老年性哮喘藥物治療的研究進展

柏承文 單愛軍 楊 穎 柏梅嬌 余幸兒 高占良

(深圳市人民醫院 暨南大學第二臨床醫學院急診科，廣東 深圳 518020)

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老年性哮喘藥物治療的研究進展

柏承文 單愛軍 楊 穎 柏梅嬌 余幸兒 高占良

(深圳市人民醫院 暨南大學第二臨床醫學院急診科，廣東 深圳 518020)

哮喘； 藥物治療

哮喘是一類全球性的呼吸系統疾病，患者主要表現為呼吸困難、反復發作的咳嗽、氣流受限和喘息等。哮喘主要發生于青少年群體，65歲以上罹患哮喘者則稱為老年性哮喘。近年來，隨著全球氣候、環境等因素改變，哮喘患者不斷增加，總數大約有3億多人，其中老年哮喘患者的比例約占6%～10%之間，呈逐年上升的趨勢〔1〕。由于老年性哮喘有著不同于年青哮喘的特點，因此針對年輕人哮喘的治療方案在治療老年哮喘患者中并不能取得最佳效果。本文綜述了目前各種哮喘治療藥物在老年病患中的應用，為提高對老年性哮喘的認識和進一步優化治療方案提供參考。

1 老年哮喘特點

臨床上把65歲以上罹患哮喘的人群歸類為老年哮喘患者。這類人群除了普通的哮喘癥狀，如反復喘息、氣促、胸悶、咳嗽外，通常還伴有勞力性的呼吸困難，支氣管收縮下降及合并其他的慢性疾病，如慢性阻塞性肺疾病(COPD)、心功能降低以及肝腎功能減退等〔2〕。對老年哮喘患者的實驗室檢查有：呼出氣一氧化氮的測量、肺功能、過敏原檢測、血氣分析等。研究顯示，由于老年哮喘患者個體差異較大，中度至重度哮喘患者肺功能下降，長期使用藥物副作用加大，進行性的病情加重等都不利于老年哮喘患者病情的控制，對老年哮喘的治療也需要長時間的全面評估。

2 哮喘患者的藥物治療

2.1 吸入性藥物

2.1.1 吸入糖皮質激素(ICS) 吸入ICS是治療哮喘的基礎用藥，適當劑量的ICS有益于哮喘的控制。臨床數據證實，長期低劑量的ICS可以達到控制哮喘的目的，此外，不同劑量的ICS會受生物利用度，藥代動力學等因素的影響，其安全性和有效性也各有不同〔3〕。ICS也可以選擇霧化吸入方式給藥，在臨床上兩種給藥方式均較常見。這類吸入ICS的吸入器通常有：劑量吸入器(MDI)、干粉吸入器(DPI)。最近，針對較小氣道又設計出了優于傳統的MDI，在等效計量的情況下，此類MDI可以吸入額外的細顆粒ICS〔4〕。

大多數哮喘患者在脫離ICS治療后，會有病情復發甚至惡化的可能，哮喘表型的患者經ICS治療后，復發率高達至25%～35%〔5〕。研究證實，吸入ICS治療嗜酸性粒細胞增多引起的老年哮喘效果優于嗜中性粒細胞引起的老年氣道炎癥〔6〕。大量的臨床實踐證實，與老年人相比，年輕人更適應吸入ICS治療哮喘，這也是老年哮喘患者使用ICS治療哮喘依從性差的一個關鍵問題〔2〕。

2.1.2 吸入β2-受體激動劑 在哮喘治療中，吸入性β2-受體激動劑是見效最快速的一類急救藥物，這類吸入性β2-受體激動劑包括：短效β2-的激動劑(SABAS)和長效β2-受體激動劑(LABAs)。沙丁胺醇是迄今為止最常用的SABA，福莫特羅和沙美特羅是最常用的LABAs，在臨床工作中，尤以沙丁胺醇與福莫特羅應用最廣。在一些國家，沙丁胺醇與福莫特羅還可通過吸入及霧化吸入給藥，臨床上β2-受體激動劑的效果與給藥方式之間沒有關系〔7〕，但在操作上，吸入β2-受體激動劑比霧化更為簡便，因此吸入β2-受體激動劑為治療的首選方法。

適當吸入β2-受體激動劑后，β2-受體激動劑能夠激活老年哮喘患者氣道上β2-腎上腺素受體，使β2-腎上腺素數目增加，從而使氣道光滑通暢。研究已經證實，老年人使用SABAS可以有效地減少哮喘患者的急性發作期，而沙丁胺醇則對年輕哮喘患者的治療更有效果〔8〕，應注意的是，每周使用SABAS不應超過2～3次。患者應在哮喘發作的急性期之后快速使用長效支氣管擴張劑，經常使用單獨SABAS存在著一定的藥物副作用。LABAs不能單獨作為哮喘治療的長期規律用藥，長期單獨使用LABAs會對心血管帶來一定的副作用。

當單獨應用低中等劑量ICS無法控制哮喘時，可聯合應用LABAs，其有利于恢復患者的肺功能并減少癥狀，避免病情加重等〔9〕。一項針對老年哮喘患者的調查發現，每日推薦劑量使用LABA / ICS組合：41%的患者會因ICS同時51%的患者會因LABA導致輕微的不良后果。最常見的副作用是語音變化、咽痛、震顫等〔10〕。目前為簡化治療可將每日兩次LABAs/ ICS簡化為每日一次制劑，這樣可在保證藥效的前提下減少藥物副作用。由此，茚達特羅/莫米松和維蘭特羅/糠酸氟替卡松這兩類聯合制劑正在進一步的開發中。

2.1.3 吸入抗膽堿能藥物 最常用的短效抗膽堿能藥物為吸入異丙托溴銨，效果低于β2-受體激動劑，在臨床上不是治療哮喘的一線用藥，但對于一些老年患者而言，其為特別好的響應失控哮喘抗膽堿能藥物，每日一次聯合ICS/LABA使用噻托溴銨可能會顯著改善患者1 s用力呼氣量(FEV1)和減少臨床癥狀〔11〕。在許多國家，噻托溴銨是通過DPI干粉吸入器(美國紐約輝瑞藥廠)或軟氣霧吸入器RESPIMAT(德國勃林格殷格翰)給藥，然而軟氣霧吸入器RESPIMAT不利于噻托溴銨的生物利用度，對伴有心功能紊亂的老年哮喘患者則建議使用DPI〔12〕。在不久的將來，噻托溴銨與其他長期抗膽堿能藥物可能會作為治療中度至重度老年哮喘的輔助用藥〔11〕。

2.1.4 白三烯受體拮抗劑(LTRAs) 一些研究表明，在治療老年哮喘方面，LTRAs具有良好的耐受性〔13〕。 LTRAs能夠改善哮喘，特別是吸煙人群中伴隨有鼻炎的哮喘〔14〕。最常用的LTRA為孟魯司特，在老年哮喘患者中，單獨使用LTRAs可被作為ICS的替代品。LTRAs與LABAs聯合用藥治療哮喘是非類固醇類藥物中最有效的藥物，LTRAs也被用于輔助治療難治性哮喘〔15〕。

2.2 全身作用類藥物

2.2.1 生物制劑 一些生物制劑已進入治療哮喘的高級研究階段，但只有人源化單克隆抗體(Omalizumab)被應用到治療哮喘的臨床工作中。注射用重組抗IgE Omalizumab是針對血清免疫球蛋白E(IgE)的單克隆抗體，是目前應用于治療嚴重的老年哮喘患者的一種方案。Omalizumab富含IgE抗體，有助于升高血清IgE，對經高劑量ICS治療后不受控制的哮喘患者，全身糖皮質激素治療得不到緩解的患者及急性發作的哮喘患者等均適用，可以提高其生存率及生活質量〔16〕。

Omalizumab為皮下注射給藥，每2～4周調整劑量，治療成本遠高于其他哮喘療法。到目前為止，仍無明顯的不良反應與無效現象，Omalizumab最常見的副作用是注射部位的局部癥狀，過敏反應的風險小于0.09%〔17〕。

2.2.2 類固醇 哮喘治療的目標是實現控制疾病癥狀并減少全身性皮質類固醇使用。在哮喘的治療中全身ICS是非常有效的，但是長期使用全身性皮質類固醇會造成一系列副作用，如：腎上腺皮質功能衰竭、骨質疏松癥、糖尿病、白內障、青光眼、高血壓、精神病、皮膚青紫、肌肉無力、胃炎以及其他消化性潰瘍等〔18～21〕。長期全身使用皮質類固醇是針對那些重度哮喘癥狀以及突發性哮喘急性加重期的患者，為了達到治療目的，口服至少5 d以上潑尼松,每日劑量為0.5～1.0 mg/kg〔21〕。基于目前的研究證實，哮喘治療的劑量和持續時間有個體化差異，老年哮喘患者持續治療劑量隨著年齡的增加而減少，此外，糖皮質激素也可用于控制的各種疾病，急性發作期優選靜脈注射和肌肉注射制劑，可以達到同樣有效的治療效果，在臨床上更為實用。

2.3 其他治療藥物 茶堿緩釋劑通常作為治療哮喘患者的第三類選擇藥物，主要用于ICS/LABAs等藥物無法緩解哮喘癥狀的患者身上，此類藥物治療哮喘的特點是治療指數相對較小，但是副作用較大，特別是大劑量治療老年哮喘患者時副作用尤其明顯〔22〕。

大環內酯類抗生素被長期廣泛應用于治療炎性介質引起的難治性哮喘，但是目前尚不清楚大環內酯類抗生素是否能夠激發人體的免疫調節。

羅氟司特是一種磷酸二酯酶-4抑制劑，具有抗炎性，對治療輕中度哮喘患者有一定的療效，但是可引起患者胃腸道的副作用〔23〕。此類藥物在用于治療哮喘方面，還缺乏大量的實驗研究。由于甲氨蝶呤，環孢菌素，他克莫司，硫唑嘌呤等免疫抑制劑存在各種較多的副作用，因此很少應用到哮喘的治療當中。

總之，老年哮喘患者的治療是一個任重道遠的過程，目前治療老年性哮喘的藥物研究還不是很全面。如何利用現有的研究成果，結合臨床實踐工作，進一步有效治療老年哮喘、減少藥物副作用、減少并發癥、減輕患者及其家庭經濟負擔，幫助老年人有一個健康平安的晚年，需要我們一線的臨床工作者們堅持不懈的努力。

1 Zureik M,Orehek J.Diagnosis and severity of asthma in the elderly:results of a large survey in 1,485 asthmatics recruited by lung specialists〔J〕.Respiration,2002;69(3):223-8.

2 Gibson PG,McDonald VM,Marks GB.Asthma in older adults〔J〕.Lancet,2010;376(9743):803-13.

3 Derendorf H,Nave R,Drollmann A,etal.Relevance of pharmacokinetics and pharmacodynamics of inhaled corticosteroids to asthma〔J〕.Eur Respir J,2006;28(5):1042-50.

4 Price D,Martin RJ,Barnes N,etal.Prescribing practices and asthma control with hydrofluoroalkane-beclomethasone and fluticasone:a real-world observational study〔J〕.J Allergy Clin Immunol,2010;126(3):511-8.

5 Rank MA,Hagan JB,Park MA,etal.The risk of asthma exacerbation after stopping low-dose inhaled corticosteroids:A systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials〔J〕.J Allergy Clin Immunol,2013;131(3):724-9.

6 Dolovich MB,Ahrens RC,Hess DR,etal.American College of Chest Physicians;American College of Asthma,Allergy,and Immunology.Device selection and outcomes of aerosol therapy:Evidence-based guidelines:American College of Chest Physicians/American College of Asthma,Allergy,and Immunology〔J〕.Chest,2005;127(1):335-71.

7 Banerji A,Clark S,Afilalo M,etal.Prospective multicenter study of acute asthma in younger versus older adults presenting to the emergency department〔J〕.J Am Geriatr Soc,2006;54(1):48-55.

8 Bateman ED,Boushey HA,Bousquet J,etal.GOAL Investigators Group.Can guideline-defined asthma control be achieved? The Gaining Optimal Asthma ControL study〔J〕.Am J Respir Crit Care Med,2004;170(8):836-44.

9 Goeman DP,Jenkins CR,Crane MA,etal.Unmet needs of older people with asthma:cross-sectional survey〔J〕.J Asthma,2011;48(9):865-75.

10 Lipworth BJ.Emerging role of long-acting muscarinic antagonists for asthma〔J〕.Br J Clin Pharmacol,2014;77(1):55-62.

11 Singh S,Loke YK,Enright PL,etal.Mortality associated with tiotropium mist inhaler in patients with chronic obstructive pulmonary disease:systematic review and meta-analysis of randomised controlled trials〔J〕.BMJ,2011;342:d3215.

12 Korenblat PE,Kemp JP,Scherger JE,etal.Effect of age on response to zafirlukast in patients with asthma in the Accolate Clinical Experience And Pharmacoepidemiology Trial(ACCEPT)〔J〕.Ann Allergy Asthma Immunol,2000;84(2):217-25.

13 Price DB,Swern A,Tozzi CA,etal.Effect of montelukast on lung function in asthma patients with allergic rhinitis:analysis from the COMPACT trial〔J〕.Allergy，2006;61(6):737-42.

14 Chauhan BF,Ducharme FM.Anti-leukotriene agents compared to inhaled corticosteroids in the management of recurrent and/or chronic asthma in adults and children〔J〕.Cochrane Database Syst Rev，2012;5:CD002314.

15 Tan R,Corren J.Omalizumab in the treatment of asthma〔J〕.Expert Rev Respir Med,2011;5(6):747-56.

16 Lowe PJ,Renard D.Omalizumab decreases IgE production in patients with allergic(IgE-mediated)asthma;PKPD analysis of a biomarker,total IgE〔J〕.Br J Clin Pharmacol,2011;72(2):306-20.

17 Cox L,Lieberman P,Wallace D,etal.American Academy of Allergy,Asthma and Immunology/American College of Allergy,Asthma and Immunology Omalizumab-Associated Anaphylaxis Joint Task Force follow-up report〔J〕.J Allergy Clin Immunol,2011;128(1):210-2.

18 National Heart,Lung,and Blood Institute;National Asthma Education and Prevention Program.Expert Panel Report 3:Guidelines for the Diagnosis and Management of Asthma.Bethesda:National Heart,Lung,and Blood Institute;2007〔EB/OL〕.Available from:http://www.nhlbi.nih.gov/guidelines/asthma/asthgdln.pdf.

19 British Thoracic Society,Scottish Intercollegiate Guidelines Network.British Guideline on the Management of Asthma.A national clinical guideline.Edinburgh:Scottish Intercollegiate Guidelines Network;2012〔EB/OL〕.Available from:http://www.sign.ac.uk/pdf/sign101.pdf.

20 Global Initiative for Asthma.Global strategy for asthma management and prevention〔updated 2009〕〔EB/OL〕.Available from:http://www.ginasthma.org/guidelines-gina-report-global-strategy-for-asthma.html.

21 Lougheed MD,Leniere C,Ducharme FM.Canadian Thoracic Society Asthma Clinical Assemby.Canadian Thoracic Society 2012 Guideline update:diagnosis and management of asthma in preschoolers,children,and adults:executive summary〔J〕.Can Respir J,2012;19(6):e81-8.

22 NAEPP Working Group Report.Considerations for Diagnosing and Managing Asthma in the Elderly.Bethesda:National Heart,Lung,and Blood Institute;1996〔EB/OL〕.Available from:http://msdh.ms.gov/msdhsite/_static/resources/2107.

23 Bateman ED,Izquierdo JL,Harnest U,etal.Efficacy and safety of roflumilast in the treatment of asthma〔J〕.Ann Allergy Asthma Immunol,2006;96(5):679-86.

〔2016-06-14修回〕

(編輯 郭 菁)

單愛軍(1962-)，男，碩士，碩士生導師，主要從事急診危重癥救治研究。

柏承文(1969-)，女，副主任醫師，主要從事呼吸與急危重癥救治研究。

R56

A

1005-9202(2016)21-5489-03；

10.3969/j.issn.1005-9202.2016.21.123