老年哮喘患者血清生物學標志物的臨床意義

王光輝 劉 義

(高密市人民醫院急診科，山東 高密 261500)

老年哮喘患者血清生物學標志物的臨床意義

王光輝 劉 義

(高密市人民醫院急診科，山東 高密 261500)

哮喘；C-反應蛋白；嗜酸性粒細胞；電離子蛋白

哮喘可以在各年齡段發病，但在老年患者中通常容易被誤診〔1〕。在≥60歲的老年人群中，哮喘發病率6.5%～17%〔2〕，老年性哮喘具有不同種類的表型并且癥狀與其他閉塞性氣道疾病(OAD)相似甚至有可能存在共病現象，對哮喘正確診斷形成障礙〔1～4〕。年齡超過65歲的老年人肺功能往往下降大約40%〔5〕，肺功能喪失可以對診斷及檢測結果產生不良影響，流量-容積曲線產生特殊性變化，而此變化通常為呼吸道末梢疾病典型特征〔4〕。此外老年性哮喘患者由于不同的哮喘表型具有更廣泛的結構性改變，并對皮質類固醇藥物敏感性下降使治療產生困難〔6〕。血清標志物僅需要血液樣本可進行重復抽取并易于定量。與哮喘相關的特異性血清標志物的發現將大大提高診斷和檢測效率，成為臨床醫生的一個重要選擇。

1 C-反應蛋白(CRP)與超敏C反應蛋白(hs-CRP)

急性期蛋白(APP)在炎癥患者中水平升高，CRP為一項研究較多且易于測定的陽性APP，在全身性炎癥存在的情況下可過度表達，而哮喘被視為氣道的炎癥性疾病。Buyukozturk等〔7〕在成年鼻炎、哮喘患者，年齡相近的健康受試者中將CRP作為一項潛在性哮喘炎癥標志物進行檢測，發現哮喘患者和鼻炎患者的CRP平均水平與健康受試者并不具有顯著性差異。Bafadhel等〔8〕研究發現CRP水平在哮喘患者和慢性阻塞性肺疾病(COPD)患者之間并不能顯著區分。

利用高度敏感性CRP測定相同標志物時可獲得不同結果。hs-CRP技術可實質性量化相同的標志物，其能夠檢測到血清中非常微量的蛋白(0.5～10 mg/L)，而普通CRP量化僅能夠檢測到血清中10～1 000 mg/L范圍內的蛋白。Allam等〔9〕在一項包括24例未用皮質類固醇激素進行治療的成年哮喘患者，26例應用皮質類固醇激素治療的成年哮喘患者和15例年齡相近的健康對照者進行的研究中發現：與健康對照組比較，哮喘患者的hs-CRP表達水平可顯著增加，甚至在皮質類固醇激素進行治療的哮喘患者中也增加(P<0.01)。Wood等〔10〕在另一項涉及hs-CRP的研究中發現hs-CRP水平并不是在每種哮喘表型中都增加，僅僅在病情更為嚴重和全身性炎癥惡化的嗜中性粒細胞哮喘患者中增加(P=0.011)。考慮到檢測的簡單性和可接受性，hs-CRP或許成為一個支持老年性哮喘臨床診斷的血清標志物，并且它同時可以間接反映氣道炎癥程度，然而這些結果應該謹慎加以解釋。總的來說，hs-CRP與CRP相比，作為哮喘血清標志物具有更多的臨床可靠性。

2 嗜酸性粒細胞陽離子蛋白(ECP)

哮喘患者外周血和氣道分泌物中嗜酸性粒細胞數量增加表明嗜酸性粒細胞在哮喘炎癥機制中起著重要的作用。作為嗜酸性粒細胞顆粒蛋白質中的一員，ECP具有廣泛的特征并作為哮喘血清標志物進行研究。Peona等〔11〕發現與健康對照組相比，ECP在受感染組水平顯著升高，尤其是女性患者(P<0.001)。此外，與其他呼吸性疾病相比，哮喘患者中ECP水平顯著升高。因此盡管ECP對其他呼吸性疾病區分作用不大，但有研究者建議將血清ECP水平作為標志物來鑒定單純性哮喘，有效率約73%。然而研究者沒有發現血清ECP水平與外周血嗜酸性粒細胞絕對數量之間的聯系。Ozseker等〔12〕研究發現在未進行皮質醇吸入治療的哮喘患者之間結果相似，進一步研究發現在健康受試者與皮質醇吸入治療哮喘患者之間ECP表達水平無顯著差異。這些發現支持皮質類固醇激素對嗜酸細胞性哮喘作用明顯，ECP能夠成為區分嗜酸細胞性哮喘不同于其他OAD和其他哮喘表型較好的血清標志物。King等〔13〕研究發現ECP表達水平在老年哮喘患者與非哮喘患者之間無顯著差異，表明老年人群的ECP水平升高與哮喘不具有相關性。這些結果可能使血清ECP作為老年嗜酸細胞性哮喘特異性標志物的作用受到影響。此外Koh等〔14〕發現ECP與氣道炎癥關系密切，但是與氣道高反應性無相關性；ECP不僅在哮喘患者中表達水平增加而且在其他過敏性疾病患者中表達水平同樣增加。因此對于哮喘診斷，ECP并不是一個較好的標志物，但可以將ECP做為調整皮質類固醇激素吸入量一個評價指標。

3 血清淀粉樣蛋白A(SAA)

同CRP一樣，SAA為甲胎蛋白(AFP)在肝臟對各種抗原侵入產生免疫反應而釋放的蛋白質。Buyukozturk等〔7〕對成年哮喘、成年鼻炎患者和健康受試者所進行研究發現：與健康受試者SAA水平進行比較，哮喘患者與鼻炎患者的SAA水平都顯著增加(P=0.002，P=0.02)；與CRP相比，SAA更有可能成為具有臨床可靠性的哮喘炎癥標志物。但在哮喘患者和鼻炎患者所觀察到的SAA水平相似則表明在哮喘和鼻炎患者之間SAA不具備區分作用。需要著重強調的是哮喘患者在利用輔舒酮(丙酸氟替卡松)和萬托林(硫酸沙丁胺醇氣霧劑)治療前后的SAA水平都顯著高于健康受試者(P=0.038)。Ozseker等〔12〕研究發現SAA水平測定對于檢測哮喘炎癥具有足夠敏感性，甚至在類固醇激素吸入性治療的患者中也具有敏感性。

4 腫瘤壞死因子(TNF)-α

TNF-α為促炎性細胞因子，在哮喘惡化期間與全身性炎癥有間接聯系。Wood等〔10〕檢測中性粒細胞哮喘患者、非中性粒細胞哮喘患者和健康受試者的血清TNF-α水平發現患者之間的TNF-α表達水平無顯著性差異(P=0.241)。Silvestri等〔15〕研究發現與輕中度哮喘患者及健康受試者相比，成年重癥哮喘患者的血清TNF-α水平升高更為顯著(P<0.05；P<0.001)，表明TNF-α可以作為哮喘全身性炎癥的一個血清標志物。現在還沒有關于TNF-α水平在嗜中性粒細胞哮喘患者是否受影響的研究報道，也沒有關于IL-6、IL-17和TNF-α在老年哮喘患者進行研究的相關文獻，雖然Silvestri等〔15〕描述其研究組的重癥哮喘患者大多可考慮為老年人。另外在COPD患者和哮喘患者之間沒有進行TNF-α方面研究的相關文獻。

5 新喋呤

新喋呤為通過活化的巨噬細胞而產生的喋啶衍生物，為免疫活化標志物。Mota-Pinto等〔16〕在過敏性哮喘患者、非過敏性哮喘患者和健康受試者的老年人群中進行研究發現血清新喋呤水平在非過敏性哮喘患者中顯著升高，相比于過敏性哮喘患者相和健康受試者(P<0.05)。相比于過敏性哮喘，非過敏性哮喘通常更多由Th1介導，而且新喋呤水平增加可能與巨噬細胞活性增加相聯系，表明血清新喋呤水平對于區分哮喘表型具有一定的意義，包括老年哮喘患者。在區分過敏性哮喘與非過敏性哮喘方面新喋呤可起到重要的作用，但新喋呤在哮喘與其他OAD和COPD區分方面作用不大，因為以Th1型免疫反應和血清新喋呤水平為特征的COPD患者某些癥狀與非過敏性哮喘患者具有重復性。Frick等〔17〕研究表明血清新喋呤水平隨著年齡增加而增加。新喋呤在老年患者增加的原因還未得到完全明確，非過敏性哮喘炎癥或免疫衰老使血清新喋呤水平增加也具有疑問。Mota-Pinto等〔16〕在老年健康對照組與老年哮喘患者相比較研究發現表明新喋呤水平增加可能與非過敏性炎癥具有聯系。

6 人類軟骨糖蛋白-39(YKL-40)

哺乳動物不能合成殼多糖但能夠合成裂解殼多糖的殼多糖酶。YKL-40為一種殼多糖酶樣蛋白但缺少殼多糖酶活性。Chupp等〔18〕猜測哮喘患者的YKL-40表達水平增加將與疾病嚴重性相聯系。因此研究者對3個成年哮喘患者隊列以及健康成年人的血液樣本進行橫斷面分析，結果表明血清YKL-40水平在哮喘患者中顯著升高。另外YKL-40水平與血清總體IgE水平和外周血嗜酸性粒細胞數量聯系緊密，因此建議將YKL-40作為哮喘發病機制參與者或哮喘嚴重程度標志物來進行研究。 Tang等〔19〕研究獲得相似結果：YKL-40水平在62例成年哮喘患者中水平顯著升高，與64名健康受試者相比(P=0.003)。Specjalski等〔20〕研究發現YKL-40水平在59名哮喘患者中顯著升高，但其著重強調YKL-40水平與哮喘嚴重程度、哮喘控制或血清總體IgE水平之間沒有發現聯系，某些結果與Chupp等〔18〕的結果相矛盾，但其研究又發現YKL-40水平與血清嗜酸性粒細胞增多癥相聯系(P=0.05)，重新證實Chupp等〔18〕的研究結果。YKL-40有望成為鑒定哮喘較好的血清標記物，但對于YKL-40能否成為區分哮喘嚴重程度的標志物或哮喘發病機制參與者，目前還尚未明確。Bara等〔21〕在對40例成年哮喘患者的研究中發現YKL-40水平增加與哮喘支氣管平滑肌細胞遷移聯系非常密切，表明YKL-40在哮喘患者的支氣管平滑肌重塑機制中起到積極地作用，YKL-40水平與哮喘發病機制具有一定的聯系。血清YKL-40水平在COPD患者中增加可能是因為涉及氣道重塑的原因。其他疾病如外周動脈疾病、糖尿病或糖尿病前期血清YKL-40表達水平增加。現在還沒有關于YKL-40在老年哮喘患者方面的研究，血清YKL-40水平是否受到年齡或免疫衰老的影響還未明確。

7 白細胞溶素

白細胞溶素為膜型基質金屬蛋白酶，僅在髓細胞系的粒細胞中表達，主要為中性粒細胞。白細胞溶素可在促炎性細胞因子如IL-1和IL-8刺激之后以脫顆粒或脫落的形式釋放。因為粒細胞分布具有限制性，Blumenthal等〔22〕進行一項研究評估白細胞溶素在慢性炎癥(包括過敏性哮喘和COPD)條件下的作用，研究結果表明過敏性哮喘和COPD患者的白細胞溶素水平與總體IgE水平關系密切(P<0.001；P=0.02)。目前還沒有關于白細胞溶素對老年性哮喘是否具有影響以及年齡是否影響炎性粒細胞基質金屬蛋白酶表達的研究報道。

綜上所述，臨床能夠支持哮喘診斷的評價指標應檢測方便且所提供信息的質量較高，這個必要性在老年性哮喘患者中甚至變得更為重要，因為老年人群發病率較高且癥狀經常與其他COPD癥狀重疊。此外，某些血清生物標志與其他疾病具有相關性，發現一項能夠在OAD中進行區分的標志物是遠遠不夠的。老年性哮喘因為涉及免疫衰老和氣道形態的自然變化使哮喘診斷變得更為復雜，還可影響到某些哮喘標志物的表達，因此尋找更為準確的適合老年性哮喘的血清標志物，人們必須確定這些條件并將這些條件盡可能多地加以考慮和控制。

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〔2015-05-11修回〕

(編輯 苑云杰/曹夢園)

王光輝(1973-)，男，主治醫師，主要從事老年急癥的預防與治療方面研究。

R562.2

A

1005-9202(2016)24-6314-03；

10.3969/j.issn.1005-9202.2016.24.128