羅氟司特治療慢性阻塞性肺疾病的研究進展

劉景偉　溫中梅　袁海波　彭麗萍

(吉林大學第一醫院，吉林　長春　130021)

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羅氟司特治療慢性阻塞性肺疾病的研究進展

劉景偉溫中梅袁海波彭麗萍

(吉林大學第一醫院，吉林長春130021)

〔關鍵詞〕羅氟司特;慢性阻塞性肺疾病

治療慢性阻塞性肺疾病(COPD)主要以糖皮質激素及支氣管舒張劑(如β2 受體激動劑、抗膽堿藥及甲基黃嘌呤類)為主，但仍有頻發加重，因此要探求新的治療方法。磷酸二酯酶-4(PDE4)抑制劑可通過抑制細胞內環磷酸腺苷降解來減輕炎癥，2010年4月歐洲人用藥品委員會推薦批準羅氟司特(一種選擇性PDE4抑制劑)，可用于伴慢性支氣管炎且有頻繁加重史的重度COPD患者附加于支氣管舒張劑治療上的維持治療〔1〕。2015年慢性阻塞性肺疾病全球倡議(GOLD)COPD指南中推薦羅氟司特可用于治療經長效支氣管舒張劑治療后，病情仍未得到有效控制，伴有慢性支氣管炎、重度或極重度氣流受限和頻繁急性加重的COPD患者。本文就羅氟司特治療COPD的研究進展進行綜述。

1羅氟司特治療COPD的機制

1.1抗感染作用Martorana等〔2〕的研究表明，長期暴露于煙草煙霧中的小鼠每天應用5 mg/kg的羅氟司特幾乎可抵御所有炎癥細胞侵入肺部，每天應用1 mg/kg的羅氟司特僅能防止T淋巴細胞和樹突細胞侵入肺部，但不影響B淋巴細胞、巨噬細胞和中性粒細胞浸入肺部。Grootendorst等〔3〕研究表明，輕度和中度COPD患者每日應用500 mg羅氟司特，與對照組相比較患者痰中白細胞、嗜酸性粒細胞計數，可溶性白細胞介素(IL)-8均明顯降低。另外，羅氟司特還能增加與抗炎相關基因的轉錄〔4〕，誘導中性粒細胞的吞噬功能〔5〕。

1.2預防肺氣腫許多COPD患者伴有肺氣腫。Martorana等〔6〕的研究表明，暴露于煙草煙霧7個月后的小鼠，肺組織呈彌漫性肺氣腫改變，給予羅氟司特治療后肺部結構與暴露于空氣的小鼠相似。

1.3抑制肺纖維化COPD患者可出現肺纖維化，羅氟司特可抑制博萊霉素誘導的鼠肺纖維化反應〔7〕。此外，PDE4抑制劑可降低成纖維細胞增殖與遷移，細胞外基質形成和收縮肌成纖維細胞轉化，這些可能是羅氟司特減輕肺組織纖維化的原因〔8〕。

1.4減輕肺血管重構隨著COPD病程的延長，肺動脈壓力增加。研究表明，羅氟司特和羅氟司特N氧化物可以抑制體外培養的肺動脈平滑肌細胞增殖〔9〕。Izikki 等〔10〕的研究指出，給予通過注射百合堿或低氧環境形成肺動脈高壓的小鼠應用羅氟司特可以減少肺血管的重塑，使右心室肥厚程度及肺動脈壓力降低，注射野百合堿和慢性缺氧可重塑肺血管，使肺血管平滑肌增厚、增殖，因此羅氟司特減輕肺血管重塑與其能降低肺血管壁平滑肌細胞增殖相關。

1.5減輕氧化應激氧化應激與COPD的發病相關，Hatzelmann等〔11〕的研究表明，羅氟司特及其活性代謝產物可抑制甲酰甲硫氨酰-亮氨酰-苯丙氨酸(FLMP)誘導的人白細胞釋放超氧自由基。羅氟司特N氧化物可抑制博來霉素誘導的人肺成纖維細胞產生的活性氧簇(ROS)〔12〕。還有研究表明，應用羅氟司特可以降低小鼠支氣管肺泡灌洗液中的脂質過氧化物〔7〕。由此可見，羅氟司特及其活性代謝物可以減輕氧化應激。

1.6調整黏液纖毛清除功能COPD患者呼吸道的黏液纖毛清除功能因黏液分泌加、纖毛正常活動減退而受損〔13〕，支氣管上皮細胞通過調節纖毛運動頻率、液體分泌及纖毛周圍液體量調整黏液纖毛清除功能〔8〕。Wohlsen等〔13〕的研究表明，羅氟司特可以使鼠肺臟切片的中央及側支氣管上的纖毛運動頻率呈濃度依賴性增加。纖毛周圍合適的液體量可以保證纖毛的擺動及黏液運輸，囊性纖維化跨膜電導調節因子(CFTR)決定纖毛周圍液體量〔14〕。羅氟司特可以改善暴露于香煙煙霧中正常的人氣道上皮細胞cFTR功能〔15〕，從而保證纖毛的擺動及黏液運輸。MUC5AC是健康人氣道內主要的黏蛋白基因，COPD患者的MUC5AC明顯增加，羅氟司特可以降低人氣道上皮細胞表皮生長因子誘導的MUC5AC表達〔16〕。

1.7改善激素的抵抗性在COPD患者中糖皮質激素功能明顯受損，羅氟司特活性代謝產物羅氟司特N氧化物可以逆轉激素的抵抗性，與激素聯合應用時可以顯示出對COPD患者中性粒細胞強大的抗炎作用〔17〕。Milara等〔18〕指出，TLR3的表達在吸煙的COPD患者中明顯增加，TLR3激動劑促進吸煙者及吸煙的COPD患者支氣管上皮細胞IL-8的釋放，羅氟司特可抑制IL-8的釋放，和地塞米松的聯合應用顯示出更強的抑制作用。

2羅氟司特治療COPD的臨床隨機對照實驗

2.1隨機對照試驗基本特點目前有8個關于羅氟司特治療COPD的臨床隨機對照試驗，其中入組人數為250～3 091人。入組患者年齡≥40歲。合并哮喘等其他肺部疾病的患者均不能入組。各個試驗中男性患者所占比例均較女性患者多。10～20包/年不等的吸煙史。所有試驗的盲法均為雙盲。試驗組藥物為羅氟司特，對照組為安慰劑。僅Rabe等〔19〕所報道的臨床隨機對照試驗中，羅氟司特用藥劑量包含250 μg 1次/d，其余羅氟司特用量均為500 μg 1次/d。給藥途徑均為口服。試驗時間為12～52 w不等。羅氟司特組與對照組還同時應用某些其他治療COPD藥物，主要包括激素、β2受體激動劑、抗生素、抗膽堿能藥物、茶堿。入組患者為中度及中度以上COPD患者。Martinez等〔20〕、Zheng等〔21〕和Calverley等〔22，23〕的臨床隨機對照試驗中入組患者的FEV1占預計值百分比均≤50%；Lee等〔24〕、O'Donnell等〔25〕和Rabe等〔19〕的臨床隨機對照試驗中入組患者的FEV1占預計值百分比≥30%且≤80%。而Fabbri〔26〕等的臨床隨機對照試驗中FEV1占預計值百分比在40%～70%之間。各個臨床試驗均有脫落，試驗組脫落人數為16～510人，對照組脫落人數為12～482人。脫落原因包括不良反應、COPD加重、失訪、藥物原因、非藥物原因、病人要求退出、 病人不遵守規則，違反主要原則等原因〔19～26〕。

2.2臨床療效及不良反應

2.2.1肺功能的改變有8個試驗結果均提示羅氟司特與安慰劑相比能明顯改善吸入支氣管舒張劑后FEV1〔19～26〕，其中Rabe等〔19〕的試驗結果提示，羅氟司特250 μg組與500 μg組相比較吸入支氣管舒張劑后FEV1的改善無明顯差異。Rabe等〔19〕、Martinez等〔20〕、Zheng等〔21〕、Calverley等〔22〕、Lee等〔24〕、Fabbri等〔26〕的研究指出羅氟司特與安慰劑比能明顯改善吸入支氣管舒張劑后的FVC,但Calverley〔23〕、O'Donnell等〔25〕等的研究指出羅氟司特與安慰劑比較不能明顯改善吸入支氣管舒張劑后的FVC。、Zheng等〔21〕、 Calverley等〔22,23〕、Lee等〔24〕、Fabbri等〔26〕的研究結果提示羅氟司特組較安慰劑組能明顯改善吸入支氣管舒張劑前的FVC，然而O'Donnell等〔25〕的研究結果提示無明顯差異。Rabe〔19〕、Zheng等〔21〕、Calverley等〔22,23〕、Lee〔24〕、O'Donnell〔25〕、Fabbri等〔26〕的結果指出羅氟司特與安慰劑比較能明顯改善吸入支氣管舒張劑前的FEV1。Rabe等〔19〕、Lee〔24〕、Zheng〔21〕、Calverley〔23〕的試驗指出羅氟司特與安慰劑比較能明顯改善吸入支氣管舒張劑后的FEV6。Lee等〔24〕和Zheng等〔21〕的研究還提示羅氟司特與安慰劑比較能明顯改善吸入支氣管舒張劑前的FEV6。Rabe等〔19〕、Zheng等〔21〕、Calverley等〔22,23〕、O'Donnell等〔25〕、Lee等〔24〕研究指出羅氟司特與安慰劑相比能明顯改善吸入支氣管舒張劑后的FEF 25%～75%。其中Zheng等〔21〕、Calverley等〔22〕、O'Donnell等〔25〕的研究指出羅氟司特與安慰劑比較能明顯改善吸入支氣管舒張劑前的FEF 25%～75%，但Lee等〔24〕的結果提示羅氟司特不能明顯改善吸入支氣管舒張劑前的FEF 25%～75%。Zheng等〔21〕、Calverley等〔22〕、Lee等〔24〕等的研究指出羅氟司特較安慰劑組能明顯改善吸入支氣管舒張劑前、后的PEF。Calverley等〔22〕、O'Donnell等〔25〕的試驗指出羅氟司特與安慰劑比較能明顯改善吸入支氣管舒張劑前及后的FEV1/FVC。Zheng等〔21〕的研究提示羅氟司特可以明顯改善吸入支氣管舒張劑前后的FEV3。O'Donnell等〔25〕的文章指出，羅氟司特與安慰劑比較能明顯改善吸入支氣管后的特異性氣道阻力(sRaw)，不能明顯改善吸入支氣管舒張劑前后的SVC 、IC 、TLC、FRC、RV，吸入支氣管前的sRaw。

這8個臨床隨機對照試驗表明羅氟司特可以改善吸入支氣管舒張劑前后的FEV1、FEV3、FEV6、PEF、FEV1/FVC,吸入支氣管舒張劑后的FEF25%～75%、 sRaw；但是關于羅氟司特對于吸入支氣管舒張劑前、后的FVC，吸入支氣管舒張劑前的FEF25%～75%的療效，各臨床試驗的結果尚不完全一致；羅氟司特不能改善吸入支氣管舒張劑前后的SVC、IC、TLC、FRC、RV，吸入支氣管前的sRaw。

2.2.2COPD加重情況的改變 這些臨床隨機對照試驗對于COPD患者加重情況的主要觀察指標為各個程度加重的頻率、人數，距離第一、二次發生不同加重程度的時間，應用激素及抗生素的情況，大多數試驗都會明確改善其中幾項結果。Martinez等〔20〕的研究指出，羅氟司特與安慰劑相比較可明顯降低COPD患者重度加重頻率，入院次數，中度、中重度加重應用抗生素次數，明顯延長距第二次重度加重時間，但不能改善距第一、三次重度加重時間。Rabe等〔19〕的研究結果提示500 μg羅氟司特組較250 μg羅氟司特組、安慰劑組能明顯降低COPD各種程度加重患者百分比。500 μg羅氟司特組、250 μg羅氟司特組與安慰劑相比組可明顯減少每個COPD患者各種程度加重總頻率。Fabbri等〔26〕的 M2-127試驗結果表明羅氟司特與安慰劑相比不能明顯降低COPD患者任意程度加重的總頻率，不能明顯延長距離第一次發生任意程度加重的時間，但可明顯延長距離第一次發生中重度加重的時間，可明顯降低發生中重度加重患者的百分比及任意程度加重患者的百分比。Fabbri等〔26〕的M2-128 試驗結果表明，羅氟司特與安慰劑相比不能明顯減低每位COPD患者任意程度加重總頻率；不能明顯延長距離第一次發生中重度加重的時間，但能明顯延長距離第一次發生任意程度加重的時間；不能明顯降低中重度加重患者的百分比，但能明顯降低任意程度加重患者的百分比。Calverley等〔23〕的試驗結果提示，羅氟司特與安慰相比不能明顯改善COPD患者中重度加重頻率和需要用激素的中重度加重頻率，但可明顯降低每位COPD患者需用激素的中度加重頻率，也可明顯降低GOLD IV級的COPD患者中度或重度加重頻率。Zheng等〔21〕的試驗表明羅氟司特組與安慰劑相比加重患者數目和距離第一、二次加重時間無明顯差異。Calverley等〔22〕的另一個研究指出，羅氟司特與安慰劑相比可明顯減少每位COPD患者中度、重度加重的總頻率，中度加重頻率，但不能改善重度加重頻率；羅氟司特還可以明顯降低每位COPD患者單獨或聯合系統應用糖皮質激素及抗生素的頻率，延長距離第一、二次發生中度或重度加重的時間。

2.2.3其他結果其他試驗結果包括慢性阻塞性肺疾病評估試驗(CAT)評分、圣喬治呼吸問卷評估的健康相關生活質量(SGRQ)、過渡呼吸困難指數(TDI)得分、呼吸急促問卷(SOBQ)、歐洲五維健康量表(EQ-5D)評分、應用搶救藥物情況、發生死亡時間以及CRP水平。羅氟司特組與安慰劑相比CAT評分無明顯差異〔20〕。

不能明顯改善SGRQ得分和SOBQ得分〔19，26〕。Fabbri等〔26〕的M2-127試驗及Zheng等〔21〕的研究表明羅氟司特與安慰劑相比不能明顯改善TDI。Fabbri等〔26〕的M2-128試驗和Calverley等〔22〕的研究表明羅氟司特與安慰劑相比能明顯增加TDI評分。O'Donnell等〔25〕的研究表明，在第8、12周時羅氟司特較安慰劑量改善明顯TDI評分，但在最后隨訪時兩組治療效果無明顯差異。Calverley等〔22〕的研究指出羅氟司特較安慰劑不能明顯改變歐洲五維健康量表EQ-5D評分、發生死亡時間以及CRP水平。Fabbri等〔26〕和Zheng等〔21〕研究指出應用搶救藥物次數的變化兩組無明顯差異，但M2-128試驗指出，羅氟司特較安慰劑可明顯減少用搶救藥物次數。

2.3不良反應結合目前各臨床試驗〔19～26〕，羅氟司特治療COPD的不良反應包括：上呼吸道感染、腹瀉、體重減少、口干、肌肉痛、鼻咽炎、食欲下降、厭食癥、頭暈、肺炎、頭痛、胃炎、頭痛、后背痛、急性支氣管炎、惡心、高血壓、失眠、流感等，其中常見的不良事件是腹瀉、惡心、頭痛。

羅氟司特較安慰劑可明顯改善肺功能，比較明確的是吸入支氣管舒張劑前后的FEV1，其他肺功能參數如吸入支氣管舒張劑后的FVC等的療效尚不一致。對于COPD加重的改善情況，各試驗結果不完全一致。目前羅氟司特被推薦用于重度COPD伴有支氣管炎，且頻繁加重的患者，仍需要更長時間羅氟司特與其他治療COPD藥物的進一步對比的試驗，進一步明它在治療COPD的合適角色，同時也需要更多評估藥物相互作用及不良反應的研究來明確羅氟司特用于維持治療的風險。

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26Fabbri LM,Calverley PM,Izquierdo-Alonso JL,etal.Roflumilast in moderate to severe chronic obstructive pulmonary disease treated with longactingbronchodilators:two randomised clinical trials〔J〕.Lancet,2009;374(9691):695-703.

〔2015-07-29修回〕

(編輯李相軍)

〔中圖分類號〕R562；R563.3

〔文獻標識碼〕A

〔文章編號〕1005-9202(2016)08-2045-03；

doi：10.3969/j.issn.1005-9202.2016.08.120

通訊作者：彭麗萍(1964-)，女，主任醫師，主要從事慢性阻塞性肺病及哮喘研究。

第一作者：劉景偉(1988-)，女，在讀碩士，主要從事慢性阻塞性肺病及哮喘研究。