Vav3信號分子與惡性腫瘤關系的研究進展

黃菊艷，劉莉莉，揭旭日

(1.右江民族醫學院2011級醫學檢驗本科，2.右江民族醫學院2012級臨床醫學本科，3.右江民族醫學院，百色 533000)

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Vav3信號分子與惡性腫瘤關系的研究進展

黃菊艷1，劉莉莉2，揭旭日3▲

(1.右江民族醫學院2011級醫學檢驗本科，2.右江民族醫學院2012級臨床醫學本科，3.右江民族醫學院，百色 533000)

【關鍵詞】Vav3；信號分子；腫瘤；進展

腫瘤的發生、發展是一個復雜的多反應過程,近年來，腫瘤的發生越來越呈年輕化趨勢，但惡性腫瘤的確切病因、發病機制仍未完全了解，因此，腫瘤病因、發病機制、預防已引起越來越多人的關注。其中，細胞信號轉導的存在及其作用是近年細胞生物學、分子生物學和醫學領域研究的熱點。研究發現，細胞信號轉導異常與惡性腫瘤的發生、發展和預后密切相關[1]?，F有研究已經證實，Vav3及其下游信號通路參與機體內多種信號轉導途徑，與腫瘤細胞的黏附、侵襲、遷移及凋亡等密切相關，因此，其有可能成為腫瘤治療的新靶點。筆者就Vav3及其下游信號通路與惡性腫瘤關系的研究進展作如下綜述。

1Vav3的分子結構與特性

Vav3廣泛表達于生物體內的鳥嘌呤核苷酸轉移因子，位于1號染色體上，為Movilla等[2]在1999年運用EST技術在人胚胎cDNA文庫中分離得出。Vav3蛋白由CH、Ac、DH、PH、ZF、SH2及2個SH3這八個結構域共同組成。CH位于N末端，具有抑制Vav3對細胞轉化的作用；Ac與CH相鄰，可以負調節Vav3的活性；DH可以識別、選擇底物及促進GTP/GDP轉換；ZF上含有高度保守的Cys527位點，某種因素致使Cys527突變會導致Vav3完全喪失活性，提示通過誘導Cys527突變可以阻斷Vav3的生物學功能；PH內含核定位序列，可以使Vav3準確定位于細胞核并調節核受體表達[3]；SH3和SH2則分別通過介導Vav3與富含脯氨酸序列蛋白結合及與含有磷酸化酪氨酸蛋白結合來發揮生物學作用[4]。

2Vav3與腫瘤的關系

2.1Vav3與肺癌肺癌是當今世界各國最常見的惡性腫瘤之一，死亡率居各種惡性腫瘤之首，對人類健康和生命構成極大威脅。有學者[5～7]通過體外化學合成Vav3特異性siRNA，并轉染至Lewis肺癌細胞,應用蛋白質印跡法檢測轉染前后細胞中Vav3含量，觀察肺癌細胞體外遷移、侵襲、增殖及凋亡能力的改變。結果發現，Vav3與肺癌發生發展密切相關，下調Lewis肺癌細胞中Vav3的表達，可以抑制肺癌細胞體外遷移、侵襲和增殖的能力，并促進肺癌細胞凋亡。而通過檢測轉染siRNA前后Lewis肺癌細胞中Vav3和JNK含量變化發現，轉染siRNA后Lewis肺癌細胞中Vav3和JNK的表達明顯受到抑制，Vav3的激活可能與JNK的表達有關[6,8]，提示Vav3可能是通過激活JNK信號通路促進腫瘤細胞的侵襲、增殖與凋亡。

2.2Vav3與女性腫瘤目前國內關于Vav3與子宮內膜癌關系的研究報道甚少。程煒等人[9,10]應用免疫組織化學SP法分別檢測正常子宮內膜組織、非典型增生子宮內膜組織及子宮內膜癌組織中Vav3蛋白的表達，結果發現，Vav3在正常子宮內膜、非典型增生子宮內膜、子宮內膜癌組織中陽性表達率逐漸升高，而非典型增生組與子宮內膜癌組無差異性表達；非典型增生子宮內膜中Vav3與ER表達無明顯相關，但在子宮內膜癌中二者表達呈相關性表達；Vav3在Ⅰ型子宮內膜癌中的表達與患者FIGO分期、組織學分級、肌層浸潤呈正相關，而與淋巴結有無轉移無明顯相關。認為Vav3可能與子宮內膜癌的發生發展有關，并可能與ER存在交聯對話。因此，Vav3有可能成為治療子宮內膜癌的靶向分子。乳腺癌是一種通常發生在乳腺上皮組織的常見的惡性腫瘤之一，Vav3蛋白基因與乳腺癌有著密切關系。Lee K等[3]采用免疫組織化學和Western blot 對43個乳腺癌標本進行研究，發現Vav3蛋白在81%的人乳腺癌標本特別是在低分化病變標本中過度表達，并且Vav3可與雌激素受體甲型作用并增強雌激素受體甲型活性。這些結果表明Vav3能活化雌激素受體甲型活性,上調雌激素受體信號軸,對乳腺癌等性激素依賴性腫瘤的發生發展起著重要的作用。Citterio C 等[11]通過實驗還發現，RHO交換因子Vav2和Vav3控制著乳腺癌細胞肺轉移特異性轉錄程序。在治療方面，Aguilar H等[12]提出了Vav3介導的抗乳腺癌的內分泌療法。目前，Vav3在宮頸癌方面的研究尚未見相關報道。

2.3Vav3與泌尿系統腫瘤前列腺癌是威脅男性生命健康的腫瘤性疾病之一，近年來，我國前列腺癌發病率呈上升趨勢。目前，前列腺癌的治療方法并不能顯著改善患者癌細胞遠處轉移。Lin KT等[13]研究發現，Vav3蛋白表達與前列腺癌的細胞遷移和侵襲呈正相關，減少Vav3蛋白的產生可以減少體內腹主動脈淋巴結及骨轉移，并且Vav3過度表達與生存率相關，提示Vav3蛋白可能是一種前列腺癌治療預后標志。Hirai K等[14]研究發現，Vav3蛋白在前列腺癌的生長和惡變起著至關重要的作用，從而揭示了一種潛在的治療靶點。Wu F等[15]發現分子伴侶CDC37和Vav3蛋白相互作用可以增強雄激素受體的活性，從而促進前列腺癌細胞的生長。因此，阻斷分子伴侶CDC37和Vav3蛋白的相互作用，可以間接地抑制前列腺癌細胞的生長。目前，Vav3分子在腎癌與膀胱癌方面的研究亦未見相關報道。

2.4Vav3與消化道腫瘤胃癌是最常見的消化道惡性腫瘤，檀碧波等[16～17]通過研究發現Vav3過度表達于胃癌中，與胃癌細胞的增殖、凋亡密切相關。同時，檀碧波還發現Vav3可通過調控胃癌細胞的凋亡抑制途徑參與胃癌多藥耐藥[18]。在腫瘤血管生成方面，檀碧波等[19]亦發現Vav3具有調控部分胃癌細胞血管生成相關基因的作用。由上可知，Vav3在胃癌的發生發展過程中扮演著重要的角色，抑制Vav3的表達可以減緩胃癌的發展進程，因此，Vav3分子具有成為胃癌靶向治療的新前景。如今，盡管已經證實Vav3參與機體多種信號轉導途徑，與腫瘤細胞的黏附、侵襲、增殖及凋亡等密切相關，但是Vav3分子在消化系統腫瘤方面的研究甚少。目前，關于Vav3分子在肝癌、結腸癌等方面的研究尚未見報道。

2.5Vav3與血液腫瘤淋巴瘤是原發于淋巴結或淋巴組織的惡性腫瘤，在間變性大細胞淋巴瘤中，Colomba A等[20]發現NPM-ALK與Rac1、交換因子Vav3蛋白密切相關，在疾病的發生發展中發揮著重要作用。然而，Vav3在淋巴瘤方面的進一步研究仍甚少。目前，關于Vav3分子在白血病等方面的研究尚無論文發表。

總之，Vav3及其下游信號通路參與機體內多種信號轉導途徑，與腫瘤細胞的黏附、侵襲、遷移及凋亡等密切相關，有望成為腫瘤治療的新靶點。目前Vav3信號分子及其下游信號分子與血液腫瘤的發生、發展、復發方面的研究比較少，其相關信號分子與血液腫瘤發生及復發關系如何，值得進一步研究。

參考文獻

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(編輯：梁明佩)

(收稿日期：2015-09-26修回日期：2016-02-20)

中圖分類號：R730.23

文獻標識碼：A

DOI:10.3969/j.issn.1003-1383.2016.01.024

作者簡介：黃菊艷，大學本科在讀。E-mail:736467780@qq.com▲通信作者：揭旭日。E-mail:jiexuri@sohu.com

基金項目：廣西教育廳資助項目(201106LX454)