補中益氣湯治療胃腸病的實驗研究進展

李 強， 郭 蕾， 陳少麗，都廣禮（上海中醫藥大學中藥學院，上海201203）

?

補中益氣湯治療胃腸病的實驗研究進展

李 強， 郭 蕾， 陳少麗*，都廣禮*
（上海中醫藥大學中藥學院，上海201203）

補中益氣湯為金元時期著名醫家李東垣所創制的名方，具有補中益氣、升陽舉陷的功效，常用于治療脾虛氣陷證和氣虛發熱等證，療效顯著。近年來有關補中益氣湯的現代研究越來越多，涉及理論剖析、配伍機理、藥理機制和藥學研究等多個方面，本文旨在對補中益氣湯治療胃腸病的實驗研究進展方面做一綜述。

補中益氣湯；實驗研究；胃腸疾病；綜述

補中益氣湯為金元時期著名醫家李東垣基于 “脾氣虛弱，清陽下陷，陰火上乘”之理論并遵 《黃帝內經》“勞者溫之，損者溫之”之治法所創立。該方現代用于治療脾虛氣陷證和氣虛發熱證［1］，是李東垣 《脾胃論》中的代表方。后世研究者對于該方的理論剖析、臨床應用和實驗研究都做了大量的探索。本文在補中益氣湯治療胃腸病的實驗研究進展方面做一綜述。

1　對胃腸動力有雙向調節作用

補中益氣湯對家兔十二指腸的運動具有雙向調節作用，隨劑量的不同，藥理作用也不同：小劑量 （25%，1 m L）呈興奮作用，大劑量 （100%，1 m L）則表現出抑制；補中益氣湯不同劑量能明顯延緩正常小鼠的胃排空 （8 g/kg，20 g/kg）和腸推進（30 g/kg灌胃和10 g/kg，20 g/kg皮下注射），拮抗乙酰膽堿引起的離體回腸強直性收縮，拮抗新斯的明負荷的在體小鼠小腸推進運動的亢進，即是既能抑制胃腸運動的亢進，又能使過度抑制的腸管運動增強［2］。有研究者發現補中益氣湯低 （5.8 g/kg）、中（11.6 g/kg）、高（23.2 g/kg）劑量組均能增加正常小鼠胃腸蠕動，低、中劑量能減慢番瀉葉致瀉小鼠胃腸蠕動，高劑量反而加快其胃腸蠕動［3］。郝瑩瑩［4］等發現補中益氣湯對脾虛小鼠的胃排空延遲和腸推進率下降有糾正作用，這與施旭光［5］的研究結果相一致。

研究者根據自己的實驗研究得出了不同的結論，值得注意的是，查閱王汝俊［2］和李巖［3］研究中使用的補中益氣湯處方，存在配伍差異：前者實驗中使用補中益氣湯劑量參考徐濟群［6］主編的 《方劑學》，相比后者所參考的鄧中甲［1］主編的 《方劑學》，當歸和人參的用量大許多，而升麻、柴胡的用量則偏小。這可能是造成實驗結論差異的原因之一，即是前者補益之力甚，但升發脾胃清陽之力不足，難免有重補滋膩，妨礙脾胃運化之嫌；另一方面，學者都廣禮［7］提出，升麻柴胡乃補中益氣湯的 “要藥”，可能對補中益氣湯整首方的藥效有關鍵性的影響，這亦可能是兩者在正常小鼠上觀察到不同藥效的原因。綜合來看，補中益氣湯在動物不同生理/病理狀態、不同給藥劑量、不同給藥途徑以及在方劑配伍改變的條件下可能表現出對胃腸的運動促進或者抑制兩種藥理作用，這也吻合著中醫 “辨證論治”的原則。

2　糾正異常的胃腸激素/信號通路

補中益氣湯能升高脾虛發熱模型大鼠的體質量、外周血胃泌素 （GAS）、胃動素 （MTL），降低血中生長抑素（SS），明顯改善脾虛發熱大鼠胃腸功能［8］；能升高運動疲勞大鼠血中GAS、MTL含有量，降低一氧化氮 （NO）、SS含有量和一氧化氮合酶 （NOS）、血管活性腸肽 （VIP）活性，提高血清谷胱甘肽過氧化物酶 （GSH-Px）、過氧化物歧化酶 （SOD）活性，降低丙二醛 （MDA）含有量，可能從VIP/NO和SS/GAS（MTL）2條信號通路緩解運動性疲勞大鼠納呆腹脹和消瘦等癥狀、糾正其胃腸功能紊亂的狀況［9-10］。

3　影響消化液分泌和小腸吸收功能

補中益氣湯小劑量 （10 g/kg）能提高胃蛋白酶的活性，增加胃蛋白酶的排出，而大劑量 （30 g/kg）的補中益氣湯則能降低胃液的分泌量和胃蛋白酶的活性，起抑制作用［11］；經十二指腸給藥，補中益氣湯能增加胰蛋白質量濃度和蛋白排出量［12］；補中益氣湯還能增加小鼠的體質量，增加小鼠小腸對3H-葡萄糖的吸收［2］和尿D-木糖排泄率［8］。

4　抗幽門螺桿菌/促進腸道益生菌生長

體外實驗表明2.5 mg/mL的劑量的補中益氣湯對抗生素耐藥幽門螺桿菌和抗生素敏感幽門螺桿菌皆有抑制菌落生長的作用；1 000 mg/kg的劑量的補中益氣湯預防性給藥，能顯著減少小鼠胃中幽門螺桿菌數量，聯合抗生素則能夠徹底清除小鼠體內的幽門螺桿菌，其抗幽門螺桿菌的機制可能與增強免疫應答和影響感染小鼠胃粘膜干擾素-γ（IFN-γ）含有量有關［13］。關于補中益氣湯的抗菌機制，沒有文獻明確報道，補中益氣湯是破壞細菌結構還是抑制細菌DNA和蛋白合成都還有待于進一步研究。

孫巍［14］用鹽酸林可霉素給小鼠灌胃造成腸道菌群紊亂，用補中益氣湯干預，結果表明補中益氣湯能增加腸道乳酸桿菌、雙歧桿菌、腸球桿菌和枯草芽孢桿菌的數量，具有調節腸道益生菌的作用；馮興忠也證明了補中益氣湯加味有利于促進腸道益生菌生長［15］。目前有研究證明白術多糖有良好的促益生菌生長作用［16］，王廣等［17］在黨參多糖對腸道菌群失調小鼠的調整作用機制研究中發現，黨參多糖藥物具有扶植正常菌群生長，控制細菌易位，降低外周血內毒素含有量的作用，進一步實驗證實在體外能促進雙歧桿菌的生長。張宇等［18］在研究黃芪多糖對微生態調節作用時發現黃芪多糖治療組與鹽酸林可霉素對照組相比，雙歧桿菌、乳酸菌含有量顯著上升，對于益生菌的生長有一定的促進作用。推測補中益氣湯可能為益生菌提供營養物質，促進益生菌的生長，通過益生菌代謝有機酸抑制其他菌生長和競爭性的排斥致病菌的生長。

5　對胃黏膜的保護作用及其機制

補中益氣湯對慢性萎縮性胃炎胃黏膜具有保護作用，采用飲用水加入0.1%氨水、饑飽交替、40%酒精灌胃的方法復制慢性萎縮性胃炎模型，補中益氣湯干預后病理檢查結果顯示正常組小鼠胃黏膜上皮完整，固有腺體排列密集，胃竇黏膜底部可見少數散在淋巴細胞。模型組小鼠固有層腺體排列稀疏，胃竇黏膜固有層可見較多淋巴細胞、嗜酸粒細胞浸潤；部分小鼠 （4/10例）胃黏膜上皮局部脫失，胃小凹有成堆的中性粒細胞，4例中有2例腸上皮化生。補中益氣湯大劑量 （0.1 g/只）、小劑量 （0.05 g/只）組小鼠的胃黏膜上皮損傷、固有腺體變化、炎癥程度均較模型組減輕，補中益氣湯大、小劑量組胃黏膜炎癥程度相比模型組也有顯著減輕［19］。補中益氣湯能降低胃應激性潰瘍的發生率和潰瘍指數，降低幽門結扎胃潰瘍發生率和潰瘍指數，大劑量 （20 g/kg）時未見潰瘍發生，能降低利血平性胃潰瘍的潰瘍指數，促進乙酸法胃潰瘍的愈合；其機理與降低胃液分泌量、總酸排出量和胃蛋白酶排出量，抑制胃蛋白酶活性、降低胃肌張力、對胃黏膜的復健作用有關［20-21］；另外對糖尿病狀態可能損害NO相關的胃中黏蛋白N-聚糖缺陷、胃黏膜屏障結構破壞、胃黏膜損傷表現出一定的治療作用［22］。

5.1調節胃泌素/受體及一氧化氮含有量 胃泌素在消化系統起著多重作用：它既能刺激胃黏膜細胞的生長，維持黏膜的完整性 （防御作用）；又能刺激胃酸的分泌 （攻擊作用）及調節胃腸運動等。其中，其中生理劑量的胃泌素主要起防御作用。胃泌素是通過胃泌素受體介導而起作用的，生理水平的NO是胃泌素介導胃黏膜防御機制的最終活性物質［23-25］。另外當結構型一氧化氮合酶 （cNOS）、誘導型一氧化氮合酶（iNOS）、過氧化亞硝酸 （ONOO-）處于生理水平時，對正常的免疫防御機制起重要作用，而當它們生成過多時，就會對胃黏膜造成很大的傷害［26-27］。許琦等研究者通過分離 “脾虛”大鼠胃壁細胞，建立大鼠胃壁細胞胃泌素受體放射配基結合實驗，觀察到脾虛大鼠胃壁細胞胃泌素受體數量和結合位點顯著少于正常大鼠，但脾虛大鼠的胃泌素受體的親和力顯著升高；同時發現胃黏膜組織一氧化氮含有量低于正常大鼠。補中益氣湯能上調脾虛大鼠Gas mRNA的表達，提高脾虛證大鼠血清胃泌素的含有量，上調脾虛大鼠胃泌素受體的結合位點數，升高“脾虛”大鼠胃黏膜組織中NO的含有量。推斷補中益氣湯可能與胃泌素受體競爭性結合，降低過高親和力，同時一定程度升高NO的含有量，降低脾虛大鼠經胃泌素刺激后胃酸分泌的敏感性，促進胃黏膜的復健［28-35］。

5.2調節胃泌素受體后信號物質 脾虛大鼠一般伴隨著胃泌素受體后細胞內信號物質的異常，補中益氣湯對這些異常有一定的糾正作用：脾虛模型大鼠胃壁細胞內鈣調素（CaM）及鈣/鈣調素依賴蛋白激酶Ⅱ（Ca2+/CaM-PKⅡ）活性均明顯升高［36］，經胃泌素刺激后離體胃壁細胞內的游離鈣離子濃度相比正常大鼠升高［37］，補中益氣湯/含藥血清對其有明顯的下調作用，同時補中益氣湯能調節脾虛模型大鼠胃壁細胞內降低的三磷酸肌醇 （IP3）含有量［38］。

5.3抗氧化應激作用 Lee等用無水酒精灌胃（5 mg/kg體質量）復制SD大鼠急性胃黏膜損傷模型，補中益氣湯水煎液在灌胃無水乙醇前2 h提前灌胃 （劑量為200、400 mg/kg體質量），能明顯降低大鼠胃黏膜損傷指數，具有保護乙醇誘導的急性胃損傷的作用，認為其機制與增強抗氧化應激能力有關［39］。

5.4其他調節作用 劉曉玲等研究表明補中益氣湯可提高脾虛大鼠消炎痛攻擊后表皮生長因子受體 （EGFR）蛋白表達，上調胃黏膜絲裂原細胞外信號調節激酶 （Mek）mRNA和細胞外信號調節激酶（Erk）mRNA表達水平，激活MEK/ERK信號轉導途徑，提高黏蛋白5AC（MUC5AC）表達，上調三葉因子1（Tff1）mRNA和蛋白表達，提高前列腺素E2（PGE2）含有量，從而保護胃黏膜［40-44］。補中益氣湯能降低脾虛動物胃黏膜細胞高表達的B淋巴細胞瘤-2基因 （Bc1-2）和脂肪酸合成酶 （FAS），抑制它們對細胞的凋亡作用，保護胃黏膜［45］；降低消化性潰瘍患者血漿過高的內皮素 （ET）含有量［46］；對胃黏膜細胞能量代謝的ATP-Na+-K+-Mg2+-ATPase-ADP系統和ADP-腺苷酸環化酶-cAMP系統有調節作用［47］。

胃腸病患者眾多，而胃腸疾病的原因甚為復雜，中樞

神經系統、腸神經系統、胃腸激素、Caja1間質細胞、幽門螺桿菌感染以及腸道菌群失調皆與胃腸疾病有很大的關系。補中益氣湯在臨床上治療胃炎、胃潰瘍、便秘、腹瀉、功能性消化不良以及結腸炎等都頗有療效，但對于相應的實驗研究和機制探索，還相對較少。深入、系統地研究補中益氣湯的現代藥理、作用機制及其物質基礎對于闡釋中醫配伍理論、發現補中益氣湯的新藥效、新用途、開發新中成藥以及創制新藥具有重要意義。

［1］鄧中甲.方劑學［M］.北京：中國中醫藥出版社，2003：154-155.

［2］王汝俊，王建華，邵庭蔭，等.補中益氣湯 “調理脾胃”藥理作用研究—對胃腸運動及小腸吸收機能的影響［J］.中藥藥理與臨床，1987，3（2）：4.

［3］李 巖，吳春明，李 雪，等.補中益氣湯對小鼠胃腸運動雙向調節作用和抗炎作用的研究［J］.醫藥論壇雜志，2011，32（22）：18-19.

［4］郝瑩瑩，李 強，陳少麗，等.補中益氣湯“要藥”配伍的關鍵性增效作用對脾虛小鼠的影響［J］.中國實驗方劑學雜志，2015，21（6）：150-154.

［5］施旭光，翟理祥，鄧淙友，等.補中益氣湯 “益氣升陽”配伍對脾虛小鼠作用的研究［J］.遼寧中醫藥大學學報，2011，13（8）：45-47.

［6］徐濟群.方劑學［M］.上海：上海科技出版社，1985：95-96.

［7］都廣禮.方劑“要藥”概念的引入與意義［J］.上海中醫藥雜志，2011，45（8）：29-30.

［8］劉進娜，謝 鳴.補中益氣湯不同配伍對脾虛發熱大鼠模型胃腸功能的影響［J］.北京中醫藥大學學報，2013，36（9）：603-607.

［9］潘華山，鐘國林，邱文梅，等.補中益氣湯對運動性疲勞大鼠胃腸功能的影響［J］.廣州中醫藥大學學報，2013，30（6）：864-867.

［10］郝紅梅，田文婧.補中益氣湯對運動性疲勞大鼠血清SOD，MDA，GSH-XP含有量的影響［J］.山西中醫學院學報，2014，15（3）：27-28.

［11］王汝俊，王建華，勞紹賢，等.補中益氣湯 “調理脾胃”藥理作用研究—對胃酸，胃蛋白酶分泌的影響［J］.中藥藥理與臨床，1988，4（3）：16-18.

［12］王汝俊，王建華，勞紹賢，等.補中益氣湯 “調理脾胃”藥理作用研究—對胰液，膽汁分泌的影響［J］.中藥藥理與臨床，1988，4（4）：5-7.

［13］Xiao Q Y，Masakazu K，Masato M，et al.Antibacteria1effect of kampo herba1 formu1ation Huchu-Ekki-To（Bu-Zhong-Yi-Qi-Tang）on Helicobacter pylori infection in mice［J］.Microbiol Immunol，2002，46（7）：475-482.

［14］孫 巍.淺談補中益氣湯在促進腸道益生菌生長中的作用［J］.求醫問藥：下半月，2013，11（9）：137-138.

［15］馮興忠，張婭南，姜 欣，等.加味補中益氣湯促進腸道益生菌生長的實驗研究［J］.中國微生態學雜志，2008， 20（2）：159-160.

［16］劉麗莎，王 銳，旭日花，等.白術多糖對益生菌的促生長作用及結構分析［J］.食品科學，2010，31（19）：124-128.

［17］王 廣，馬淑霞，胡新俊，等.黨參多糖對雙歧桿菌和大腸埃希菌體外生長的影響［J］.中國微生態學雜志，2010，22（3）：199-201.

［18］張 宇，沈 宇，胡新俊，等.黃芪多糖對微生態調節作用的物質基礎研究初探［J］.中國微生態學雜志，2012，24（2）：113-116.

［19］邱 軍，趙 孟，成秋霞，等.補中益氣湯對慢性萎縮性胃炎保護作用的實驗研究［J］.山西中醫學院學報，2012，13（1）：23-24.

［20］王汝俊，王建華，傅定中，等.補中益氣湯的藥理作用研究—抗實驗性胃潰瘍作用與機理［J］.中藥藥理與臨床，1991，7（5）：1-5.

［21］王汝俊，傅定中.補中益氣湯對“脾虛”大鼠胃粘膜粘損傷性的復健作用研究［J］.廣州中醫學院學報，1995，12（3）：31-32.

［22］吳 凌，劉曉秋，郭學軍.補中益氣湯對糖尿病大鼠胃黏膜損傷的影響［J］.新中醫，2011，43（5）：138-140.

［23］Stroff T，P1ate S，Respondek M，et al.Protection by gastrin in the ratstomach invo1ves afferentneurons，ca1citonin gene-re-1ated peptide，and nitric oxide［J］.Gastroenterology，1995，109（1）：89-97.

［24］Wang Y，Aggarwa1SK.Effectsof cisp1atin and taxo1on inducib1e nitric oxide synthase，gastrin and somatostatin in gastrointestina1 toxicity［J］.Anticancer Drugs，1997，8（9）：853-858.

［25］Cho C H.Current ro1es of nitric oxide in gastrointestina1 disorders［J］.JPhysiol Paris，2001，95（1-6）：253-256.

［26］Ca1atayud S，Barrachina D，Esp1ugues JV.Nitric oxide：re-1ation to integrity，injury，and hea1ing of the gastric mucosa［J］.Microsc Res Tech，2001，53（5）：325-35.

［27］Knight JA.Review：Free radica1s，antioxidants，and the immune system［J］.Ann Clin Lab Sci，2000，30（2）：145-58.

［28］許 琦，王汝俊，陳芝喜，等.“脾虛”大鼠胃壁細胞胃泌素受體變化及補中益氣湯的作用［J］.中藥藥理與臨床，2004，19（2）：3-5.

［29］許 琦，劉曉秋，王建華，等.“脾虛”大鼠胃黏膜組織一氧化氮含量及補中益氣湯的作用［J］.中藥藥理與臨床，2003，19（1）：7-8.

［30］鄭小偉，包素珍，宋 紅，等.補中益氣湯對脾氣虛證大鼠胃泌素基因表達的影響［J］.中華中醫藥雜志，2007，21（12）：726-729.

［31］鄭小偉，王 穎，宋 紅.補中益氣湯對脾氣虛證大鼠血清胃泌素影響的實驗研究［J］.中華中醫藥雜志，2006，21（7）：393-395.

［32］隋 峰，王汝俊，王建華，等.補中益氣湯藥物血清對脾虛大鼠離體胃壁細胞胃泌素受體結合容量的影響［J］.中藥藥理與臨床，2005，21（2）：4-5.

［33］許 琦，王汝俊.補中益氣湯含藥血清等對大鼠胃臂細胞胃泌素受體結合作用的影響［J］.中藥藥理與臨床，2002，18（6）：1-2.

［34］許 琦，王建華.補中益氣湯對脾虛大鼠胃泌素受體結合作用的影響及其對胃粘膜損傷的保護機制［J］.廣州中醫藥大學學報，2003，20（1）：51-56.

［35］許 琦，巫燕莉.脾虛大鼠經胃泌素刺激胃酸分泌的敏感性及補中益氣湯的作用［J］.中藥藥理與臨床，2002，18（5）：2-3.

［36］崔琦珍，李燕舞，王建華，等.補脾方藥對脾虛大鼠壁細胞CaM及Ca2+/CaM-PKⅡ活性的影響［J］.中藥藥理與臨床，2007，23（1）：1-3.

［37］隋 峰，王汝俊，王建華.補中益氣湯、黨參、白術含藥血清對離體脾虛大鼠壁細胞胞內 ［Ca2+］i的影響［J］.中藥藥理與臨床，2005，21（3）：3-5.

［38］李燕舞，王汝俊，崔琦珍，等.補脾方藥對脾虛大鼠壁細胞內三磷酸肌醇（IP3）含量的影響［J］.中藥藥理與臨床，2007，23（2）：1-2.

［39］Lee M Y，Shin IS，Jeon W Y，et al.Protective effect of Bojungikki-tang，a traditiona1herba1 formu1a，against a1coho1-induced gastric injury in rats［J］.Ethnopharmacology，2012，142（2）：346-353.

［40］劉曉玲，王汝俊，張千橋.補中益氣湯對脾虛大鼠胃粘膜EGFR蛋白表達的影響［J］.中藥藥理與臨床，2012，28（5）：12-14.

［41］劉曉玲，王汝俊，付銓盛.補中益氣湯對脾虛大鼠胃粘膜MEK/ERK mRNA表達的影響［J］.中藥藥理與臨床，2013，29（1）：5-8.

［42］劉曉玲，王汝俊，趙琪琪.補中益氣湯對脾虛大鼠胃粘膜MUC5ACmRNA與蛋白表達的影響［J］.中藥藥理與臨床，2012，28（4）：7-9.

［43］劉曉玲，王汝俊，莫旺福，等.補中益氣湯對脾虛大鼠胃粘膜TFF1mRNA與蛋白表達的影響［J］.中藥藥理與臨床，2012，28（3）：25-28.

［44］王汝俊，傅定中，邵庭蔭，等.補中益氣湯的藥理作用研究—抗胃粘膜損傷作用與機理［J］.中藥藥理與臨床，1993，9（2）：5-5.

［45］杜紅衛，劉中文，王冰梅.補中益氣湯對脾虛動物胃粘膜細胞凋亡的影響［J］.長春中醫藥大學學報，2006，22（3）：39-40.

［46］路 輝，王炎焱，張春芳.補中益氣湯對消化性潰瘍血漿ET-1含量影響及其臨床意義［J］.中國中西醫結合脾胃雜志，2000，8（6）：373-373.

［47］張永鋒，王汝俊，傅定中，等.補中益氣湯的藥理作用研究—抗胃粘膜損傷機理探討［J］.中藥藥理與臨床，1992，8（6）：1-3.

R285.5

A

1001-1528（2016）06-1360-04

10.3969/j.issn.1001-1528.2016.06.032

2015-10-29

上海中醫藥大學校內預算項目 （2014YSN09）；國家自然科學基金資助項目 （81573862）

李 強（1989—），男，碩士生，從事方劑配伍理論及配伍規律研究。Te1：18721851931，E-mai1：1iqiangsty@126.com

陳少麗 （1980—），女，博士，講師，從事方劑配伍理論及配伍規律研究。Te1：13795464722，E-mai1：sharpren@ 163.com

都廣禮 （1969—），男，博士，教授，從事方劑配伍理論及配伍規律研究。Te1：13916195505，E-mai1：duguang1i2002@ 126.com