功能性磁共振成像研究中意外發現的告知難題及對策*

林玲，張新慶

(北京協和醫學院人文和社會科學學院，北京 100730，linling714@163.com)

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功能性磁共振成像研究中意外發現的告知難題及對策*

林玲，張新慶**

(北京協和醫學院人文和社會科學學院，北京 100730，linling714@163.com)

功能性磁共振成像研究應用中的意外發現發生率高但臨床意義不明顯。通過對意外發現告知難題的正反兩方面分析論證，認為基于研究者的專業責任、受試者的知情選擇權等考慮，研究者默認選擇將意外發現告知給有完全行為能力的受試者，在研究團隊中需要有醫學放射的專業人士綜合考慮多方面因素，提供咨詢服務。

功能性磁共振成像；意外發現；告知；科研倫理

進入21世紀，功能性磁共振成像技術(Functional Magnetic Resonance Imaging，fMRI)能夠利用磁共振造影來測量神經元活動所引發之血液動力的改變。這種新興的神經影像學方法越來越多的應用于神經科學、認知科學、心理學研究之中，揭示腦與思維的關系。出于特定目的而收集的fMRI信息可能產生研究目的以外的意外發現。有研究探討fMRI研究中的意外發現告知所需的費用、對受試者的風險與受益，但少有關注fMRI意外發現的特點和研究者的告知。分析fMRI意外發現的特點，探討意外發現的告知難題，對解答新穎神經技術引發的知情同意問題提供論證基礎。

1 fMRI意外發現的含義與特點

1.1 含義

醫學研究中的“意外發現”是指：借助特定技術、儀器或設備，研究人員獲得的超出研究目標以外的與健康相關的信息、圖像或數據。意外發現經常存在于大規模基因測序、生物樣本檢測、成像技術的研發與應用、新藥研制中。例如，遺傳篩查中發現子女非親生，兒科新一代基因組測序研究中意外發現許多外顯子或基因組與疾病可能有關[1]。

依據專業人員預見能力高低，意外發現可分為兩種：可預料的和不可預料的。[2]假定科研人員正在借助fMRI研究大腦特定部位的認知功能，但卻發現受試者的無癥狀腦梗死、原發性腫瘤，研究者依據臨床經驗可預判到這種情況可能會出現，這就是可預料的意外發現。假定基因檢測過程中發現有一些變異目前無法知曉其與疾病的關系，研究者無法預料到這些遺傳變異將來與健康相關，這就是專業人員依據已有知識和能力無法預料的發現。隨著專業團體對不可預料意外發現認識的加深，不可預料的意外發現可以轉變為可預料的意外發現。

1.2 特點及影響

依據測量物質的不同，非侵入性測量大腦活動的方式可分為幾種：直接測量腦電波活動變化、測量神經元相關的代謝變化、測量神經血管中的血氧變化。[3]fMRI在時空分辨率上能同時達到最佳的水平，其時間分辨率達到1秒，空間分辨率也可達到毫米水平。并且在患者不暴露于電離環境的情況下，就可獲得整個大腦的數據。[4]

fMRI產生的意外發現的一個顯著特點是：發生率高但臨床意義不明顯。隨著fMRI在各類研究中的廣泛使用，意外發現的發生率大大增加。Katzman等人對無癥狀受試者(n=1000)意外發現的回顧性研究發現：意外發現率達15%以上[5-6]，但fMRI產生的意外發現需要進一步轉診檢查的比例低，臨床意義不大。Katzman的意外發現研究中發現僅有2.9%需要常規轉診或急診，而Stanford的研究發現有6.3%需要緊急轉診[6-7]。fMRI研究者中有臨床醫學背景的比例低，診斷知識相對缺乏，也造成難以準確判別意外發現的臨床意義。

意外發現的不正當解讀和使用會帶來潛在的身心傷害和隱私泄露。如果fMRI的意外發現產生于人體中具有特殊地位的大腦這一人體最核心的器官。進一步對fMRI的意外發現進行臨床評估，若診斷為腦部癌癥，再進行手術后，但其期望壽命并沒有得到顯著的增加，并且會帶來額外的手術風險。此外，fMRI的信息可能沖擊個人隱私領域，產生與人類價值、社會規范、宗教信仰相關的意外發現。

2 意外發現的告知難題

2.1 告知問題的引出

fMRI意外發現引發的告知難題突出表現在：臨床有效性不確定、告知過程的不準確、研究資源的稀缺性、研究者的義務和受試者的權利等一系列相互交織的問題。 2002年夏天，Sarah Hilgenberg在參加夏令營過程中認識了一位正在開展使用fMRI檢測探尋大腦記憶的研究者。該研究者詢問是否有夏令營成員愿意參與，Sarah志愿參加。不久，Sarah被告知其腦掃描結果中發現了大腦異常。Sarah在急診進行進一步地檢查，醫生告知其有腦動靜脈型血管畸形，建議她去除。Sarah成功地接受了手術且后期康復良好。2011年，她生了一個女兒[2]。

這個fMRI應用于科研中的案例分析表明：科研產生了意外發現，研究者將此意外發現告知受試者，受試者向臨床醫生尋求治療方法，并順利治愈。但設想一下，如果研究者沒有將意外發現告知受試者，Sarah無法獲得意外發現，她很可能會在她生孩子的時候因為腦出血而死，研究者應該告知Sarah意外發現的產生。假如Sarah因為害怕手術過程中的風險而不愿意做手術，告知她這個意外發現后，她可能會選擇不懷孕。這種情況下，研究者似乎又不應該告知Sarah意外發現，由此就誘發了告知難題。

2.2 不告知的理由及其回應

2.2.1 意外發現有效性的不確定。

意外發現的有效性難以衡量。首先，當前的fMRI具有缺陷，例如成像過程的準確性有待提高。神經活動由一系列動作構成，但fMRI將其同質化，不能顯示精確化的信息，難以分辨神經信號的具體部位，由何種遞質釋放。神經元變化速率不一，例如0.5秒的變化速率可能由于其剛好和測量的頻率相同，fMRI顯示其沒有變化。fMRI的準確性依賴于試驗對象的合作程度，個體輕微的移動和不配合都會造成fMRI測量的誤差。其次，意外發現存在假陽性結果和假陰性結果。假陽性結果一方面會對受試者產生不必要的損失(時間和金錢)，也會對其心理、情緒造成影響[8]。假陰性結果會讓受試者盲目自信。實際上，研究過程中fMRI結果的臨床意義無法和臨床fMRI結果相比較，研究結果難以準確判斷受試者的健康狀態。

fMRI技術上的局限性可通過手段改進來克服，并不應該將其作為反對意外發現告知的理由。回顧神經成像技術的發展歷程，時空分辨率在不斷提高，日趨精確化定位神經元。并且正如天文學、化學、氣象學，許多科學知識也并不是直接觀察得到的，只要fMRI本身的機制正確無誤，那么正確結果可以通過推論得到。試驗對象的依從性既可以在研究設計階段使用相應方式提高，也可以在數據分析階段使用相應的分析方式來排除依從性差的對象。并且通過目前的知識，意外發現的結果能被有效解釋的程度，例如Sarah的意外發現經過臨床更為仔細的MRI檢測可確診為腦動靜脈型血管畸形，這種情況下，研究者有必要告知意外發現。

假陽性的風險大多是由于研究過程中開展的檢測其診斷質量有限。使用T2 加權圖像，放射特征可以更加明顯，可以減少假陽性的比例，進行第二次復合多項的檢測。[9]在告知意外發現后，受試者尋求進一步的臨床檢測來降低假陽性風險。假陰性風險則可以通過在知情同意過程中的準確告知檢測的診斷水平進行預防。

2.2.2 誘發治療性誤解。

在fMRI意外發現的告知中，治療性誤解指的是受試者將fMRI科研過程中的意外發現作為臨床檢測中的結果，認為研究者有義務對意外發現進行進一步的檢測、診斷、治療。有研究者認為，告知意外發現會使得受試者產生治療性誤解，沒有理解科研的目的——獲得可普遍化的知識與人類的發展，錯誤地理解為臨床醫療的目的——病人受益的最大化，期望通過研究者對fMRI意外發現的管理獲得治療性受益。

筆者認為：治療性誤解在fMRI科研開展的第一步就可以良好的避免。治療性誤解的一個主要來源是知情同意書中的不確定語言。例如“有意外發現會立即告知”，受試者會將其認為是研究者努力發現已經存在的異常；“不是對大腦進行全面的臨床MRI檢測”，受試者會認為研究者將提供非全面的但仍然是臨床大腦掃描[10]。研究者在進行知情同意的過程中，通過書面或者口頭的方式花更多的時間，準確地告知受試者：該研究基于尊重人、受益最大化的原則將告知意外發現的產生，但不會提供進一步的檢測、診斷、治療，受試者可去醫院診療，但前提是意外發現的處理有可行、可及的干預方式。對于沒有醫療保險的貧困人群，研究者基于社會互助的原則提供力所能及的援助。

2.2.3 研究資源的合理分配問題。

對意外發現進行臨床評估會占據科學研究的經費。由于大部分fMRI研究的團隊成員不是神經影像專業的臨床醫生。為了能將意外發現告知給受試者，研究團隊需要投入資金購置意外發現進行臨床評估所需的設備，聘請相應的專業人士和管理人員。有研究表明，神經成像的8545份掃描進行臨床評估，其所有的輔助人員花費就接近6萬美元[11]。科學研究的經費是有限的，將有限的科學經費用于意外發現的告知，會影響科學研究的順利進行。

盡管意外發現的告知會產生額外費用，但在科研資金分配過程中需要考慮到對于意外發現的處理，及對于科研的影響程度。fMRI研究的數據一般不是發現疾病的最佳數據，主動告知讓受試者尋求進一步診治可減少研究者遭遇醫患糾紛的風險[12]。另外，對意外發現進行臨床評估，掃描流量的增加，每次掃描所產生的費用將會降低[11]。由于掃描成本的逐漸降低，有必要思考科研經費在科研試驗和受試者保護之間的平衡。

2.3 支持告知的理由

2.3.1 研究者肩負專業責任。

有學者認為fMRI研究者確實有義務告知受試者健康相關的發現，義務基于以下三個來源：①如果研究者是醫生，這個義務來源于醫生的專業責任；②來源于普遍受益的原則，獨立于任何專業上或其他方面的義務，僅由于研究者作為社會生活中的人員，有義務作出符合道德要求的行為；③來源于專業責任或是研究者—受試者之間關系的專業責任[13]。

第一種義務適用于醫患之間的信托關系，對于其延伸至醫學研究領域有待討論。第二種義務基于個體美德如行善或做好事，研究者沒有必要強制履行義務，并不適用于意外發現的告知問題。第三種義務相比于前兩種，更適用于目前情境。fMRI研究者應該依據專業責任，對意外發現進行臨床評估，將結果告知受試者。

2.3.2 受試者擁有知情選擇權。

受試者對于意外發現有知情權。雖然不可預料的意外發現需要考慮到個體生物學的不同、社會經濟條件的差異，風險-受益比難以評估；不同的研究方案設計、技術使用者，不可預估意外發現發生的可能性。即便如此，有研究表明無論在臨床和非臨床情境下，接近九成的受試者希望獲得意外發現[14]。97%研究參與者稱應該被告知有意義的不正常發現[4]。《赫爾辛基宣言》規定了涉及有知情同意能力受試者的醫學研究，每位潛在受試者必須被充分告知：研究目的、方法、資金來源、任何可能的利益沖突、預期的獲益和風險、可能造成的不適、試驗后的安排等。

fMRI研究開始前，受試者明確拒絕獲知意外發現，神經放射科醫師經過其臨床判斷和IRB的建議，認為受試者決定符合其最大受益后，可以不告知意外發現。一位接受多輪放療的90歲老人，與其醫生討論后，告知醫生無論有任何意外的腫物、癌細胞，都不希望獲得意外發現。醫生考慮到其身體情況，充分尊重了他的意見。依據受試者的個體健康和個體價值進行判斷是下一步研究的重點。

3 告知的策略

在fMRI研究前，可采用選擇退出的方式(Opt-out)，默認意外發現出現時告知受試者，但應該事先采取方案做到尊重那些選擇不獲得意外發現者的意愿。研究者可以選擇排除那些拒絕獲得臨床上有意義的、操作性強、挽救生命的意外發現的受試者。如果接受這些受試者，但萬一發現與受試者性命相關的意外發現，但受試者預先又不希望獲得任何意外發現，進行意外發現臨床評估的專業人士應該基于專業判斷結合倫理委員會的建議，決定是否將意外發現告知患者，這時不宜采用選擇退出。

如果fMRI研究是在醫院進行，神經放射醫生需要評估意外發現。如果研究在特定的獨立研究機構進行，研究者需要聘請神經放射醫生對意外發現進行臨床評估。fMRI研究意外發現的臨床評估必須由相應的專業人士做出，但意外發現的告知義務應該由研究者履行，基于其對受試者的專業責任，這是基于互惠原則(reciprocity)。由于研究者可能并非專業人士，為了能夠更好地使受試者獲益，建議由熟悉醫學放射診斷的專業人士提供咨詢服務。

如果受試者是有完全行為能力者，研究者需要將意外發現告知給受試者本人。對于無行為能力者，例如兒童、認知障礙患者，將意外發現告知給其法定代理人。同時研究者在告知過程中，要注意受試者意外發現的保密，不可將意外發現告知給無關人士。

科研人員有責任本著“求真”精神，追求合理期望的研究結果，也有責任告知并解釋意外發現的內容，并給予相應的建議和措施。科研人員需要負責任的權衡，達到受試者個體利益與社會利益的共贏。使用fMRI的研究中，意外發現發生率很高，這種風險和受益的平衡時常出現。依據意外發現分析的有效性、有效干預可及性、對健康的意義、個體價值，制定相應的倫理規范。

目前大部分fMRI的意外發現都是不可預料的，使不可預料的意外發現轉變為可預料的意外發現需要更多的實證研究，并且對于意外發現的臨床意義、有效干預可及性、治療費用等方面的評估也需要實證研究的數據支持。研究者可收集資料，建立數據庫，監測信息，逐漸掌握其規律性，并制定相應的倫理規范，為患者提供良好的告知服務。

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〔修回日期 2016-03-01〕

〔編 輯 吉鵬程〕

The Dilemma and Countermeasures of Incidental Findings Disclosure in Functional Magnetic Resonance Imaging Research

LINLing,ZHANGXinqing

(SchoolofHumanitiesandSocialSciences,PekingUnionMedicalCollege,Beijing100730,China,E-mail:linling714@163.com)

The incidental findings in functional magnetic resonance imaging research have a high incidence but the clinical value is unobvious. By both positive and negative analytic demonstration on the dilemma of incidental findings disclosure, this paper pointed out that the researchers should disclose incidental findings to participants with full behavioral capacity by default, based on researchers′ professional responsibility and participants′ informed consent right. In the research group, it is needed to have radiologist to take multi-variables into account and provide consultant service.

Functional Magnetic Resonance Imaging; Incidental Findings; Disclosure; Research Ethics

* 基金來源:2015年度北京市社會建設專項資金資助:“北京市社區居民重大疾病家庭危機應對智慧選擇項目”

** 通信作者，E-mail:zxqclx@qq.com

R-052

A

1001-8565(2016)03-0428-04

2016-01-29〕