高遷移率族蛋白B1與胃癌的關(guān)系研究進(jìn)展

胡宏波 陳賢華

高遷移率族蛋白B1與胃癌的關(guān)系研究進(jìn)展

胡宏波 陳賢華

【摘要】高遷移率族蛋白是一種高度保守的DNA結(jié)合蛋白，廣泛存在于哺乳動(dòng)物體內(nèi)。在核內(nèi)參與核小體的構(gòu)建和穩(wěn)定，調(diào)節(jié)基因的轉(zhuǎn)錄。在核外可介導(dǎo)炎癥反應(yīng)、促進(jìn)細(xì)胞分化及腫瘤生長(zhǎng)等。其釋放途徑主要為主動(dòng)分泌和被動(dòng)釋放，通過(guò)與RAGE、TLR等受體結(jié)合，激活相應(yīng)信號(hào)傳導(dǎo)途徑。近來(lái)研究發(fā)現(xiàn)，HMGB1與胃癌發(fā)生發(fā)展、轉(zhuǎn)移、侵襲和靶向治療密切相關(guān)，本文就此作一綜述。

【關(guān)鍵詞】胃腫瘤；高遷移率族蛋白

High-mobility group box 1（HMGB1），a highly conserved DNA-binding protein，plays an important role in maintaining nucleosome structures，transcription，inflammation，cell differentiation and tumor growth. It can also be released extracellularly and intracellularly. In addition，HMGB1 also participates in other physiological processes，such as cell proliferation，differentiation and apoptosis by binding with RAGE，TLR and other receptors. HMGB1 is recently discovered to closely relate to genesis，development，metastasis and targeted therapy of gastric carcinoma. This article reviewed and summarized the progress in relating research on screening of HMGB1 and gastric cancer.

【Key words】 Gastric cancer，High mobility group protein

高遷移率族蛋白B1（high mobility group box-1protein，HMGB1），是一類廣泛分布于真核細(xì)胞中的非組蛋白核蛋白，是一種轉(zhuǎn)錄因子和促生長(zhǎng)因子，也是一種重要的炎性細(xì)胞因子，并與細(xì)胞增殖、分化、遷移及神經(jīng)生長(zhǎng)等過(guò)程關(guān)系密切。胃癌是我國(guó)常見(jiàn)的消化道腫瘤，位于惡性腫瘤死因的第二位，其中進(jìn)展期胃癌患者5年生存率低于20%［1］。研究［2］證實(shí)HMGB1與胃癌關(guān)系密切。本文就HMGB1的結(jié)構(gòu)功能及在胃癌進(jìn)展中的作用及分子機(jī)制作一綜述。

1 HMGB1的結(jié)構(gòu)

HMGB1分子量約25KDa，是一種廣泛存在于真核細(xì)胞核內(nèi)的DNA結(jié)合蛋白，屬于高遷移率蛋白超家族。HMGB1基因位于染色體13q12帶，含5個(gè)外顯子和4個(gè)內(nèi)含子，編碼含215個(gè)氨基酸殘基，包括三個(gè)區(qū)域：兩個(gè)可與DNA非特異性結(jié)合的帶正電荷結(jié)構(gòu)域（A框和B框）及一個(gè)帶負(fù)電荷的酸性末端。B框主要負(fù)責(zé)炎癥反應(yīng)，誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞釋放炎癥因子；A框可以拮抗B框，具有一定抗炎活性；C框則用于調(diào)節(jié)HMGB1與DNA的親和力。HMGB1的細(xì)胞因子活性區(qū)域主要定位于B框，B框的DNA結(jié)合區(qū)能復(fù)制出全長(zhǎng)HMGB1的細(xì)胞因子活性，是引起炎性反應(yīng)的高度保守功能結(jié)構(gòu)域，而A框可抑制并拮抗HMGB1。

2 HMGB1的生物學(xué)功能

HMGB1廣泛分布于淋巴、心、肝、肺等組織，在肝和腦組織中HMGB1主要存在于胞漿，而其他大多數(shù)組織中存在于細(xì)胞核內(nèi)。存在于細(xì)胞核內(nèi)和細(xì)胞外的HMGB1發(fā)揮不同的功能及生物學(xué)效應(yīng)。細(xì)胞核內(nèi)的HMGB1為重要的結(jié)構(gòu)蛋白，具有穩(wěn)定細(xì)胞核、協(xié)助基因轉(zhuǎn)錄及調(diào)節(jié)甾體受體活性的作用。而對(duì)于分泌到細(xì)胞外的HMGB1，目前的研究表明其可能與腫瘤的發(fā)生、細(xì)胞增生分化和神經(jīng)軸突生長(zhǎng)密切相關(guān)。

HMGB1在生理狀態(tài)下主要參與DNA的重組和復(fù)制及基因轉(zhuǎn)錄調(diào)控等［3-4］。正常細(xì)胞或腫瘤細(xì)胞受細(xì)胞外部一些刺激因素（如缺氧、TNF-α）作用或細(xì)胞損傷壞死時(shí)可以釋放HMGB1至細(xì)胞外，細(xì)胞外HMGB1可通過(guò)與胞膜晚期RAGE、TLR2、TLR4等結(jié)合而激發(fā)胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，表現(xiàn)多種與核內(nèi)HMGB1不同的生物學(xué)功能。

3 HMGB1受體

HMGB1的受體較多，其中晚期糖基化終末產(chǎn)物受體（RAGE）與Toll樣受體（TLR）是HMGB1的主要受體。RAGE是免疫球蛋白超家族中的一種跨膜蛋白，HMGB1與RAGE結(jié)合后可以激活絲裂原活化蛋白激酶，誘導(dǎo)基質(zhì)金屬蛋白釋放，促進(jìn)腫瘤生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移；還可以影響G蛋白信號(hào)通路，調(diào)節(jié)細(xì)胞的生長(zhǎng)分化及促進(jìn)腫瘤的侵襲［5］。TLR受體是Ⅰ型跨膜蛋白，人類TLR家族成員與HMGB1相互作用的主要有TLR2、TLR4和TLR9。HMGB1與TLR結(jié)合后，主要通過(guò)髓樣分化因子（MyD88）依賴信號(hào)通路轉(zhuǎn)導(dǎo)，激活NF-κB活性，引起TNF-α、IL-1等促炎細(xì)胞因子表達(dá)上調(diào)并釋放［6］。

4 HMGB1與胃癌

4.1 HMGB1與胃癌早期診斷

由于HMGB1可以從死亡的胃癌細(xì)胞釋放到血清中，血清HMGB1被認(rèn)為是有臨床意義的胃癌診斷標(biāo)志物［7］。Kuniyasu［8］等認(rèn)為血清中HMGB1的表達(dá)水平與胃癌形成過(guò)程密切相關(guān)，在胃癌演進(jìn)過(guò)程中HMGB1含量持續(xù)上升。Chung等用酶聯(lián)免疫實(shí)驗(yàn)檢測(cè)了健康對(duì)照者、腺瘤及腸化生、早期胃癌、中晚期胃癌沒(méi)有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移、有轉(zhuǎn)移的四類患者血清中HMGB1水平，結(jié)果顯示在上述研究對(duì)象中HMGB1水平依次遞增，HMGB1在胃癌早期及癌前病變?cè)\斷方面的特異性和敏感性高于癌胚抗原。上述研究表明血清HMGB1可作為胃癌的早期診斷的標(biāo)志物。

4.2 HMGB1與胃癌轉(zhuǎn)移

通過(guò)體內(nèi)和體外實(shí)驗(yàn)抑制HMGB1，結(jié)果顯示胃癌細(xì)胞生長(zhǎng)和侵襲均受抑制，表明HMGB1參與了胃癌細(xì)胞的浸潤(rùn)及淋巴節(jié)轉(zhuǎn)移，證實(shí)HMGB1表達(dá)水平增高是胃癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的重要危險(xiǎn)因素之一。上皮細(xì)胞間質(zhì)轉(zhuǎn)型（EMT）與腫瘤細(xì)胞的侵襲和轉(zhuǎn)移關(guān)系密切。Chung等發(fā)現(xiàn)，胃癌細(xì)胞外HMGB1的過(guò)表達(dá)能夠增強(qiáng)EMT的活性，HMGB1通過(guò)連接晚期糖基化終末產(chǎn)物受體加強(qiáng)胃癌細(xì)胞侵襲和遷移能力，在胃癌細(xì)胞的體內(nèi)外實(shí)驗(yàn)中HMGB1誘導(dǎo)IL-8的過(guò)表達(dá)可以促進(jìn)HMGB1誘導(dǎo)EMT的過(guò)表達(dá)，抑制HMGB1表達(dá)可以導(dǎo)致IL-8表達(dá)減少?gòu)亩_(dá)到抑制胃癌細(xì)胞生長(zhǎng)，表明以HMGB1通過(guò)IL-8介導(dǎo)調(diào)節(jié)EMT表達(dá)可能是胃癌微轉(zhuǎn)移的潛在機(jī)制。

4.3 HMGB1與胃癌靶向治療

隨著對(duì)HMGB1在胃癌生發(fā)展中作用的深入研究，HMGB1作為胃癌治療的新靶點(diǎn)也受到了國(guó)內(nèi)外眾多研究者的重視，Zhan等采用siRNA技術(shù)抑制人胃癌細(xì)胞株HMGB1表達(dá)可以抑制Mcl-1的轉(zhuǎn)錄水平，而Mcl-1蛋白水平的降低能增強(qiáng)胃癌細(xì)胞株對(duì)長(zhǎng)春新堿的抗凋亡作用。李增軍［7］等使用HMGB1-siRNA抑制胃癌細(xì)胞株HCCLM3的HMGB1表達(dá)后，進(jìn)而降低NF-κB和MMP-9的表達(dá)水平，細(xì)胞增殖受到抑制，細(xì)胞遷移和浸潤(rùn)能力降低。HMGB1基因沉默可減少多柔比星（DOX）誘導(dǎo)的胃癌細(xì)胞自噬，促進(jìn)胃癌細(xì)胞發(fā)生凋亡，上調(diào)激活型caspase-3的表達(dá)水平。

5 結(jié)論與展望

HMGB1作為HMGB家族的一個(gè)重要成員，其在胃癌發(fā)展進(jìn)程中的作用受到越來(lái)越多的關(guān)注。大量的臨床數(shù)據(jù)證實(shí)HMGB1與包括胃癌在內(nèi)的腫瘤的惡性程度、侵襲轉(zhuǎn)移能力和不良預(yù)后密切相關(guān)。總之，HMGB1可以成為潛在的胃癌治療靶點(diǎn)，值得對(duì)HMGB1蛋白在胃癌發(fā)生發(fā)展的具體機(jī)制進(jìn)行了深入研究。

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【中圖分類號(hào)】R446

【文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼】A

【文章編號(hào)】1674-9316（2016）10-0166-02

doi:10.3969/j.issn.1674-9316.2016.10.116

基金項(xiàng)目：廣西壯族自治區(qū)衛(wèi)生廳科研基金（項(xiàng)目編號(hào)：Z2014613）

作者單位：廣西柳州市柳鐵中心醫(yī)院檢驗(yàn)科，廣西 柳州 545007

Relationship Between High Mobility Group Protein B1 and Stomach Cancer

HU Hongbo CHEN Xianhua Department of Laboratory，Liutie Center Hospital of Liuzhou，Liuzhou Guangxi 545007，China

【Abstract】