槐耳顆粒治療乳腺癌的研究進展

毛思穎， 曹海明， 陳前軍（.廣州中醫藥大學，廣東廣州50405；2.廣東省中醫院大學城醫院，廣東廣州50006）

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槐耳顆粒治療乳腺癌的研究進展

毛思穎1， 曹海明1， 陳前軍2*
（1.廣州中醫藥大學，廣東廣州510405；2.廣東省中醫院大學城醫院，廣東廣州510006）

本文綜述了槐耳顆粒近年來在乳腺癌方向的基礎及臨床研究進展。槐耳顆粒可通過抑制增殖、誘導凋亡、逆轉耐藥、抗新生血管生成等機制，發揮對乳腺癌的治療作用。臨床研究提示槐耳顆粒存在著降低乳腺癌患者復發轉移率，延長無病生存期，免疫功能調節的作用。

槐耳顆粒；乳腺癌；研究進展

槐耳是一種藥用真菌，味苦辛，性平無毒，具有扶正固本、活血消癓作用，在祖國醫學中已有約1 600年的使用歷史。槐耳菌質經熱水、乙醇等提取可得槐耳清膏 （相對密度1.33以上），加入適量糊精、糖粉等輔料，混合均勻、烘干后制成顆粒，即槐耳沖劑 （顆粒劑）。衛生部于1992年批準槐耳菌質與槐耳沖劑 （顆粒劑）為中藥一類新藥，由啟東蓋天力藥業有限公司獨家生產，包裝成每袋20 g，稱金克槐耳顆粒劑。現代藥理研究得出槐耳主要活性成分為多糖蛋白 （PS-T）［1］。近年來，槐耳顆粒的抗癌作用引起了人們的廣泛關注，越來越多的基礎及臨床證據表明，槐耳顆粒是一種有前景的抗癌藥物，也逐漸應用到臨床多種腫瘤的治療中［2-5］。槐耳顆粒在乳腺癌中的應用價值也受到了關注［6］，現將其治療乳腺癌的研究進展綜述如下。

1　基礎研究

多項體內及體外研究均表明槐耳對乳腺癌具有潛在的治療價值，同時伴有極少的毒副作用。體外實驗中多直接

采用槐耳清膏或槐耳顆粒，一般是將槐耳清膏 （顆粒）加入磷酸鹽緩沖液 （或滅菌注射用水）中充分攪拌震蕩至完全溶解，用濾過膜過濾配制成貯備液，4℃冰箱保存備用，實驗時再配制成所需質量濃度。槐耳的抗癌機制可能與多種生物活動相關，如抑制細胞增殖、誘導細胞凋亡、抑制腫瘤干細胞、干擾腫瘤新生血管生成等，這些研究結果共同為槐耳在乳腺癌中的實際應用奠定堅實基礎，現歸類總結如下。

1.1抑制細胞增殖 體外實驗中，李霜［7］發現4、8、16 mg/m L質量濃度下的槐耳清膏分別處理人乳腺癌MCF-7、MDA-MB-231細胞24 h后，能呈劑量依賴性地抑制腫瘤細胞增殖，同時4.0 mg/mL的槐耳清膏能降低上述細胞系的側群細胞比例。季春宜［8］發現不同質量濃度的槐耳顆粒（1、2、4、8 mg/mL）分別處理MCF-7和MDA-MB-231不同時相細胞后，對乳腺癌細胞均可產生生長抑制作用，并且隨著藥物質量濃度和作用時間的增加，抑制作用逐漸增強，呈時間-劑量效應關系。在乳腺癌裸鼠移植瘤模型中，也發現槐耳顆粒可抑制MCF-7移植瘤的生長［9］。關于槐耳顆粒抑制細胞增殖的機制也得到了探討，通過流式細胞技術，Zhang等［10］在經槐耳顆粒處理的MCF-7、MDA-MB-231細胞中均檢測出G0、G1細胞周期的停滯，同時發現抑癌基因p53表達的增強，抑癌基因p53早被證實參與調控細胞周期的進程、DNA損傷修復、維持基因組穩定性等活動，從而提示槐耳顆粒可能會通過p53基因誘導的細胞周期停滯來實現對細胞增殖的抑制作用。最近Wang等［11］研究提示，在經槐耳顆粒處理的3種雌激素受體α（ERα）陽性乳腺癌細胞系（MCF-7、T47D、ZR-75-1）中均發現ERα的mRNA及蛋白水平下調，提示槐耳顆粒可能通過削弱雌激素的刺激作用從而抑制細胞的增殖。

1.2誘導腫瘤細胞凋亡 細胞凋亡是基因編碼的程序性細胞自殺行為，它對維持機體的正常生長發育起著重要的作用，同時也作為限制腫瘤發展的天然壁壘。因此，誘導腫瘤細胞凋亡被認為是腫瘤預防和治療的又一重要策略。在乳腺癌裸鼠移植瘤模型中，袁鵬等［9］發現槐耳顆粒可促進移植瘤細胞的凋亡。已有研究結果提示槐耳顆粒對體外培養的人乳腺癌MCF-7和MDA-MB-231細胞均有誘導凋亡的作用［7-8］，經槐耳處理的MCF-7細胞大部分出現了細胞增大，形態欠規則，細胞質空泡化等改變［10］。徐亮［12］等報道10 mg/mL槐耳清膏在體外對MCF-7和MDA-MB-231細胞具有明顯的誘導凋亡作用，其機制可能與凋亡相關基因Caspase-3表達上調相關。此外，王莉莉［13］研究發現槐耳清膏與化療藥物紫杉醇、洛鉑聯合應用時，對誘導MCF-7細胞的凋亡具有協同作用，其機制分別與細胞周期G2/M、G0/G1期阻滯相關。

1.3抑制腫瘤干細胞 腫瘤干細胞是一組具有自我更新及分化能力的腫瘤始祖細胞，目前研究認為其與腫瘤的生長、復發相關，且能抵抗傳統的腫瘤治療，如放化療。因此，腫瘤干細胞成為腫瘤治療的又一重要靶點。胡保全等［14］發現質量濃度為1、10 mg/mL的槐耳清膏對人乳腺癌細胞系SUM-159的細胞克隆形成能力和成球能力具有明顯的抑制作用，同時能夠降低SUM-159細胞中ALDH1high（aceta1dehyde dehydrogenase，人乙醛脫氫酶）細胞比例，提示槐耳清膏可能對乳腺癌干細胞具有一定的抑制或殺傷作用。Wang等［15］研究發現槐耳清膏對腫瘤干細胞的抑制作用機制部分依賴Hh（hedgehog）信號通路的失活，而Hh信號通路被認為與正常的乳腺發育及乳腺癌進展相關［16］。

1.4逆轉耐藥作用 李戎等［17］研究發現非細胞毒性劑量（0.01mg/mL）的槐耳清膏能顯著降低化療單藥ADM（阿霉素）對MCF-7/A的IC50（半數抑制濃度），其逆轉倍數為5.1倍，且其逆轉機制和耐藥基因MDR-1的mRNA以及相應的P-gp（P-糖蛋白）、MRP蛋白（多藥耐藥相關蛋白）的表達水平下降相關。張玉寶等［18］也發現0.01 mg/mL的槐耳顆粒能顯著降低ADM對MCF-7/A的IC50，逆轉倍數為4.5倍，耐藥倍數為 21.7倍，其機制可能與耐藥基因MDR-1表達下調相關。此外，薛丹青等［19］研究提示槐耳清膏具有體外逆轉MCF-7/R細胞對三苯氧胺（TAM）的耐藥作用，逆轉機制可能與下調ERK1/2（細胞外信號調節激酶）的表達水平相關，提示槐耳清膏可能是一種有潛力的耐藥逆轉劑。

1.5抑制腫瘤細胞遷移 轉移作為導致腫瘤治療失敗及最終死亡的主要原因之一，是一個極其復雜的多步驟過程。Kong等［20］通過微陣列分析，提示槐耳顆粒存在著影響MDA-MB-231細胞遷移的能力。在細胞遷移實驗中，與未經處理的細胞相比，經4 mg/mL槐耳清膏處理的MDA-MB-231及MCF-7細胞的遷移活動均出現明顯抑制［10］，提示槐耳對腫瘤細胞的遷移具有一定的抑制作用。

1.6抑制新生血管的生成 腫瘤血管生成是由血管內皮細胞、腫瘤細胞與其微環境相互影響的結果，是腫瘤生長、侵襲、轉移的一個重要因素。許戈良等［21］發現經 （0.1、1、10 mg/m L）槐耳清膏處理后，HUVECs（人臍靜脈內皮細胞）增殖和分化成血管的能力均受到抑制，其機制可能與槐耳清膏阻止內皮細胞由S期進入G2/M期有關。Wang等［22］也發現質量濃度為 （4、8、16 mg/mL）槐耳顆粒能抑制HUVECs的增殖，并呈時間-劑量依賴性，其可能的機制與p21蛋白介導的細胞周期阻滯相關。同時，槐耳顆粒能以濃度依賴型方式抑制ERK的活性，從而作用到VEGF（血管內皮生長因子）的表達。趙晴晴［23］研究發現槐耳清膏聯合環磷酰胺節拍化療可以通過上調TSP-1（血小板反應蛋白-1）的表達，下調VEGF的表達發揮抗腫瘤血管生成的作用，從而對MCF-7乳腺癌起到抗腫瘤效應。

此外，Wang等［24］研究發現槐耳清膏能誘導人乳腺癌MDA-MB-231、MDA-MB-468及MCF-7腫瘤細胞發生自噬性死亡，其機制可能與mTOR/S6K通路的抑制相關。王曉慶［25］等發現在槐耳清膏作用下，乳腺癌患者外周血單核細胞分泌的細胞因子干擾素-γ（IFN-γ）、白細胞介素-2（IL-2）較對照組增加，而IL-4和IL-10減少，提示輔助性T細胞亞群Th1相對處于優勢狀態，Th2型反應模式處于弱勢狀態，Th1/Th2平衡向Th1方向漂移，從而調整抗腫瘤的免疫能力。

雖然上述關于槐耳制劑的研究結果大多是令人欣喜的，但目前仍存在一定的局限性。大多數的研究均使用槐耳水提取物，因此觀察到的生物學效應有可能會受到不同成分的綜合影響，故槐耳中具體的抗癌有效成分仍有待進一步研究［26］。此外，目前尚缺乏關于槐耳吸收、分布、代謝等相關的試驗、文獻研究資料等。因此，仍有待進一步的基礎研究去探索槐耳在腫瘤防治方面的應用價值。

2　臨床研究

2.1槐耳顆粒在晚期乳腺癌等患者中的應用探討 不少學者早已開始探討槐耳顆粒在乳腺癌患者中的臨床應用價值。鐘少文［27］等觀察了29例單純使用槐耳顆粒的Ⅳ期乳腺癌患者，發現與33例CTF（環磷酰胺+吡喃阿霉素+5-氟尿嘧啶）方案化療患者相比，槐耳組患者的生存質量明顯提高 （P＜0.05），部分患者的生存時間延長。同樣，吳英寶等［28］觀察了52例Ⅳ期乳腺癌患者，其中24例患者納入治療組 （僅用槐耳顆粒），與CTF方案化療組相比，治療組患者證候得到好轉 （P＜0.05），生存時間及生存質量均得到改善 （P＜0.01）。劉艷輝等［29］觀察了46例Ⅳ期乳腺癌伴高血壓的患者，發現治療組 （僅服槐耳顆粒）的生存質量得到改善，且患者神疲乏力、消瘦、疼痛、舌質瘀暗等中醫證候指標評分均優于CTF方案化療組。除了晚期乳腺癌患者，槐耳顆粒在術前化療患者中的應用也得到了關注。陳前軍等［30］將38例術前乳腺癌患者隨機分為治療組 （槐耳顆粒聯合CTF方案化療）及對照組 （化療組），發現治療組的總緩解率為90%，較對照組 （68.8%）療效更優（P＜0.05），同時治療組較少出現骨髓抑制 （P＜0.05）。陸燁等［31］觀察了槐耳顆粒對乳腺癌正虛血瘀證患者的有效性，發現治療組 （加服槐耳顆粒）在臨床癥狀、免疫指標、體力狀況、化療毒副反應等方面均優于化療組。除了化療，木妮熱·木沙江等［32］嘗試將槐耳顆粒應用于乳腺癌放療中，對89例乳腺癌術后有放療指征患者分別行單純放療 （對照組）、放療聯合槐耳顆粒 （治療組），在放療5周時評估患者一般狀態評價，發現治療組發生全身乏力、面色蒼白、納差、惡心等癥狀明顯少于對照組 （P＜0.05），而出現外周血象、肝功變化、皮膚等不良反應亦少于對照組，但差別無統計學意義 （P＞0.05）。以上研究結果提示槐耳顆粒可改善患者生活質量，延長部分患者的生存期，同時有可能提高化療療效。

2.2槐耳顆粒預防乳腺癌復發轉移的運用探討 復發轉移是乳腺癌治療失敗的主要原因，因此針對已完成術后常規治療的患者，槐耳顆粒是否能在復發轉移方面發揮優勢也得到了關注。司徒紅林、孫俊超［33-34］等探討了槐耳顆粒對乳腺癌術后高危復發患者近期復發轉移的影響，發現104例治療組 （加服槐耳顆粒）患者3年無病生存期較100例對照組長 （P＜0.05）；治療組復發轉移率低于對照組（P＜0.05），但兩組患者3年的總生存率比較差異無統計學意義 （P＞0.05）。關若丹等［35］對165例可手術乳腺癌鞏固期患者進行了回顧性隊列研究，結果提示接受槐耳顆粒干預的觀察組和對照組患者的復發轉移率分別為0.03%和0.10%，觀察組較對照組降低，但差異無統計學意義（P＞0.05）；觀察組無復發生存時間為 （21.34±9.17）月，對照組為 （18.36±9.54）月，兩組比較差異有統計學意義 （P＜0.05），但兩組的總生存時間比較差異無統計學意義 （P＞0.05）。田平等［36］觀察了80例乳腺癌術后患者，發現治療組 （加服槐耳顆粒）與單純化療組相比，復發率及遠處轉移率均出現下降 （P＜0.05）。同時，三陰性乳腺癌、老年乳腺癌患者也得到了關注，張建國等［37］收集了64例三陰性乳腺癌術后輔助治療的患者，發現治療組 （加服槐耳顆粒）的3年生存率高于對照組 （P＜0.05），治療組的局部復發率和遠處轉移率也低于對照組 （P＜0.05）。也有學者探討了槐耳顆粒在老年乳腺患者中的使用價值，發現針對老年乳腺癌患者，槐耳顆粒亦有降低復發轉移率，延長無病生存時間，提高患者生存質量的優勢［38-40］。

2.3槐耳顆粒調節乳腺癌患者免疫功能的應用探討 有報道指出槐耳顆粒存在免疫功能調節作用，徐峰等［41］觀察了槐耳顆粒對行TAC（多西他賽+阿霉素+環磷酰胺）方案新輔助化療乳腺癌患者細胞免疫功能的影響，發現化療后治療組 （加服槐耳顆粒）的免疫指標 CD3+、CD4+、CD4+/CD8+和自然殺傷（NK）細胞水平明顯高于單純化療組 （P＜0.05）。代佑果等［42］收集了68例Ⅱa～Ⅲa期行化療的乳腺癌患者，也發現化療后治療組 （加服槐耳顆粒）的免疫指標CD4+、CD4+/CD8+和NK細胞水平明顯高于對照組 （P＜0.05）。唐云等［43］研究了25例乳腺癌術后輔以槐耳顆粒干預的患者 （治療組），發現其淋巴細胞計數和體液免疫功能指標免疫球蛋白IgA、IgG、IgM水平均比對照組高 （P＜0.05），提示經槐耳顆粒治療后患者的體液免疫功能恢復較快；同時，治療組的CD3、CD4+/ CD8+水平也高于對照組，提示治療組細胞免疫功能也可能恢復較快。

目前關于槐耳顆粒抗腫瘤價值的臨床研究尚不充足，尤其缺乏高質量的隨機對照研究。現有的研究大多為非隨機對照的研究，主要存在以下問題：①樣本量普遍不足，缺乏多中心對照數據；②槐耳使用療程目前尚未統一，難以合并不同研究的數據；③隨訪時間不統一，難以避免漏診現象；④終點指標尚未統一，目前大多集中在復發轉移率、無進展生存期、總生存期等方面；⑤部分患者同時服用中藥、中成藥等扶正類藥物，研究中未能體現控制或量化，易干擾結果。因此，仍有待更多高質量的臨床研究去探討槐耳顆粒的抗腫瘤價值。

乳腺癌已成為了中國女性最常見的癌癥，在癌癥死亡相關原因中位居第六。自90年代以來，中國乳腺癌發病的年均增長速度約為全球的兩倍，城市地區尤為顯著［44］。因此，乳腺癌所致的健康負擔逐年增長，由于傳統抗腫瘤西藥的毒副作用大，因此從傳統中醫藥中篩選有效、低毒的相關藥物已成為目前的研究熱點，而源自于真菌的槐耳具有療效佳、安全性好、價格低等［45］特點。雖然目前槐耳顆粒抗乳腺癌的作用機制仍有待進一步闡明，但臨床觀察已發現槐耳顆粒存在著降低乳腺癌患者復發轉移率，延長無病生存期，免疫功能調節等作用，相信槐耳顆粒在抗乳腺癌方面具有廣闊的應用前景。

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1001-1528（2016）06-1363-05

10.3969/j.issn.1001-1528.2016.06.033

2015-08-09

毛思穎（1991—），女，碩士，研究方向為中西醫結合防治乳腺病。Te1：（020）39318691，E-mai1：msycmvaaa@163.com

陳前軍 （1972—），男，博士，主任醫師，從事中西醫結合防治乳腺病研究。Te1：（020）39318692，E-mai1：cqj55@163.com