于原發癌組織，而原發大腸癌組織中Talin表達水平高于有區域淋巴結轉移癌組織，無淋巴結轉移的癌組織中Talin表達水平明顯高于有淋巴結轉移的癌組織，腸壁浸潤程度較淺的大腸癌組織中Talin表達水平明顯高于浸潤程度較深的大腸癌組織。這些研究表明Talin與大腸癌的浸潤、轉移及癌變有關，與大腸癌的分化程度無顯著相關，因此Talin可作為大腸癌發生、發展的預測指標之一。Bostanci等〔12〕用ELISA檢測了健康人及大腸癌患者血清中Talin-1水平，發現大腸癌患者血清中Talin-1水平明顯增高，Talin-1水平升高程度與年齡和性別無關，但是與腫瘤分級、TNM分期、淋巴結轉移有顯著相關性。表明Talin-1能增強大腸癌腫瘤細胞的擴散、黏附及血管再生，因此Talin-1蛋白活性有望最為一種新型檢測大腸癌的生物學標志物。

2.3Talin與食管癌食管癌在我國是很常見的惡性腫瘤，侵襲和轉移是食管癌患者主要死因。在Talin與食管癌的研究中，劉勇等〔13〕用免疫組化的方法檢測了食管癌組織中talin、vinculin的表達水平，發現兩者的表達水平均與腫瘤浸潤深度、有無淋巴結轉移以及腫瘤TNM分期相關，而與患者性別、年齡以及腫瘤分化程度無關。Kaplan-Meier生存曲線分析顯示患者術后生存期與癌組織中Talin表達顯著相關，Talin陽性表達顯著抑制癌細胞的浸潤和轉移，并能有效改善患者的預后。這表明，食管癌組織中Talin表達，可作為患者預后的指標。同時，那些能增加Talin在食管癌組織中表達的物質，也將可能成為腫瘤免疫治療的新靶點。曹學全等〔14〕用原位雜交方法檢測了食管鱗癌組織、癌旁不典型增生組織及正常食管黏膜組織中Talin mRNA的表達，發現食管鱗癌組織中Talin mRNA陽性表達與浸潤深度、有無淋巴結轉移以及臨床分期相關，而與患者性別、年齡以及分化程度無關。研究結果表明分期早的癌組織中Talin基因的表達率高于晚期癌組織；無淋巴結轉移者的癌組織中的Talin基因的陽性率高于有淋巴結轉移； Talin基因的表達水平隨著食管癌組織浸潤深度加深而逐漸降低。因此，Talin的低表達可以作為食管癌惡性轉化及其浸潤轉移的新的血清學標志物。

2.4Talin與鼻咽癌鼻咽癌是世界范圍內較罕見的一種腫瘤，但是在中國南方和澳大利亞東南部該病的發病率為20～50/萬人.年〔15〕。國際癌癥研究機構數據顯示2008年鼻咽癌的發生率大約為84 400人，鼻咽癌相關死亡為51 600人〔5〕。因其解破學上的約束及其化療高敏感性，早期鼻咽癌可以放療，然而對于晚期鼻咽癌化療為標準治療〔16〕。

在Talin與鼻咽癌的研究中，Xu等〔17〕檢測了鼻咽癌細胞株和臨床鼻咽癌組織中Talin-1 蛋白及mRNA的表達水平，發現鼻咽癌細胞株和臨床鼻咽癌組織中Talin-1 蛋白及mRNA的表達水平都有所增高，另外，高表達的Talin-1與較差的總體生存率和無轉移生存率顯著相關。COX回歸分析顯示Talin-1和TNM分期是獨立的預后指標。分層分析表明Talin-1高表達與晚期腫瘤患者較差的生存率顯著相關。他們研究結果表明高表達的Talin-1與較差的總體生存率和無轉移生存率顯著相關，抑制Talin-1的表達抑制鼻咽癌的浸潤和轉移，Talin-1有望成為判斷鼻咽癌預后的新型標志物。

3結語和展望

Talin-1與腫瘤浸潤和轉移的關系密切。Talin-1表達降低增加了腫瘤浸潤和轉移的風險，機制可能是Talin-1表達水平的變化，經過FAK、整合素及其他細胞骨架的傳導，從而影響細胞的黏附和播散。Talin-1可以作為判斷腫瘤預后的標志物。另外，血清中Talin-1的表達水平也可以成為腫瘤浸潤和轉移的血清學標志物。進一步研究可以著手于探究血清中Talin-1蛋白水平能否作為一些腫瘤血清學標志物，而Talin-2 與腫瘤的關系尚需進一步研究。

4參考文獻

1Praekelt U,Kopp PM,Rehm K,etal.New isoform-specific monoclonal antibodies reveal different sub-cellular localisations for talin1 and talin2〔J〕.Eur J Cell Biol,2012;91:180-91.

2Horwitz A,Duggan K,Buck C,etal.Interaction of plasma-membrane fibronectin receptor with talin- atransmembrane linkage〔J〕.Nature,1986;320:531-3.

3Giancotti FG,Ruoslahti E.Integrin signaling〔J〕.Science,1999;285(5430):1028-32.

4Tadokoro S,Shattil SJ,Eto K,etal.Talin binding to integrin beta tails:a final common step in integrin activation〔J〕.Science,2003;302:103-6.

5Jemal A,Bray F,Center MM,etal.Global cancer statistics〔J〕.CA Cancer J Clin,2011；61(2):69-90.

6Zhang JL,Qian YB,Zhu LX,etal.Talin1,a Valuable Marker for Diagnosis and Prognostic assessment of Human Hepatocelluar Carcinomas〔J〕.Asian Pac J Cancer Prev,2011;12:3265-9.

7Fang KP,Zhang JL,Ren YH,etal.Talin-1 Correlates with Reduced Invasion and Migration in Human Hepatocellular Carcinoma Cells〔J〕.Asian Pac J Cancer Prev,2014;15(6):2655-61.

8Youns MM,Abdel Wahab AH,Hassan ZA,etal.Serum talin-1 is a potential novel biomarker for diagnosis of hepatocellular carcinoma in Egyptian patients〔J〕.Asian Pac J Cancer Prev,2013;14(6):3819-23.

9方鯤鵬,章社民,錢葉本,等.Talin-1與原發性肝癌的侵襲和遷移〔J〕.肝膽外科雜志,2014;22(6),464-70.

10Siegel R,Ward E,Brawley O,etal.Cancer statistics,2011:The impact of eliminating socioeco-nomic and racial dispar ities on premature cancer deaths〔J〕.CA Cancer J Clin,2011;61:212-36.

11楊紅軍,丁彥青,周軍,等.踝蛋白在大腸癌中的表達及臨床意義〔J〕.中國腫瘤臨床，2008;35(3)：139-48.

12Bostanci O,Kemik O,Kemik A,etal.A novel screening test for colon cancer:Talin-1〔J〕.Eur Rev Med Pharmacol Sci,2014;18:2533-7.

13劉勇，顧康生.Talin、vinculin在食管癌中的表達及其臨床意義〔J〕.臨床腫瘤學雜志，2009;14(9)：787-91.

14曹學全，楊朝暉，章輝，等.食管鱗癌組織中Talin mRNA的表達及其與浸潤轉移的關系〔J〕.實用醫學雜志，2010;26(5)：767-9.

15Ng WT,Choi CW,Lee MC,etal.Familial nasopharyngeal carcinoma in Hong Kong:epidemiology and implication in screening〔J〕.Fam Cancer,2009;8(2):103-8.

16Ma BB,Hui EP,Chan AT.Systemic approach to improving treatment outcome in nasopharyngeal carcinoma:current and future directions〔J〕.Cancer Sci,2008;99(7):1311-8.

17Xu YF,Ren XY,Li YQ,etal.High expression of Talin-1 is associated with poor prognosis in patients with nasopharyngeal carcinoma〔J〕.BMC Cancer,2015;15:332.

〔2015-12-22修回〕

(編輯滕欣航)

基金項目：國家自然科學基金(81572082，31100930)；吉林省科技廳項目資助(20140311092YY、2011713、20090461、2010739、2014-0414005GH)；吉林省衛生廳科技項目資助(2011S011),長春市科技項目資助(12Z931)

通訊作者：楊素麗(1989-)，女，碩士，主要從事腫瘤的發病機制和診斷研究。

〔中圖分類號〕R73

〔文獻標識碼〕A

〔文章編號〕1005-9202(2016)13-3332-03；

doi：10.3969/j.issn.1005-9202.2016.13.116

第一作者：郭宏華(1964-)，女，主任醫師，副教授，碩士生導師，主要從事消化系腫瘤的發病機制及治療研究。