高分子耗材可瀝濾物的安全性評價

【作 者】楊曉冬

國家食品藥品監督管理局醫療器械技術審評中心，北京市，100044

高分子耗材可瀝濾物的安全性評價

【作 者】楊曉冬

國家食品藥品監督管理局醫療器械技術審評中心，北京市，100044

結合高分子材料特性及與人體接觸的特點，從風險控制的角度，探討高分子耗材中可瀝濾物安全性評價的必要性、總體評價策略、具體研究思路及方法，供國內該類器械的研發及上市前評價者參考。

高分子耗材；可瀝濾物；安全性評價

0 引言

高分子耗材類醫療器械是指由醫用高分子材料制成的醫療器械，主要作為耗材使用，如：聚氯乙烯制成的輸液器、輸血器，硅橡膠制成的醫用導管（導尿管、引流管），聚氨酯制成的中心靜脈導管、胃腸營養管，聚四氟乙烯制成的人造血管，聚砜纖維制成的透析器等。醫用高分子耗材類醫療器械使用量大，涉及面廣，與人體疾病康復息息相關。

高分子耗材類醫療器械在臨床使用過程中多會與人體發生直接或間接的接觸，依據接觸性質可分為表面器械、外部接入器械、植入器械，依據與人體的累積接觸時間又可分為：短期接觸，接觸時間≤24小時；長期接觸：接觸時間＞24小時，＜30 d；持久接觸：接觸時間＞30 d。在醫療器械與人體的接觸過程中，醫療器械能從其材料中釋放的可瀝濾物（如：殘留催化劑、加工助劑、殘留單體、填充劑、抗氧化劑、增塑劑等）在體內可能會產生不良作用。

在確定醫療器械是否適用于其特定使用目的的過程中，要權衡所有確認出的風險與患者使用器械得到的臨床受益。接觸醫療器械中的可瀝濾物便是這些所需考慮的風險之一。風險控制是可瀝濾物安全性評價主要目的。可瀝濾物的安全性評價對產品的研發、上市前安全性評價具有重要意義。

目前已有相關的國家標準給出了可瀝濾物的定義，如GB/T 16886.17《醫療器械生物學評價 第17部分：可瀝濾物允許限量的建立》中給出的可瀝濾物（leachable substance）的定義為：可瀝濾物是指醫療器械與水或使用中的有關液體作用時，從該醫療器械釋放出的化學物質，例如：添加物、滅菌劑殘留物、工藝殘留物、降解產物、溶劑、增塑劑、潤滑劑、催化劑、穩定劑、抗氧化劑、著色劑、充填物和單體等其他物質。

1 可瀝濾物安全性評價總體策略

高分子耗材中的物質種類繁多，同時該類器械在臨床實際使用中面臨著接觸條件的多樣性，在這種情況下很難提供一份適合于所有情況的完全的、有效的進行評估的綜合指導原則。但是，對于可瀝濾物的安全性評估還是要有一些一致的、高度概括的分析策略需要遵循。總體來講，接觸有害的可瀝濾物所產生的風險，應通過鑒別可瀝濾物、對有關風險進行定量和限定接觸量在容許水平內加以管理。通常分為以下幾個步驟：

1.1 明確產品中材料組分和生產過程

研究時研究者需具體明確產品材料和產品材料的組成，同時需要具體詳細了解生產過程的細節，包括產品在生產過程中可能接觸的所有化學污染物。

1.2 證明材料符合相關質控標準

對產品材料要根據合適的質控標準要求進行測試，并應證明符合產品質控要求。

1.3 對可瀝濾物進行確認

研究者應提供全面的、完整的產品材料有可能被提取的物質清單。

1.4 浸提研究

研究者應提供在使用條件下，醫療器械成品中可能浸出的可瀝濾物以及這些物質的累積量。這類研究應選用醫療器械在真實使用條件下進行。若選擇了其它浸提條件，研究者有義務為選擇的浸提研究的條件提供合適的理由。

1.5 毒理學評估

研究者應在全面考慮醫療器械的使用狀況后，對浸提研究中證實存在于醫療器械中的可瀝濾物的種類和總量進行毒理學影響分析。

2 可瀝濾物的鑒定

高分子材料是化學成分的混合物，一些成分結合到聚合物的骨架上或材料的基質中，一些成分處于游離狀態可以遷移到周圍的環境中。從聚合物材料中遷移萃取的化學物質有穩定劑、滑潤劑、抗氧化劑、單體、增塑劑和污染物。

可瀝濾物鑒定時的因素既應考慮對原材料的化學表征，也應考慮包括成品生產過程中加工工藝、生產環境、降解及降解產物等因素。原則是應該在了解原材料化學表征信息的基礎上結合考慮成品加工工藝過程、生產環境、降解等因素。

2.1 組分鑒別

研究者應了解器械所用每種材料的添加劑和加工殘留物，應根據器械的侵入程度、臨床接觸時間以及材料性質明確所應了解的材料的定性數據的水平。定性數據應包括每種材料的批號、供應商和材料標準等細節。使用已有國際標準規范的材料時，應注意材料是否符合預期使用的目的。

醫療器械制造商最好從原材料供應商處獲取定性與定量的組分信息，任何加工過程中的添加劑的定性信息宜從制造環節中的有關人員處索取。

對材料的組分進行鑒定可分為以下兩種情形：

2.1.1 用已有材料信息進行組分鑒定

最省力省時的收集信息的方法是要求材料供應商提供材料應用情況的信息。需要了解材料的定性信息（分析檢驗證書），了解材料組成中含有哪些原材料、添加劑、助劑，另需了解這些材料組分的含量有多少。此外，還需詳細了解產品的生產工藝流程，對工藝過程進行完整的描述，特別注意熱反應、氧化還原反應和后聚合反應，要關注是否有材料添加引起化學變化的資料信息。

2.1.2 通過材料測試、提取物測定進行組分鑒別

若無法從材料供應商處獲取原材料的化學信息，則需要對材料進行測試（組成分析）從而對可瀝濾物進行考察。

有關提取物組成的材料鑒定要求進行材料提取并對提取物進行試驗分析，但是在材料完整狀態下對其進行全面復雜、靈敏的鑒定分析技術是不可能的。從實際操作層面來講，材料的組成特性是確定化合物的具體組成。所以在組分鑒定中，可以破壞材料的物理完整性，但是千萬不要破壞其組成化合物的結構完整性。

2.2 可瀝濾物并不完全等同于材料組分

研究者可以從材料供應商處或通過測試得到材料的組分清單，但是研究者并不能根據這個組分清單列出全面、完整的可瀝濾物評估清單。因為可瀝濾物有可能不出現在清單中。除了生產過程中特意添加的組分，加工助劑、生產污染物、組分污染物和雜質（已知和未知）、生產過程引起的降解或組分之間的反應物都會導致可瀝濾物增加。

2.3 可瀝濾物的分類

可瀝濾物可分為初級組分和次級組分。初級組分是指產品材料中原本存在的物質，如：材料的基本組分（聚合物基體、添加劑、穩定劑等）、雜質（存在于成分中的痕量組分）、污染物等。次級組分是指產品材料中原本不存在的物質，如在生產加工中產生的，是初級組分的衍生物。

3 可瀝濾物的浸提研究

通過測定醫療器械各種可瀝濾物水平，可以評價醫療器械是否符合健康風險評價。對高分子耗材的可瀝濾物進行浸提時，需考慮以下因素：

3.1 選擇典型產品

浸提研究時需選擇典型產品進行測試，典型產品中材料與臨床擬輸注液體的接觸面積應具有典型性，結構和功能應為最復雜的型號。

3.2 浸提條件的選擇

對醫療器械可瀝濾物的浸提條件不得改變可瀝濾物的性質，浸提過程必須在技術上能夠證明浸出物與真實上市產品在最壞環境條件下產生的浸出物一致。應結合預期用途選擇代表性浸提液、浸提溫度、浸提方式，浸提條件應能代表器械在臨床實際使用過程中的最惡劣條件。

3.3 對可瀝濾物進行表征

對可瀝濾物進行表征的過程是對可瀝濾物定性、定量的過程。試驗方法應靈敏、可靠、具有可重復性。定量分析方法應有特異性、靈敏性和重現性，在預期的分析濃度范圍內得出的數據應是線性的。

4 毒理學評估

對醫療器械進行可瀝濾物浸提研究后，對浸提出的可瀝濾物應首先在文獻研究的基礎上判斷該可瀝濾物是否對人體存在毒性作用。判斷的主要依據是明確該可瀝濾物的生物學風險及其人體可耐受攝入量。

人體可耐受攝入量（Tolerable Intake；TI）是指在規定的時間周期內，根據體質量計算的被認為不會明顯危害健康的對一種物質的日平均攝入量（mg/kg.d）。

可瀝濾物人體可耐受攝入量的確立分為以下幾個步驟：

4.1 生物學風險

對于已浸提出的可瀝濾物，應收集相關的有效數據，這些數據包括：化學和物理性質、生產過程以及使用方面的信息、藥理作用、毒性動力學（吸收、分布、代謝、排泄）、毒理學作用、對人類的作用，應用史等等，獲得數據時應該考慮可瀝濾物的全部毒性知識。通過以上信息來確認可瀝濾物可能有哪些危害，造成這些危害的臨界值是多少，如LOAEL值、NOAEL值。

當對于特定的接觸途徑（如：靜脈途徑）或特定的接觸時間（如：持久接觸）沒有收集到有效的毒理學數據時，建議研究者進行可瀝濾物在特定接觸途徑下的毒理學研究，以獲得特定接觸途徑和特定接觸時間下的毒理學數據。

4.2 建立可耐受攝入量（TI 值）

對所申報器械中的可瀝濾物建立TI值時，應按該器械預期使用時與人體的接觸途徑計算TI值，如靜脈途徑、胃腸道途徑等。器械與人體存在不同的接觸時間、不同的接觸途徑時，器械中的可瀝濾物相應都有不同的TI值。計算TI值時的接觸時間指的是累積接觸時間，分為短期接觸、長期接觸和持久接觸。

用于計算TI值的毒理學數據應該是高質量的并與臨床預期使用高度相關。在醫療器械與人體僅有一個可能接觸途徑的情況下，雖然可以考慮從其他途徑的數據，但與該途徑相關的數據是最合適的。

對于每一種預期接觸途徑和累積接觸時間，TI 值應根據已確定的NOAEL、LOAEL值進行計算。毒理學數據的收集可以為建立無可觀察到不良反應水平（NOAEL）提供必需的信息。不同的可瀝濾物發揮毒性作用的靶器官都各不相同，所以確認NOAEL值時應關注的重要不良作用也不相同。需要嚴格的評價確認可瀝濾物的重要不良作用以及建立這些作用時的NOAEL值所依據的數據。

計算TI值時應考慮確認的損害的嚴重程度和風險分析中所固有的不確定性。TI值的計算公式為：TI=NOAEL、LOAEL等/MF，單位是：mg/(kg.d)。其中NOAEL、LOAEL等是在毒理學研究中確定的可瀝濾物對機體帶來的生物學風險。修正因子MF是計算TI值的基礎，是不確定因子UF1、UF2和UF3的乘積，計算公式為：MF=UF1×UF2×UF3。

不確定因子是指利用人類或替代物種獲得的試驗結果數據來評估可瀝濾物對人類潛在影響的固有不確定度的因子。不確定因子1（UF1）：表示人體間的個體差異的不確定性，取值范圍為介于1～10之間。不確定因子2（UF2）：表示從替代物種的數據進行推斷計算而不是依賴于人類的數據，取值范圍介于1～10之間。不確定因子3（UF3）：表示實驗數據的定性和相關性的不確定性，取值范圍介于1～100之間。如果不確定性較小，則以上的不確定因子取值接近于1，如果不確定性較大，則取值接近于取值范圍的較大值，如10或100。例如，UF3的取值，如數據質量和相關性好，則可取值為1，如果得到的相關數據的數量和質量較差，選擇的因子應接近或等于100。

5 醫療器械中可瀝濾物的安全性評價

醫療器械在臨床使用過程中，可瀝濾物可能會從醫療器械中釋放并進入人體。一旦建立了一種可瀝濾物的TI值，接下來需要考慮具體醫療器械的使用方式和人體在使用該器械時接觸來源于其他含有同種可瀝濾物的醫療器械的可能性，從而針對具體醫療器械建立特定可瀝濾物的人體可耐受暴露量（Tolerable Exposure，TE）。

可耐受暴露量（TE）是可耐受攝入量(TI)與人體體質量(m)和醫療器械應用因子(UTF)的乘積，計算公式為TE=TI×m×UTF。如果該醫療器械器械預期僅用于成人，體質量可以選擇70 kg作為默認計算值，如果該器械預期還用于其它人群，如嬰幼兒、婦女、兒童，則需選用相應人群的標準體質量值進行計算。對醫療器械應用因子(UTF)進行計算時，需要考慮多器械接觸因子（CEF）和比例接觸因子（PEF），UTF= CEF×PEF。多器械接觸因子CEF用來對來自于多個同時使用的器械中同一種特定可瀝濾物的接觸程度進行評估，取值范圍介于0.2～1.0之間，默認值為0.2。如果預期在一個醫療過程中使用的含同種可瀝濾物的器械少于5種，則CEF的取值可以為1。比例接觸因子PEF用來對器械的實際使用時間占接觸類別（短期接觸、長期接觸、持久接觸）的比例程度進行評估，PEF的缺省值為1，表示該產品在接觸類別的時間里始終與人體接觸。但在實際臨床使用時，器械很少會在接觸類別的所有時間里都一直與人體接觸，所以在計算具體醫療器械中特定可瀝濾物的人體可耐受暴露量時，PEF的值可以合理取小于1的值。

通過對高分子耗材中的可瀝濾物模擬臨床使用條件進行浸提研究，研究者可以預估該醫療器械在臨床使用時特定可瀝濾物的可能浸出量。將醫療器械中特定可瀝濾物的浸出量與醫療器械中該可瀝濾物的人體可耐受暴露量進行比較，可初步完成對醫療器械中特定可瀝濾物的安全性評價。

[1] Dennis Jenke. Compatibility of pharmaceutical products and contact materials: safety considerations associated with extractables and leachables [M].USA:John Wiley & Sons,Inc. 2009.

[2] ISO. ISO 10993-1:2009, Biological evaluation of medical devices—Part 1: evaluation and testing within a risk management process[S].

[3] ISO. ISO 10993-17:2002 Biological evaluation of medical devices - Part 17: establishment of allowable limits for leachable substances[S].

[4] ISO. ISO 10993-18:2005 Biological evaluation of medical devices-Part 18: chemical characterization of materials[S].

Safety Evaluation of the Leachable Substances of High Polymer Material Products

【 Writer 】YANG Xiaodong
Center for Medical Device Evaluation, SFDA, Beijing, 100044

Combined with the characteristics of polymer material properties and contact with the human body, this paper investigates safety evaluation necessary, general evaluation strategies, specific research ideas and methods of leachable substances in polymer material products in order to provide reference for the researcher and reviewer of this kind of products from the point of risk control.

high polymer products, leachable substances, safety evaluation

R318.08

A

10.3969/j.issn.1671-7104.2016.06.011

1671-7104(2016)06-0434-04

2016-05-10

楊曉冬，E-mail:yangxd@cmde.org.cn