基于功能性磁共振成像的腦功能連接分析方法研究腦卒中后運動性失語的進展

韋宇飛，黃 幸，常靜玲

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·新進展·

基于功能性磁共振成像的腦功能連接分析方法研究腦卒中后運動性失語的進展

韋宇飛，黃 幸，常靜玲

100700北京市，北京中醫藥大學東直門醫院神經內科

【摘要】功能性磁共振成像(fMRI)是一種無創性腦功能成像技術，能以高時空分辨率呈現大腦不同區域神經元活動的變化。而靜息態功能性磁共振成像(rs-fMRI)簡單易行，尤其適用于腦卒中后運動性失語患者的研究。大腦執行功能依賴于多個腦區間的廣泛交互，形成復雜的功能網絡。腦功能連接分析方法為探究腦卒中后運動性失語提供了新視角，不僅對其發生和康復機制的探討提供了有價值的信息，而且有助于對腦卒中后運動性失語的早期診斷、預后康復和療效評估。

【關鍵詞】卒中；失語；磁共振成像；神經網；綜述

韋宇飛，黃幸，常靜玲.基于功能性磁共振成像的腦功能連接分析方法研究腦卒中后運動性失語的進展[J].中國全科醫學，2016，19(20)：2380-2384.[www.chinagp.net]

WEI Y F，HUANG X，CHANG J L.Progress of researches exploring aphasia after stroke by using functional magnetic resonance imaging-based brain functional connectivity analysis method[J].Chinese General Practice，2016，19(20)：2380-2384.

腦卒中是常見的腦血管疾病之一，具有高發病率、高病死率、高致殘率的特點[1]。腦卒中患者常遺留不同程度的運動功能和語言功能障礙，降低了患者的生活質量，給患者家庭帶來巨大經濟負擔和精神痛苦，成為當今社會亟待解決的醫療衛生問題[2]。因此，迫切需要尋找一種療效高、成本低治療腦卒中患者的方法。確定腦卒中后運動性失語發生和康復的機制，對于其早期診斷、預后康復和療效評估具有重要意義。本文基于功能性磁共振成像(fMRI)，探討腦功能連接分析方法在腦卒中后運動性失語的應用研究進展，綜述如下。

1fMRI在腦卒中后運動性失語中的應用

對腦卒中后語言功能恢復的研究方法有很多，常用的有語言學量表、結構解剖、神經電生理及神經影像學等[3]。神經影像學主要有fMRI、正電子成像技術(PET)、彌散張量成像(DTI)等[4]。fMRI通常是指血氧水平依賴的功能性磁共振成像技術(BOLD-fMRI)，以高時空分辨率呈現大腦不同區域的活動變化。靜息態功能性磁共振成像(rs-fMRI)無需被試者執行特定的語言任務，簡單易行，患者的依從性較好，近年來發展迅速，成為腦卒中后語言功能恢復研究最常用的工具，廣泛應用于神經科疾病和精神障礙的研究中，如腦卒中、阿爾茨海默癥、抑郁癥、癲癇等[5]。

當前對人腦的研究主要依賴于兩個基礎理論：功能分離(functional segregation)[6]和功能整合(functional integration)[7]。功能分離即不同的腦區在功能上存在差異，而功能整合則是各個功能分離的腦區以網絡連接的形式參與到認知活動中。fMRI就是從功能整合角度研究了大腦信息處理的機制，研究疾病對大腦功能網絡的影響。此前的fMRI研究主要以研究功能激活和結構的完整性為主[8-10]。然而語言是大規模腦網絡支持的一種重要認知功能，局部損傷可以引發整體網絡功能障礙，大腦的這種協作關系如果發生異常就會導致失語癥的發生，腦卒中后腦網絡功能連接的變化也與失語功能恢復有關[11]。從神經活動層面分析腦卒中損傷大腦在康復過程中腦功能網絡的靜態改變及動態演化，可以為研究腦卒中后語言功能恢復機制提供有價值的信息，因此近年來出現大量應用腦功能連接分析方法分析腦卒中后運動性失語中的研究[11-16]。

2腦功能連接分析方法在腦卒中后運動性失語中的應用

功能連接是指空間上遠隔的神經活動在時間上的相關性，即研究空間上分離的腦區之間在神經生理學上是否有關。BISWAL等[17]發現rs-fMRI顯示大腦雙側運動皮質活動存在自發的低頻波動(0.01～0.08 Hz)，雙側運動腦區的低頻波動信號存在時間相關性。通過rs-fMRI可以研究整個大腦的功能網絡和解剖結構。

腦功能連接分析方法是fMRI數據的常用處理方法。功能連接的度量方法大致分為兩種：數據驅動方法和模型驅動方法，常用的有獨立成分分析(ICA)、相關分析、相干分析等[18]。ICA最初是為解決盲源信號分離而提出的，MCKEOWN等[19]首次將ICA應用到fMRI圖像分析中，是處理腦成像數據最常用的方法。如ZHU等[14]使用ICA分析左側額葉網絡的功能連接變化。基于種子點的相關分析方法是常用的方法之一，研究者首先選定一個或多個區域作為種子點，計算全腦的任何一個體素的時間序列與種子點之間的相關性。如WANG等[15]以Broca區(左側額下回后部)作為種子點，研究腦卒中后運動性失語患者Broca區的功能連接變化。常采用“圖論”模型來研究全腦功能網絡的特點。“圖論”認為各腦區由各種節點連接起來，常用局部集群系數和最短路徑長度描述局部和全腦網絡的變化。“小世界”網絡即具有較高的局部集群系數和較短的全局最短路徑長度，對應人類大腦信息中的功能分離和功能整合[20]，因此特別適宜用于大腦復雜網絡的研究。如ZHU等[21]研究發現，急性腦卒中患者表現有小世界屬性，急性腦卒中患者有更短的路徑長度和更高的全腦效率。運用上述幾種方法構建出功能連接網絡后，可以從局部直接分析每條連接的特點，還可從整體考察整個功能性網絡的拓撲特性。

2.1在腦卒中后語言功能恢復機制方面的應用語言是由大規模腦網絡支持的一種重要認知功能。既往研究報道，多個腦區組成的腦網絡參與了語言的理解和處理，包括皮質、皮質下結構以及小腦等腦部結構[22-23]，這些語言神經網絡損傷是導致腦卒中后運動性失語的主要原因。目前認為，主要有兩種機制參與到腦卒中后語言功能恢復中：左半球腦區語言處理能力喪失后，會引發左側病灶周圍區域神經網絡的功能重組和非優勢半球鏡像區域代償語言功能[24]。SHAH等[25]認為腦卒中后語言功能恢復的機制與損傷組織的范圍和程度有關，小范圍的損傷恢復可能是由于病灶周圍區域神經網絡的重組，而大范圍的損傷恢復可能是由于對側半球鏡像區域神經網絡的代償。

2.1.1病灶周圍區域神經網絡的重組傳統語言學認為，Broca區主要負責語言的產生，Wernicke區(左側顳上回后部)負責語言的接受和理解，位于Wernicke區和Broca區之間的弓狀束負責二者的交通聯系[26]。李春星等[12]研究發現，靜息狀態下存在以優勢半球顳中回后部為中心的語言理解網絡，認為該網絡可能是大腦語言理解功能的神經基礎。YANG等[13]發現,局部損傷不僅誘發局部激活改變，還能影響腦區間的功能連接。SCARPA等[27]研究發現，55%的左側半球損傷的腦卒中患者在發病15～30 d內會發生失語。腦卒中后運動性失語患者語言網絡重組是一個動態變化的過程[7]。NAIR等[11]發現，語言功能恢復伴隨著功能連接的動態變化：腦卒中患者急性期語言神經網絡功能連接系數明顯降低，慢性期語言神經網絡功能連接系數增強。同時NAIR等[11]還發現，高風險患者存在靜息態功能連接降低表現。ZHU等[14]研究13例左側半球損傷的腦卒中后運動性失語患者，發現其左側額頂葉平均功能連接指數降低，并伴明顯的語言理解能力缺失。隨著語言理解能力提升，左側額頂葉的平均連接指數也升高。因此ZHU等[14]認為腦組織損傷可能是通過改變腦區間的功能連接來影響語言理解能力，語言功能恢復也與功能連接的改變有關。WANG等[15]研究也得到相似的結果，還發現腦卒中后運動性失語患者Broca區與部分小腦、枕葉、顳中回、胼胝體的連接增強，并認為其可能是腦卒中后運動性失語患者語言康復神經重塑的代償機制。張權等[16]對10例腦卒中后運動性失語患者進行研究，認為左側額下回后部與右側半球失去功能連接是腦卒中后運動性失語發生的一種神經機制，左側外側裂周圍區對失語早期語言功能的維持有重要作用。

2.1.2對側半球鏡像區域神經網絡的代償過去1個多世紀，神經學家和失語癥康復專家一直爭論右腦代償是否促進或阻礙失語癥的康復。大腦對語言處理存在偏側性，正常人以優勢半球參與為主，然而WANG等[15]認為，大面積腦區構成了語言運動網絡，右側前扣帶皮質的胼胝體和右半球也是語言功能網絡中的一個重要組成部分。SAUR等[8]發現，雙側大腦的優勢地位也是動態變化的：在急性期，左側未損傷語言神經表現為負激活；亞急性期，雙側大腦的語言區大面積的激活，右側大腦Broca區激活強度達到峰值；在慢性期，語言功能的進一步提升，大腦激活逐漸恢復正常，激活峰值轉移回左側半球。有研究發現，腦卒中后運動性失語患者存在對側半球鏡像區域神經網絡的代償作用，并且這種向非優勢大腦半球的轉變在發病3 d后就開始發生[28]。PRABHAKARAN等[9]認為,右側半球尤其右側語言鏡像區域的激活強度與語言功能恢復程度有關，是一種有效的代償機制。但也有研究認為，腦卒中后運動性失語早期出現的右側半球激活是由于左側語言區受損導致胼胝體去抑制所致，并非真正的代償作用[29]。CROSSON等[30]研究發現，完整的基底神經節可以抑制左右半球干擾語言發生的結構。左側大腦損傷打亂了半球間連接的正常調節和有效抑制的平衡關系，抑制解除使得更多右側半球參與到語言處理中，右側半球進而抑制左側病灶周圍連接，促進語言功能恢復[31]。TURKELTAUB等[32]認為，降低非優勢半球鏡像區域的興奮性是失語癥康復可能的作用機制之一。基于這個原理，有研究使用非入侵性腦刺激技術抑制右側半球活動[33]，刺激左側病灶周圍興奮來提升患者的語言功能，是今后的研究趨勢之一。

這些結果提示雙側大腦半球之間功能連接均對語言康復做出貢獻，WINHUISEN等[10]研究發現，兩側大腦額下回的激活對語言功能恢復均有重要作用，然而右側額下回代償的效率不及左側額下回。腦卒中后語言功能恢復并不是單一腦區功能重組的結果，而是整個大腦共同協同作用的結果。有研究發現，皮質損傷的患者不僅病灶所在的語言網絡內有雙側大腦半球間功能連接損傷后修復的表現，認知相關腦區如默認網絡、注意網絡、額頂網絡也發生了雙側大腦半球間功能連接變化[34]。ZHU等[21]基于的“圖論”分析方法發現，急性腦卒中患者局部損傷不僅導致語言中樞網絡的功能連接紊亂，還可以干擾默認網絡等其他網絡，從而導致認知功能障礙。

2.2在干預措施療效評估方面的應用最近，腦功能連接分析方法被用于觀察干預措施對腦功能連接的影響。腦卒中后運動性失語患者未予干預治療，也能自發恢復，急性期的恢復比較明顯，慢性期恢復較緩慢[35]。然而有研究表明，腦卒中后運動性失語在急性階段給予語言康復治療的恢復效果幾乎是自然恢復的2倍[36]。VAN HEES等[37]利用靜息態功能連接來評估命名治療腦卒中后運動性失語的效果，8例腦卒中后運動性失語患者接受了12個改善命名的治療療程，治療前右側顳中回激活隨著語言功能的改善逐漸轉移到左側。功能連接圖顯示治療后左半球為主的語言網絡連接增強并逐漸標準化。VAN HEES等[37]的研究初步證明了語言康復能改變語言功能網絡，并有助于理解語言康復治療的潛在神經機制。

語言康復是運用最廣泛的治療手段，但其存在個體療效差異大、治療進展慢的局限性[38]。除了藥物和語言康復訓練有助于語言康復，一些新的輔助康復策略也能促進語言康復，尤其在腦卒中后運動性失語的慢性階段。非入侵性腦刺激技術(NBS)具有廣大的應用前景，如重復經顱磁刺激(rTMS)、經顱直流電刺激(tDCS)等。NBS基于刺激優勢半球和抑制非優勢半球能促進語言功能恢復的理論[39]。為了證明這一理論，MARANGOLO等[40]研究發現，tDCS能增強受損半球的功能連接，加快腦卒中患者語言功能恢復進程。ELSNER等[41]對先前大量關于tDCS的研究進行Meta分析，初步證明tDCS對腦卒中后語言功能恢復的有效性，認為tDCS是一種非常有前景的治療辦法。

針灸作為中國傳統醫學，已經應用了數千年[42]，在中國被廣泛用于腦卒中后運動性失語的康復[43]。針灸治療腦卒中后運動性失語的臨床研究已經證實，針灸能有效治療腦卒中后運動性失語[44]。為了獲得針灸治療腦卒中后運動性失語更可信的療效評估，TAO等[45]系統性回顧分析隨機對照試驗，結果支持：針灸結合語言訓練治療腦卒中后運動性失語的效果較單獨語言訓練的療效更好。XIAO等[46]研究電針通里穴、懸鐘穴對大腦語言中樞的特異性，認為電針通里穴、懸鐘穴可以通過復雜的腦網絡調節大腦語言功能。針灸結合語言訓練成本相對較低，特別適用于腦卒中后運動性失語患者和缺乏物質資源的社區康復。

3展望

上述研究表明，評估腦卒中后運動性失語患者語言網絡功能連接的變化不僅對失語發生和康復機制的探討有重要價值，而且對腦卒中后運動性失語的早期診斷、康復預后和療效評估也有很好的應用前景。然而，當前的研究結果差異較大，腦卒中后運動性失語潛在的恢復機制尚未完全闡明。腦功能連接分析方法還面臨許多重大挑戰，仍缺乏腦卒中后運動性失語治療前后語言網絡功能連接變化的高質量研究，缺乏權威的研究來證明腦功能連接分析方法可以用于臨床診斷。

今后不僅要發展非入侵性的現代治療方法，還要發揚傳統醫學在語言康復中的作用。同時，還要發展fMRI、TMS、PET等技術，優化統計算法，更好地評估功能恢復。在成為有效的臨床診斷應用前仍有很多工作要做，大樣本、從急性期到慢性期的縱向研究、多種影像學手段相結合是未來的研究方向。

本文文獻檢索策略：

應用計算機檢索谷歌學術和PubMed數據庫2004年1月—2016年2月與功能性磁共振成像腦功能連接分析方法研究腦卒中后運動性失語相關的文章，檢索詞：aphasia、aphasic、language network、funtional connectivity、brain connectivity、brain networks；同時檢索中國知網和萬方數據知識服務平臺同期相關的文章，檢索詞：失語、功能連接、腦網絡、腦功能網絡；限定研究工具為功能性磁共振成像，分析方法為腦功能連接分析方法。

作者貢獻：韋宇飛進行資料收集整理、撰寫論文、成文并對文章負責；黃幸協助進行資料收集整理、撰寫論文；常靜玲進行質量控制及審校。

本文無利益沖突。

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(本文編輯：陳素芳)

Progress of Researches Exploring Aphasia After Stroke by Using Functional Magnetic Resonance Imaging-based Brain Functional Connectivity Analysis Method

WEIYu-fei，HUANGXing，CHANGJing-ling.

DepartmentofInternalNeurology，DongzhimenHospital，BeijingUniversityofChineseMedicine，Beijing100700,China

【Abstract】Functional magnetic resonance imaging (fMRI) is a noninvasive brain functional imaging technique，which can show the activity of neurons in different regions of the brain with high spatial and temporal resolution.The resting state functional magnetic resonance imaging (rs-fMRI) is simple to operate，especially suitable for patients with aphasia after stroke.Executive function of the brain depends on extensive interaction of multiple brain regions and forms a complex functional network.Brain functional connectivity analysis method provides a new perspective for the research of aphasia after stroke，not only can provide valuable information for mechanisms of aphasia occurrence and rehabilitation，but also help the early diagnosis，rehabilitation，prognosis and therapeutic effect evaluation of aphasia after stroke.

【Key words】Stroke；Aphasia；Magnetic resonance imaging；Nerve net；Review

基金項目：國家自然科學基金面上項目(81473654)；2014年國家公益性中醫藥行業科研專項(201407001-9)；北京市科技計劃首都特色臨床應用研究(Z131107002213094)

通信作者：常靜玲，100700北京市，北京中醫藥大學東直門醫院神經內科；E-mail:ear6979@163.com

【中圖分類號】R 743.33

【文獻標識碼】A

DOI：10.3969/j.issn.1007-9572.2016.20.004

(收稿日期：2016-02-16；修回日期：2016-06-02)