老年患者難愈創面的研究進展

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老年患者難愈創面的研究進展

鄭旺肖志波王瑜1李寧牟斌2

(哈爾濱醫科大學附屬第二醫院整形科,黑龍江哈爾濱150086)

關鍵詞〔〕難愈創面；糖尿病；潰瘍；壓力性潰瘍；感染

1哈爾濱醫科大學附屬第二醫院內分泌科

2哈爾濱市第五醫院燒傷科

第一作者：鄭旺(1980-)，男，在讀碩士，主治醫師，主要從事皮膚創面研究。

難愈創面常見于臨床各類疾病，尤其見于老年患者，其致病原因復雜，病程易遷延，治療過程較困難。常見的感染可引起創面難愈，難愈創面又可繼發感染，兩者相互作用，使病程延長，病情反復，合理的治療將有利于難愈創面的愈合，減輕患者的負擔及痛苦。所以針對不同因素、部位、創面周邊情況擬定合理的治療方案，應用有效的對癥方法，對難愈創面有針對性的系統治療，是創面修復的關鍵所在。

1難愈創面的研究現狀

難愈創面的流行病學特點：在西方國家，難愈創面的形成主要由于糖尿病足、壓力性潰瘍及下肢靜脈性潰瘍。據統計，2030年全世界糖尿病的患病人數將達到3.66億人，約是近年來的2倍〔1〕，且隨著年齡的增長而增加，其中老年患者的基數較大。另據文獻報道，大約15%的糖尿病患者會發生足部潰瘍，而糖尿病足患者下肢截肢的可能性較大，其截肢率是非糖尿病患者的10～30 倍〔2〕。據研究，全球每年有超過 150 萬的住院患者會在住院期間出現各種壓力性潰瘍〔3〕，且老年居多。另外，據報道全球范圍內下肢靜脈功能不全的發病率為 0.86%，其中的50%可能會發生潰瘍，但是意大利的一項研究則認為靜脈性潰瘍較難確診〔4〕。

發展中國家與歐美等發達國家差異較大。馬拉維最常見的難愈創面是感染性創面，這是繼發于創傷及惡性腫瘤之后的另一主要因素，可能與當地獲得性免疫缺陷綜合征的流行相關〔5〕。1998年，在中國難愈創面患者占外科住院患者的1.5%～3.0%，其中創傷感染67.5%；在人群方面，20～50 歲的中青年難愈創面患者主要由創傷所致，60歲以上的老年患者多見糖尿病足、壓力性和靜脈性潰瘍〔6〕；對全國17家醫院2 513例難愈創面患者進行統計分析：難愈創面患者占住院患者的1.7‰，高發年齡段為40～60歲中老年和60～80歲老年之間，其致病原因為糖尿病、創傷、壓力性潰瘍、醫源性和感染〔7〕。

2難愈創面發病機制的研究

慢性難愈創面的發生機制至今尚未完全明確，主要是因為其原因范圍較廣，壓力性、放射性、靜脈性潰瘍、糖尿病足、糖尿病壓力性潰瘍、嚴重創傷合并感染等均可引起難愈創面的發生，另外也與患者自身基礎疾病、營養狀況、忽視損傷、護理不當等有關。雖然不同病因所致的難愈創面有著各自特殊的發生機制，但經研究其發生機制之間也是有一定聯系的。

2.1細菌感染、壞死組織殘留及微循環障礙細菌感染為影響創面難愈的主要原因。姜玉峰等〔8〕研究顯示難愈創面細菌感染率高，且菌種存在多樣性。因為難愈創面一般病程較長，大多數患者就診時已有表皮破潰、局部流膿、滲液的表現，創面分泌物細菌培養顯示已有細菌感染，而且大部分是多種細菌的混合感染。創面感染后，激活了免疫細胞，釋放了炎性因子、蛋白水解酶和活性氧，導致表皮及肉芽組織無法形成。細菌感染直接導致創面炎癥反應，致其組織細胞壞死。細菌在創面大量生長繁殖，產生多種細胞毒素、蛋白水解酶、炎癥介質等，使創面擴大、感染蔓延，創面繼續受損。細菌還可以形成纖維蛋白網，滯留生長因子，延緩創面愈合。以上的患者病程越長，年齡越大，局部創面抗感染能力越差，炎性肉芽組織和纖維板的形成越受損，局部創面缺血缺氧越嚴重，各種生長因子表達受阻越降低，創面愈合更加延緩。另外，感染可導致局部皮溫增高，甚至全身發熱、心率增快等高代謝狀態，使創面營養不良，愈合更加困難。

Mani〔9〕研究表明，慢性難愈創面的發生與微循環障礙相關，尤其是下肢靜脈性潰瘍和糖尿病足的發生發展。創傷一旦造成組織受損，便可導致創面局部缺血、缺氧、代謝產物積聚，進一步加重小血管痙攣和微循環障礙，使局部炎癥反應無法控制，阻礙創面肉芽組織生長，造成創面不愈合或延遲愈合。另外，體內微循環平衡被破壞，也可致創面水腫，導致創面難以愈合。微循環的一個重要功能就是調控水腫〔10〕，如果微循環障礙，創面水腫難以調控，局部抗感染能力低下，感染的發生率將大大增加。

2.2細胞分子生物學機制創面的愈合過程較復雜，一般可分為炎癥反應階段，肉芽組織形成、上皮化階段和傷口閉合后的塑形階段。在這個過程中，各種細胞基質、炎性介質及生長因子相互作用，使創面不能修復。目前針對難愈創面發生的分子學機制的研究主要是針對創面的生長因子水平、基質金屬蛋白酶(MMPs)和金屬蛋白酶組織抑制物(TiMPs)這幾方面。研究發現在慢性難愈創面組織中生長因子的濃度有升高現象，即在高生長因子濃度下的創面較難愈合或者不愈〔11〕。Cooper 等〔12〕認定慢性難愈創面中堿性成纖維細胞生長因子(bFGF)、表皮生長因子(EGF)、血小板衍生生長因子(PDGF)和轉化生長因子(TGF)-β的含量均比急性創面低，但創面性質不同是否能導致生長因子水平有所差異還有待進一步研究。另外，有學者認為感覺神經肽可以上調肉芽組織成纖維細胞內源性EGF、bFGF及受體在基因、蛋白質上的表達水平，進而促進創面愈合〔13〕。bFGF能通過促進成纖維細胞的增生、膠原的分泌、肉芽組織基質的建成，同時也能作用于細胞外基質(ECM)，共同刺激新生血管內皮細胞增生形成肉芽組織。也有研究證實外源性bFGF可以增強細胞外信號調節液酶(ERK)這一信號通路的表達，通過酪氨酸蛋白激酶MMPs的間接表達來促進肉芽組織中的血管形成，加快創面的愈合〔14〕。PDGF也通過促進成纖維細胞再生，刺激巨噬細胞合成生長因子bFGF和TGF，促進血管增生加速愈合。曹衛紅等〔15〕發現，大鼠的皮膚潰瘍在急性放射性條件下PDGF-A和PDGFR-α mRNA的表達明顯減弱。TGF-β可以促進成纖維細胞增生，從而合成纖維黏連蛋白、膠質、結締組織生長因子、還可以合成蛋白酶抑制劑、阻斷ECM的降解。而亞基β1可以促進成Ⅰ、Ⅲ型膠原蛋白、彈性蛋白、纖維連接蛋白等蛋白的合成。MMPs 和 TiMPs 是近年來研究的熱點，它們在ECM的水平影響著創面中 ECM 合成-降解的平衡。有研究表明與急性創面滲出液相比較，難愈創面滲出液中 MMPs 水平較高而TIMPs含量顯著降低〔16〕，這可能是由于難愈創面病程長，持續存在的感染以及炎癥反應導致大量炎癥介質的持續產生和聚集所致。各種炎癥介質與MMPs和TIMPs的相互作用機制還在探討之中，并沒有準確定論。

3難愈創面的治療進展

3.1理論研究的進展1962年，英國學者 Winter〔17〕用小豬的創面模型進行實驗并發現：覆蓋塑料薄膜的傷口愈合速度比暴露的傷口快；1963 年，Hinman等〔18〕在對人體的試驗研究中發現人體的濕潤傷口較干燥的傷口愈合的快。上世紀80年代，隨著分子生物學的發展，諸多學者發現多種生長因子對創面的愈合具有促進作用，應用于臨床療效顯著。2000 年，Falanga〔19〕和 Sibbald等〔20〕相繼提出創面床準備的需要，2003 年 Schultz 等〔21〕基于慢性創面的愈合過程提出了“創面床準備(WBP)”一詞，“創面床準備”理論是對創面進行全面評估基礎上，著重去除影響創面愈合的不良因素，并采用有效的方法加速創面的愈合。該理論兼顧了創面愈合各個時期所需的條件，將慢性和急性創面的治療區分開。

3.2治療方法的進展慢性難愈創面的治療一直是臨床上較難處理的問題，目前單一治療手段不能夠單獨處理，且目前老年患者在糖尿病足、壓力性潰瘍、潰瘍等方面發病率較高，所以在臨床上需要綜合對癥治療，其原則是局部服從全身治療，病因服從于創面治療。若患者生命體征平穩，采取外科手術清創，去除創面異物、壞死組織，對創面整體情況進行評估，并采取適當的方法閉合創面。其中對創面基底的處理、合適的敷料覆蓋以及閉合方法對加速創面的愈合起著至關重要的作用〔22〕。

3.2.1病因治療因大部分難愈創面傷口位于肢體的末端，所以首先要確定病因，這些病因主要包括老年、存在異物、各種炎性反應、機體長期營養不良、局部切口感染及血運差等。研究還發現一氧化氮(NO)能夠誘導成纖維細胞、上皮細胞、內皮細胞的增殖和分化，調節基質重塑和促進血管的形成，而NO的代謝平衡主要由誘導型NO合酶(eNOS)來調控。人體皮膚組織主要表達eNOS，增加eNOS的水平或酶的活性便可以提高NO的代謝水平從而促進創面的愈合。活性氧具有促進炎癥細胞釋放，加強信號傳導、殺菌等作用，但同時也可以促進修復細胞的增殖，導致ECM合成的障礙，影響創面的愈合。有研究證明高壓氧具有明顯的消炎抗感染作用，使創面的滲出明顯減少，新生肉芽組織較新鮮，創面炎性反應受抑制，創面愈合加速〔23〕。Sugihara等〔24〕利用高壓氧治療軟組織感染和手術術后并發癥均有較好的療效。另外有研究表明水凝膠中含聚維酮碘和脂質體等物質，它可以通過改善創面的微循環來促進創口的修復〔20〕。也有實驗證明碘可以對血管內皮細胞的生長造成影響，從而影響創面的愈合〔22〕。以上病因的治療方法比較基礎，且療效比較明顯，在老年患者的創面治療中應用也比較廣泛。

3.2.2外科治療外科治療是處理慢性難愈創面的初始手段兼最終手段。對于難愈創面的治療首先是從外科清創開始，有學者認為徹底清創后直接閉合創面，感染就能避免。但陳炯等〔25〕發現難愈創面一次清創手術后如果采用自體皮片移植或皮瓣轉移來閉合創面，通常會導致手術失敗，因為創面基底條件較差，局部感染未受到全面控制。即使全身應用敏感抗生素治療，因創面局部微循環障礙、水腫等也會導致藥物難以到達局部，無法發揮抗菌作用。針對創面基底的特點，應采取手術方法清創并結合敷料、物理療法盡量清除細菌和肉芽組織，以達到徹底清創的目的。但由于老年患者年齡較大，合并病情較復雜，創面愈合延緩，外科清創需要特殊處理。

3.2.3封閉負壓療法(VSD)VSD 被認為是外科引流技術的革新，處理各種急慢性難愈創面療效顯著。自 1992 年首創并應用于臨床以來，其應用范圍、適應證涉及各種急、慢性難治性創面如創傷和軟組織缺損、皮膚移植物固定、胸骨創面、靜脈性潰瘍、壞疽、糖尿病性潰瘍、壓力性潰瘍以及其他疾病導致的潰瘍等〔26〕，所以此方法已經逐漸成為當下的研究重點。VSD能有效清除創面內的細菌、壞死組織和炎性滲出液，促進創面肉芽的生長。持續的負壓吸引可以降低創面細菌，促進局部毛細血管增生及肉芽組織生長〔27〕，其次，VSD 還可以促進創面局部血液循環、擴張毛細血管，改善微循環，促進水腫、炎癥的消退。但VSD也有禁忌，如各類活動性出血創面、創面凝血障礙、惡性腫瘤創面、敷料過敏患者等。因此方法是外科新技術，對各個年齡層次無特殊性要求，對于老年患者此方法治療效果較好。

3.2.4基因治療及生長因子治療基因治療可以分為體內法和體外法，體外法是將待轉染細胞在體外擴增后改變其基因表型，把具有高表達的基因細胞篩選出來植回體內進行創面治療，但這種方法要求相對比較高。體內法則是在體內直接將基因的載體注入創面來促進創面的修復，但這樣容易導致細胞的特異性降低，對細胞轉導有一定的影響。目前研究基因治療的方面比較有限，以后有待于進一步研究。另外，機制中提到生長因子應用于難愈創面，雖然對生長因子促進難愈創面愈合是認可的，但諸多問題如其自身活力短、穩定性差，直接作用于創面后，生長因子可被創面蛋白酶降解或與細胞外其他分子結合而失效等問題仍未解決〔28〕。另外，其有效濃度范圍研究未見相關文獻報道，所以這一機制仍有待于繼續探討研發。

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〔2015-02-11修回〕

(編輯袁左鳴)

通訊作者：肖志波(1972-)，男，博士，主任醫師，主要從事創面愈合與瘢痕研究。

基金項目：國家自然科學基金資助(No.81271711)；黑龍江省自然科學基金資助(No.2011-D-61)

中圖分類號〔〕R641〔

文獻標識碼〕A〔

文章編號〕1005-9202(2016)01-0210-04；

doi：10.3969/j.issn.1005-9202.2016.01.098