六磷酸肌醇抗腫瘤作用研究進展

黃久玲 徐 剛 鄢艷蘭 羅勇兵 陳 英

(江西中醫藥大學基礎醫學院，江西 南昌 330004)

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六磷酸肌醇抗腫瘤作用研究進展

黃久玲 徐 剛 鄢艷蘭1羅勇兵2陳 英

(江西中醫藥大學基礎醫學院，江西 南昌 330004)

六磷酸肌醇；腫瘤

六磷酸肌醇(IP6)以其廣泛的防癌抗癌效果和其幾乎無毒副作用的理想抗癌功能，正逐漸受到人們的關注，且近年對其相關研究取得了較大的進展。

1 IP6及其相關分子的特性

IP6又名植酸，是一類天然的多聚磷酸化合物，基本結構由肌醇和6個磷酸根離子構成，并在一定條件下解離出可變數量的磷酸根，形成IP(1～5)的一類低磷酸肌醇混合物。其最顯著的理化功能是強大的螯合作用。在pH值為6～7的情況下，它幾乎可與所有的多價陽離子形成穩定的螯合物。常見的金屬離子中螯合能力強弱依次為Zn、Cu、Fe、Mn、Ca等〔1〕。特別是在肌醇的1，2，3位上結合了磷酸基團的IP6衍生物，其干擾金屬離子催化酶活性的能力更強，使得IP6表現出強大的抗氧化能力。IP6在許多天然食物，特別是種子中的含量很高，如大豆、全谷，其含量0.4%～6.4%〔1,2〕。例如:麥麩中為4.8%，大豆中為1.4%，并且多存在于種子胚層和谷皮中〔2,3〕。IP6及其低磷酸化合物在許多哺乳動物細胞中都有較高含量，特別是IP5和IP6，幾乎存在于所有哺乳動物細胞中，其濃度達10 μmol/L～1 mmol/L，并在其中發揮重要的生理功能〔3〕。IP6的毒性測試中，有人以50%的IP6水溶液進行大鼠毒性試驗〔1〕，其半數致死量(LD)50為4 192 mg/kg，其毒性位于乳酸與山梨酸之間，在人類日常飲食中具有極高的安全性。

2 IP6防癌抗癌功能

2.1 抗癌效應 IP6幾乎對各種組織和細胞表現出廣譜抗癌效應。早期的大量流行病學資料顯示，飲食中纖維素的含量與結腸癌及其他一些腫瘤的發病率負相關。隨后Jenab等〔4〕發現，當去除了高纖維飲食中IP6后，麥膚等富含高纖維素的食品并不能有效地降低動物細胞的腫瘤發生率，而隨著飲食中IP6含量的增加，對大鼠的腫瘤抑制作用越強。于是Shamsuddin等〔5，6〕提出假說，認為IP6可被細胞內在化并去磷酸化為IP1～5，然后進入細胞內的肌醇磷酸池從而可抑制腫瘤生長。近來，有關IP6及其去磷酸化合物對細胞內信號傳導通路的生物學效應的研究頗受關注。Shafie等〔7〕于2013年利用多元油分析儀(MOA)誘導大鼠結腸癌的結果表明，IP6可通過抑制β-Catenin 與環氧合酶(COX)-2活性而降低腫瘤發病率。IP6幾乎能抑制所有受試的細胞系，且表現出量效關系和時效關系。抑制人類造血細胞系生長的有:人類造血白細胞系、K562、人類正常造血細胞等〔8,9〕；其抗增殖活性報道最多的細胞有人類結腸癌細胞(HT)-29、雌激素陰性和陽性乳腺癌細胞、宮頸癌細胞、前列腺癌細胞、HepG2-肝癌細胞系〔10～15〕。IP6還能抑制間質細胞瘤、鼠纖維肉瘤〔16〕、人橫紋肌瘤〔17〕。然而不同細胞具有不同的敏感性(造血細胞可能最為敏感)，提示IP6在不同的細胞系中其作用機制可能不同。Shamsuddin等〔8〕首先在造血細胞系K562中發現，IP6 具有誘導細胞分化和成熟、恢復細胞表型的潛能。而其最多的表現是對HT-29細胞系〔10〕、前列腺癌〔13〕、乳腺癌〔11〕、人橫紋肌瘤細胞〔17〕的分化能力。

IP6 的防癌作用首先是在以大鼠氣管細胞培養物中加入苯并α芘的體外誘導實驗中被檢驗〔18〕，隨后在白變種實驗室(BALB/c)小鼠的3T3纖維肉瘤模型中亦顯示出一定的作用〔19〕。同時觀察到它能阻斷表皮生長因子和巴豆油酯誘導的JB6(小鼠上皮)細胞轉化作用，提示IP6具有肯定的防癌效果，因為這是一種用來測定腫瘤誘發和抗癌藥物的非常典型的模型〔20〕。它還能減少由12-o-佛波13-醋酸脂誘導的鳥氨酸脫羧酶活性的增強，而這是(HEL)-30細胞系(小鼠角質化細胞)腫瘤轉化中的一項基本活動〔21〕。雖然癌癥與營養領域的專家們傾向于在食物中加入IP6來發揮抗癌效應，但目前所有的抗癌實驗都是以加入飲水中的濃度(0.4%～2.0%)來進行的，并證實飲水中更低濃度即能起到與飲食中相當甚至更強的抑癌效果。如飲水中0.4%的IP6濃度即能起到與含20%高纖維的食物相同的抑癌作用〔22〕。

IP6作為阻癌劑的效應表現在各類種系(如大鼠和小鼠)的不同促癌物(如1，2-二甲苯〔23〕和氧化偶氮甲烷〔24〕)誘導大腸細胞的實驗中，且在促癌物作用之前和之后應用都有顯著效應。IP6的這種阻止促癌劑誘導的大腸癌生長效應及其能有效降低動物腫瘤的數量和大小的能力，證明它具有成為治療性藥物的可行性。IP6能降低作為大腸癌間接標志物的細胞異常表型，其他實驗模型也顯示了它的能力并不僅限于抗大腸癌細胞〔25,26〕。IP6 能拮抗由7，12-二甲苯-α-蒽〔27〕或N-甲基亞硝脲〔28〕誘導Sprarue-Dawley小鼠的乳腺癌作用。但利用兩步法小鼠皮膚促癌模型，Ishikawa等〔29〕檢測IP6的效應時發現，它僅對皮膚乳頭狀瘤的觸發階段有作用，而對腫瘤的促進階段則影響不大。

IP6 的療效還能用帶有轉移和擴散了纖維肉瘤的甲脒亞磺酸(FSA)-1小鼠模型來證實〔30〕。在皮下接種了鼠FSA-1纖維肉瘤細胞的小鼠腹腔注射IP6后，其腫瘤體積和存活時間均與對照組有顯著差異。隨后進行的靜脈注射FSA-1的肺轉移實驗中，腹腔注射IP6后能明顯減少肺腫瘤克隆。Vucenik等〔17〕用人橫紋肌細胞(RD)裸鼠轉化實驗檢測IP6對RD細胞腫瘤形成率的影響，在皮下注射RD細胞前2 d即開始用IP6處理小鼠(40 mg/kg)，腫瘤的生長被抑制了25～49倍。IP6也能抑制實驗性肝腫瘤，用腫瘤形成和退化模型，在這個實驗中，用IP6處理過的體外HepG2細胞完全喪失了對裸鼠的致瘤性〔15〕，此外，它還能促進具有癌變先兆的組織恢復正常。

內消旋肌醇本身也有一定的抗癌效應，它能抑制小鼠肺腺瘤的形成〔31〕。在許多動物實驗中肌醇單獨或與IP6共同作用能對多種腫瘤產生影響，如軟組織、結腸、轉移性肺癌和乳腺等癌癥。此外，肌醇也能在體內產生抗增殖和抗腫瘤的效應。在大腸癌、乳腺癌和肺轉移實驗中已觀察到了肌醇與IP6的協同抑癌作用〔22,32〕。且其效應比單用一種藥物作用時更有效。

2.2 抗癌機制 IP6的抗癌機制仍不完全明了。目前提出一種假說:IP6和肌醇發揮作用的途徑之一是通過低磷酸肌醇的功能。已檢測到經IP6處理過的細胞內低磷酸肌醇，特別是IP1～3的濃度增加，從而可影響惡性細胞生長、分化、增殖調控的信號傳導通路〔11,8,33,34〕。當遇外來刺激物產生反應時，有關磷脂酰肌醇類的磷酸化酶和水解酶被激活，從而分解為磷脂酰肌醇的各種衍生物，如磷脂酰肌醇二磷酸(PIP2)、二酰甘油(DAG)和IP3等，從而形成信號傳導分子，對細胞的生物學效應起著廣泛而重要的作用。有一類重要的分子名為3-磷酯酰肌醇激酶，能將磷脂酰肌醇的D-旋肌醇環中3-碳磷酸化，產生3-磷酸磷酯酰肌醇，而IP6能抑制3-磷酯酰肌醇激酶的活性〔20〕，這是因為IP6的結構與D-3-F-3脫氧磷酯酰肌醇——一種3-磷酯酰肌醇激酶抑制劑相似。

當前更多研究顯示IP6還參與激活子蛋白(Ap)-1〔22〕、蛋白激酶C〔35～37〕、絲列原活化蛋白激酶等的激活過程〔20,38〕，從而介導抗癌活性，例如通過結合低磷衍生物激活蛋白激酶(CK)2等癌細胞凋亡通路〔37〕。也可以通過提高轉化生長因子及其受體的轉錄水平發揮抗大腸癌作用〔39〕。IP6也能夠在受體結合水平調控細胞應答。例如它能從空間阻斷基本成纖維生長因子的肝素結合域，并由此阻斷更多相關的受體活性。此種作用可能是由于IP6分子的椅形結構形似肝素中吡喃糖環〔40〕。

已知的IP6 抗癌機制還可能是通過調控以下幾種途徑實現的。IP6的抗氧化作用已被廣泛接受，由于它能螯合Fe3+及抑制·OH的形成〔41〕，因而能以其抗氧化作用而減輕過氧化物對細胞的損傷及致癌作用。IP6的1，2，3位磷酸極其獨特，對金屬離子有著特殊的親和力，能完全抑制其催化形成羥基的能力，從而表現出強抗氧化性。例如它能結合Zn2+，一種胸腺嘧啶激酶催化劑，而抑制DNA的合成，或去除一些其他能促進大腸癌發生的離子。

有資料顯示IP6可能抑制促癌基因活性，修復抑癌基因功能。IP6不但能降低肝藥酶的活性〔42,43〕，還能提高肝臟谷胱甘肽轉移酶的活性〔44〕，這可能也是其防癌、抵制誘變的另一個原因。

3 IP6的其他功能

IP6除了其積極的抗癌作用外，還有許多對身體有益的功能。它能抑制腎結石的形成，減少心血管病的發生。不管是以純鹽溶液還是加入飲食中，IP6 都被證實能夠減少高鈣尿，阻止腎結石形成，且無任何毒副作用〔45,46〕。在臨床治療高脂血癥和糖尿病時IP6顯示出有效的降膽固醇效果。IP6能夠抑制主動誘導的血小板凝集反應，從而保護心肌缺血的損傷和心臟再灌注的損傷，而此二者為心血管疾病的重要誘因〔47,48〕。由此可見，作為一種日常飲食中普遍存在的物質，IP6在防癌、抗癌作用及其他疾病的預防和治療中具有重要的意義，尤其是在許多研究證明其對人體正常細胞功能毫無影響的情況下，更有其無法比擬的優勢。當然，對于其功能和應用方面仍有許多未解決的問題，如其抗癌機制仍未完全明了，現有資料〔30〕顯示其抗癌能力僅為中等，目前僅能用于臨床輔助治療等。

1 袁俊杰，臧劍士，胡 倫，等.植酸的制備和性質[J].中國食品添加劑，1999;(1):34-8.

2 Harland BF，Oberleas D.Phytate in foods[J].World Rev Nutr Diet，1987;(52):235-59.

3 Szwergold BS，Graham RA,Brown TR.Observation of inositol pentakis-and hexakis-phosphates in mammalian tissres by 31P NMR〔J〕.Biochem Biophys Res Commun,1987;149(3):874-81 .

4 Jenab M,Thompson LU.The influence of phytic acid inwheat bran on early biomarkers of colon carcinogenesis〔J〕.Carcinogenesis，1998;19(6):1087-92.

5 Shamsuddin AM,Elsayed AM,Ullah A.Suppression of large intestinal cancer in F344 rats by inositol hexaphosphate〔J〕.Carcinogenesis,1998;9(4):577-80.

6 Shamsuddin AM,Ullah A,Chakravarthy AK.inositol and inositol hexaphosphate suppress cell proliferation and tumor formation in CD-1 mice〔J〕.Carcinogenesis,1989;10(8):1461-3 .

7 Shafie NH,Mohd Esa N,Ithnin H,etal.Preventive inositol hexaphosphate extracted from rice bran inhibits colorectal cancer through involvement of wnt catenin and COX-2 pathways〔J〕.Biol Med Res Int,2013;10:681027.

8 Shamsuddin AM,Baten A,Lalwani ND.Effect of inositol hexaphosphate on growth and dirrerentiation in K562 erythroleukemia cell line〔J〕.Cancer Lett,1992;(64):195-202.

9 Deliliers LG,Servida G,Fracchiolla NS,etal.Effects of inositol hexaphosphate;(IP6) on human normal and leukaemic hematopoietic cells〔J〕.Br J Haematol,2002;(117):577-87.

10 Sakamoto K,Venkatraman G,Shamsuddin AM.Growth inhibition and differentiation of HT-29 cells in vitro by inositol hexaphosphate;(phytic acid)〔J〕.Carcinogenesis，1993;(14):1815-9.

11 Ferry S,Matsuda M,Yoshida H，etal.Inositol Hexakisphosphate blocks tumor cell growth by activating apoptotic machinery as well as by inhibiting the Akt/NFкB-mediated cell survival pathway〔J〕.Carcinogenesis，2002;(23):2031-41.

12 Zi X,Singh R P，Agarwal R.Impairment of erbB1 receptor and fluid phase endocytosis and associated mitogenic signaling by inositol hexaphosphate in human prostate carcinoma DU145 cells〔J〕.Carcinogenesis，2000;(21):2225-35.

13 Shamsuddin AM，Yang GY.Inositol hexaphosphate inhibits growth and induces differentiation of PC-3 human prostate cancer cells〔J〕.Carcinogenesis，1995;(16):1975-9.

14 Singh R P,Agarwal C，Agarwal R,etal.Inositol hexaphosphate inhibits growth,and induces G1 arrest and apoptotic death of prostate carcinoma DU145:modulation of CDKI-CDK-cyclin and pRb-related protein-E2F complexes[J].Carcinogenesis，2003;(24):555-63.

15 Vucenik I,Tantivejkul K,Zhang ZS,etal.IP6 treatment of liver cancer I IP6 inhibits growth and reverses transformed phenotype in HepG2 human liver cancer cell line〔J〕.Anticancer Res,1998;(18):4086-90.

16 Vucenik I,Tomazic VJ,Fabian D,etal.Antitumor activity of phytic acid;(inositol hexaphosphate) in murine transplanted and metastatic fibrosarcoma,a pilot study〔J〕.Cancer Lett,1992;(65):9-13.

17 Vucenik I,Kalebic T,Tantivejkul K,etal.Novel anticancer function of inositol hexaphosphate:inhibition of human rhabdomyosarcoma in vitro and in vivo〔J〕.Anticancer Res,1998;(18):1377-84.

18 Arnold JT,Wilkinson BP,Sharma S,etal.Evaluation of chemopreventative agents in different mechanistic classes using a rat epithelial cell culture transformation assay〔J〕.Cancer Res,1993;(73):537-43.

19 Babich H,Borenfreund E,Stern A.Comparative toxicities of selected minor dietary non-nutrients with chemopreventive properties〔J〕.Cancer Lett,1993;(73):127-33.

20 Huang C,Ma WY,Hecht S,etal.Inositol hexaphosphate inhibits cell transformation and activator protein 1 activation by targeting phosphatidylinositol-3' kinase〔J〕.Cancer Res,1997;(57):2873-8.

21 Nickel KP，Belury MA.Inositol hexaphosphate reduces 12-O-tetradecanoylphorbol-13-acetate-induced ornithine decarboxylase independent of protein kinase C isoform expression in keratinocytes〔J〕.Cancer Lett，1999;(140):105-11.

22 Vucenik I,Yang,GY，Shamsuddin AM.Inositol hexaphosphate and inositol inhibit DMBA-induced rat mammary cancer〔J〕.Carcinogenesis，1995;(16):1055-8.

23 Shamsuddin AM，Ullah A.Inositol hexaphosphate inhibits large intestinal cancer in F344 rats 5 months after induction by azoxymethane〔J〕.Carcinogenesis，1989;(10):625-6.

24 Ullah A，Shamsuddin A M.Dose-dependent inhibition of large intestinal cancer by inositol hexaphosphate in F344 rats〔J〕.Carcinogenesis，1990;(11):2219-22.

25 Pretlow TP,O'Riordan MA,Somich GA,etal.Aberrant crypts correlate with tumor incidence in F344 rats treated with azoxymethane and phytate〔J〕.Carcinogenesis，1992;(13):1509-12.

26 Challa A,Rao,DR，Reddy BS.Interactive suppression of aberrant crypt foci induced by azoxymethane in rat colon by phytic acid and green tea〔J〕.Carcinogenesis，1997;(18):2023-6.

27 Hirose M,Hoshiya T,Akagi K,etal.Inhibition of mammary gland carcinogenesis by green tea catechin and other naturally occuring antioxidants in Sprague-Dawley rats pretreated with 7,12-dimethylbenz〔a〕anthracene〔J〕.Cancer Lett，1994;(83):149-56.

28 Shivapurkar N,Tang ZC,Frost A，etal.rapid dual organ rat carcinogenesis bioassay for evaluating the chemoprevention of breast and colon cancer〔J〕.Cancer Lett，1996;(100):169-79.

29 Ishikawa T,Nakatsuru Y,Zarkovic M，etal.Inhibition of skin cancer by IP6 in vivo:initiation-promotion model〔J〕.Anticancer Res，1999;(19):3749-52.

30 Vucenik I,Tomazic VJ,Fabian D，etal.Antitumor activity of phytic acid;(inositol hexaphosphate) in murine transplanted and metastatic fibrosarcoma,a pilot study〔J〕.Cancer Lett,1992;(65):9-13.

31 Estensen RD，Wattenberg LW.Studies of chemopreventive effects of myo-inositol on benzo〔a〕pyrene-induced neoplasia of the lung and forestomach of female A/J mice〔J〕.Carcinogenesis，1993;(14):1975-7.

32 Shamsuddin AM,Ullah A，Chakravarthy A.Inositol and inositol hexaphosphate suppress cell proliferation and tumor formation in CD-1 mice〔J〕.Carcinogenesis，1989;(10):1461-3.

33 Grases F,Simonet BM,Vucenik I,etal.Effects of exogenous inositol hexakiphosphate;(InsP6) on the levels of InsP6 and of inositol trisphosphate;(InsP3) in malignant cells,tissues and biological fluids〔J〕.Life Sci，2002;(71):1535-46.

34 Vucenik I，Shamsuddin AM.〔3H〕-Inositol hexaphosphate (phytic acid)is rapidly absorbed and metabolized by murine and human malignant cells in vitro〔J〕.J Nutr，1994;(124):861-8.

35 Efanov AM,Zaitsev SV，Berggren PO.Inositol hexakisphosphate stimulates non-Ca2+-mediated and primes Ca2+-mediated exocytosis of insulin by activation of protein kinase C〔J〕.Proc Natl Acad Sci U S A，1997;(94):4435-9.

36 Morisson RS,Shi E,Kan，M,etal.Inositol hexaphosphate;(InsP6):An antagonist of fibroblast growth factor receptor binding and activity in vitro cell〔J〕.Dev Biol，1994;(30A):783-9 .

37 Lee WK,Son SH,Jin BS,etal.Structural and functional insights into the regulation mechanism of CK2 by IP6 and the intrinsically disordered protein Nopp140〔J〕.Proc Natl Acad Sci U S A，2013;(26);110;(48):19360-5.

38 Vucenik I,Ramakrishna G,Tantivejkul K,etal.Inositol hexaphosphate;(IP6) differentially modulates the expression of PKC in MCF-7 and MDA-MB 231 cells Proc Am Assoc〔J〕.Cancer Res,1999;(40):653.

39 Kapral M,Wawszczyk J,Hollek A,etal.Induction of the expression of genes encoding TGF-β isofrms and their receptors by inositol hexaphosphate in human colon cacer cells〔J〕. Acta Pol Pharm,2003;70(2):357-63.

40 Zi X,Singh R P，Agarwal R.Impairment of erbB1 receptor and fluid phase endocytosis and associated mitogenic signaling by inositol hexaphosphate in human prostate carcinoma DU145 cells〔J〕.Carcinogenesis，2000;(21):2225-35.

41 Graf E，Eaton JW.Antioxidant functions of phytic acid Free Radi〔J〕.Biol Med，1990;(8):61-9.

42 Katayama T.Effect of dietary sodium phytate on the hepatic and serum levels of lipids and on the hepatic activities of NADH-generating enzymes in rats fed on sucrose Biosci〔J〕.Biotechnol Biochem，1995;(59):1159-60.

43 Katayama T.Effects of dietary myo-inositol or phytic acid on hepatic concentrations of lipids and hepatic activities of lipogenic enzymes in rats fed on corn starch or sucrose〔J〕.Nutr Res，1997;(4):721-8.

44 Singh A,Singh SP，Bamezai R.Modulatory influence of arecoline on the phytic acid-altered hepatic biotransformation system enzymes,sulfhydryl content and lipid peroxidation in a murine system〔J〕.Cancer Lett，1997;(117):1-6.

45 Ohkawa T,Ebisuno S,Kitagawa M,etal.Rice bran treatment for patients with hypercalciuric stones:experimental and clinical studies〔J〕.J Urol，1984;(132):1140-5.

46 Grases F,March JG,Prieto RM,etal.Urinary phytate in calcium oxalate stone-formers and healthy people Dietary effects on phytate excretion〔J〕.Scand J Urol Nephrol,2000;(34):162-4.

47 Vucenik I,Podczasy JJ，Shamsuddin AM.Antiplatelet activity of inositol hexaposphate;(IP6)〔J〕.Anticancer Res,1999;(19):3689-93.

48 Rao PS,Liu XK,Das DK,etal.Protection of ischemic heart from reperfusion injury by myo-inositol hexaphosphate,a natural antioxidant〔J〕.Ann Thorac Surg,1991;(52):908-12.

〔2015-12-06修回〕

(編輯 杜 娟)

江西省社會科學“十二五”規劃項目(15GL18)；江西省高校人文社科規劃基金項目(JC1551)；江西中醫藥大學校級自然科學基金研究項目資助(2014ZR014)

徐 剛(1974-)，男，副教授，碩士生導師，主要從事分子流行病學研究。

黃久玲(1991-)，女，在讀碩士，主要從事腫瘤分子流行病學研究。

R73

A

1005-9202(2016)21-5450-04；

10.3969/j.issn.1005-9202.2016.21.108

1 江西省豐城市河洲醫院 2 江西省職業病防治所