多中心臨床試驗倫理審查模式：實踐與啟示

梁 虹，Jeffery Cohen ， 時占祥

(1 全球醫生組織北京代表處，北京 100036 ，liang@globalmd.org；2 HRP Consulting Group, Inc. New York，12065)

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·倫理審查·

多中心臨床試驗倫理審查模式：實踐與啟示

梁 虹1，Jeffery Cohen2， 時占祥1

(1 全球醫生組織北京代表處，北京 100036 ，liang@globalmd.org；2 HRP Consulting Group, Inc. New York，12065)

國際臨床研究格局向多中心合作發展，逐漸形成了幾種針對多中心臨床試驗的機構審查委員會審查模式，即中心機構審查委員會倫理審查、區域機構審查委員會倫理審查、依賴協議審查和獨立倫理審查模式，美國政府從政策法規上也積極推動這些模式的應用。由于我國人體研究倫理審查制度援引自美國，探討其倫理審查模式的發展趨勢對我國具有一定意義。進而以我國倫理審查模式現狀為基礎，論述了單一倫理審查模式改革的必要性、先決條件與實施路徑。

生物醫學研究；多中心臨床試驗；機構審查委員會；倫理審查模式

近20年來，全球臨床研究格局出現了巨大變化。臨床試驗項目數量劇增，試驗方案日趨復雜，多中心臨床試驗或協同合作模式逐漸成為主流。以往由各機構IRB對多中心研究進行重復審查的模式往往導致了成本高、效率低、項目啟動遲、審查結果不一致等弊端。如果出現試驗方案修改，則需要所有參與機構IRB的再次審議，最重要的是各個IRB分別審查并不能更好地保護受試者權益[1]。

實踐表明, 單一IRB審查制度更適合多中心臨床研究的需求，美國政府監管部門也積極倡導這一務實的制度，如美國食品藥品監督管理局(Food and Drug Administration，FDA)頒布的21 CFR 56.114和衛生與人類服務部下屬的人體研究保護辦公室(Office for Human Research Protections，OHRP)發布的45CFR46.114中規定，開展多中心臨床試驗的機構可采取聯合審查、采納其他具有一定資格的IRB審查結果或其他類似形式，以避免重復審查。

我國臨床研究的倫理審查制度援引自美國[2]。近年來，國內臨床機構參與國際多中心合作項目日益增多，2015年8月，《國務院關于改革藥品醫療器械審評審批制度的意見》指出[3]，允許境外未上市新藥經批準后在境內同步開展臨床試驗，鼓勵國內臨床試驗機構參與國際多中心臨床試驗，強化申請人、臨床試驗機構及倫理委員會保護受試者的責任。因此，系統地研究美國IRB發展趨勢和實踐模式，建立適合我國臨床研究發展趨勢的IRB審查模式，特別是在受試者保護體制建設方面與國際接軌具有一定意義。

1 美國多中心臨床試驗的單一倫理委員會審查實踐

1.1 中心倫理審查模式

這種模式中，通常由申辦者組成中心IRB進行項目審查。典型案例是美國國家癌癥中心(National Cancer Institute, NCI)的中心倫理審查委員會(Central Institutional Review Board，CIRB) 。1996年，NCI為迎接研究項目增加，同時要求降低研究費用的雙重挑戰，經過11個月的探討，發表了《Armitage報告》，旨在指導和優化多中心臨床試驗的IRB審查流程，避免重復審查。為進一步區分研究參與機構與CIRB的職能、簡化倫理審查流程、提高效率，2001年，NCI正式成立了CIRB，用于審查NCI發起的臨床研究項目。經過2011和2012年試運行，2013年，CIRB模式開始在所有的參與機構中正式實施。CIRB成員不隸屬于NCI，CIRB運營辦公室負責監督CIRB的委員構成、聘期和招募，以保證人員構成符合法規要求。研究機構加入CIRB無需任何費用。2012年12月，CIRB通過AAHRPP認證而獲得更廣泛的認可。實踐證明，CIRB模式能夠提高審查速度和審查結果的一致性，避免了重復審查。CIRB成員通常具有一定的專業特長，既可以有效規避機構內部IRB成員的利益沖突問題，也降低了研究機構的投入。

CIRB模式的不足在于，由于每項研究都需要簽署一份協議，仍然會延遲項目的正式啟動。

1.2 IRB信賴協議模式

不同研究機構之間通過簽署IRB信賴協議實現審查結果互認，由單一IRB審查多中心臨床試驗，從而達到減少重復審查、提高審查效率和結果一致性、促進機構和研究人員協同合作的目的。信賴協議通常分為四種類型，其范圍和條款各不相同，具體如下：

①理解備忘錄協議，②IRB授權協議，③主信賴協議，④合作審查協議。

IRB信賴協議模式的典型代表有IRBshare、Ohio CTSA Review、UC BRAIDS、GPC、MARCH和Harvard Catalyst。

以IRBshare共享審查模式為例，IRBshare的各個IRB之間共享信賴協議，互信審查結果，并通過地方托管委員會予以批準。具體來說，IRBshare模式包括三個組成部分：牽頭(Lead)IRB機構、IRBshare系統和各機構監督IRB。首先由一名研究者向牽頭IRB遞交倫理審查申請，牽頭IRB根據風險水平的不同而采取快速審查或會議審查形式，審查重點是研究方案是否符合聯邦管理規范，如45CFR46.111。審查結束后將相關文件上傳到IRBshare系統，如IRB審查申請書、知情同意書、試驗方案、藥物或儀器使用手冊、會議紀要和審查決定書。其他研究者向本機構監督IRB遞交申請(可為簡化版)，本機構監督IRB下載并采用IRBshare文件進行項目審查，具體審查內容包括驗證牽頭IRB機構的審查決定，審查本機構與承擔研究項目的相關事項，下屬委員會的倫理委員數量應大于1人。

IRBshare系統并非CIRB模式，這是因為：首先，IRBshare是一種國家級IRB誠信模式。對任何獲得FWA的機構免費開放，而CIRB對機構有選擇性；加入IRBshare只需要簽訂單一主協議，而CIRB中每個研究項目都需要簽訂MOU。IRBshare的牽頭IRB實行輪換制(根據研究中心進行選擇)，而CIRB中負責審查的IRB機構是固定的。其次，IRBshare與CIRB具有不同管理職責。IRBshare的牽頭IRB為本機構進行審查，CIRB為所有研究機構進行審查；IRBshare的各機構監督IRB審查與各自機構有關的內容，而CIRB審查與每個機構有關的內容。第三, IRBshare模式中， PI向各自機構的IRB遞交申請和匯報，而CIRB的PI向CIRB遞交申請和匯報，有時也向各自機構遞交申請和匯報。

IRBshare系統適用于以下幾種情況：

①合作研究機構較分散、涉及多種族或需要依從多個州或地方法規。地方IRB審查與當地有關問題并對研究進行監督，IRBshare避免對聯邦法規的重復審查，保持了各機構的自主權和對研究的控制權。

②缺乏協調與溝通機構的多中心研究項目。IRBshare工作人員可協助管理所有研究相關文件，確保其隱私安全、版本變更。

③罕見病研究，例如受試者招募困難、涉及特殊遺傳突變的罕見腫瘤。為加快招募過程，采用IRBshare系統獲得牽頭IRB批準后，其他機構可在出現符合納入標準的患者時，通過共享審查模式在短時間內快速獲得本機構IRB的批準。

④當研究機構進行滾動招募時，新加入招募機構的IRB可在材料遞交后立即啟動共享審查過程。

多中心信賴協議框架下的聯合審查模式面臨的挑戰是：IRB和PI是否明白各自職責、研究項目和機構之間在系統使用和任務實施中的協調性、IRB對優先權的競爭、IRB和PI的管理期望值，以及不涵蓋未獲得FWA的機構和小型社區醫院。鑒于上述問題，美國國立衛生研究院(National Institutes of Health ，NIH)心肺血液研究所資助的R01項目將在IRBshare基礎上建立IRBchoice平臺，旨在進一步擴大主協議和系統內容，支持多種信賴模式，使IRB能夠根據研究項目，為PI和機構選擇最佳依賴模式，該平臺在2015年秋季上線。

1.3 區域IRB模式

這種模式是指由區域內研究機構組成聯合IRB，對多中心研究項目進行審查。這種審查模式的目的也是提高審查速度和審查結果的一致性，避免重復審查。但這種模式面臨成員構成、經費來源和運行管理三方面的挑戰。

該模式的典型代表是紐約生物醫學研究聯盟(Biomedical Research Alliance of New York ，BRANY)。BRANY成立于1998年，包括紐約大學醫學院、蒙特非奧里醫療中心、西奈山伊坎醫學院與北岸長島猶太醫療系統，是紐約州獲得AAHRPP認證的第一家區域IRB。BRANY的IRB委員由參與機構的IRB成員組成，這種人員組合能夠發揮學術特長和提高審查效率，同時也促進了委員構成的多樣性和公平性。BRANY采用IRB-ManagerTM軟件進行審查，每周召開兩次會議審查，快速審查則每日進行。會后2天內告知審查結果，5天內發布正式通知。除項目倫理審查外，IRB對重組DNA或基因移植試驗、首次參與臨床試驗的研究者的合規性進行監督檢查，BRANY的質量稽查員與現場工作人員共同工作，使稽查成為教育培訓的一部分。

1.4 獨立IRB模式

獨立IRB不隸屬于任何組織或研究機構，多為商業性IRB，通常收取較昂貴的審查咨詢費，但由于這種模式在保證高質量審查的前提下，能夠大幅縮短審查周期，縮短臨床試驗周期，往往能夠獲得申辦者的青睞。國內倫理界同行較熟悉的獨立IRB有WIRB、Quorum IRB等。

2 國內倫理審查模式

目前，我國多中心臨床研究倫理審查采取的是組長單位和參與單位倫理委員會共同審查模式。按照國家食品藥品監督管理總局《藥物臨床試驗倫理審查工作指導原則》的規定，組長單位IRB負責審查試驗方案的科學性和倫理合規性。各參與單位的IRB在接受組長單位IRB審查意見的前提下，負責審查試驗在本機構實施的可行性。參與單位的IRB有權批準或不批準在其機構實施該研究項目，無權修改試驗方案，如IRB審查認為必須做出修改方案，可以采取書面建議方式通報給申辦者或組長單位[4]。

最近幾年，我國一些地方開始嘗試建立獨立或區域IRB審查制度。中國注冊臨床試驗倫理審查委員會于2008年經四川大學華西醫院報衛生部備案，是由中國臨床試驗注冊中心組織的獨立機構倫理委員會，為在中國臨床試驗注冊中心注冊而未經其他倫理委員會審查的臨床試驗提供倫理審查。2012年4月11日，四川中醫藥區域性IRB成立，負責對四川區域內涉及人體中醫藥臨床研究項目的倫理審查。另外，一些大學倫理委員會承擔附屬醫院倫理審查工作，如武漢同濟大學倫理委員會。這些區域或獨立倫理委員會主要是為了滿足尚未建立IRB的醫院開展涉及人體生物醫學研究的倫理審查需要。尚不涉及多中心臨床試驗的單一倫理審查實踐。關于中心IRB模式是否適合我國國情目前存在一定爭議，但普遍認為這是對醫院IRB積極審查模式的補充。由于CFDA尚未就此種模式出臺正式規范或指南，這些模式仍有待監管機構和業內同行的認可。

3 討論

3.1 單一倫理審查是臨床研究模式改變的必然趨勢

隨著臨床研究項目趨向于大型多中心與國際化，傳統的機構IRB審查模式不能滿足多中心臨床試驗的需求，由于審查與監管流程復雜、效率低下、人員負擔過重，往往影響項目啟動和受試者招募，成為多中心臨床研究的瓶頸。而單一IRB審查模式能夠顯著縮短審批周期、提高成本效益比[5]。更突出的優勢是，能夠通過集中問責機制和減少機構利益沖突來強化人體受試者保護。因此，單一IRB審查是未來發展的大趨勢。

3.2 美國政府管理部門與NIH推進單一倫理審查模式

美國聯邦法規45CFR46和21CFR56均明確規定允許多中心研究機構采取單一倫理審查模式，或接受具有一定資格的IRB審查意見或采取其他措施。FDA與OHRP還專門出臺了具體操作指南[6-7]。

但是，目前采取單一倫理審查模式的協作機構仍為少數[8]。2014年12月3日，NIH提出了單一IRB審查多中心研究項目草案，旨在鼓勵由NIH所資助的多中心臨床試驗項目采用單一IRB審查模式，該政策正式執行后將要求所有美國境內NIH資助的多中心臨床試驗項目采用單一IRB形式，美國境外的多中心研究參與機構不必遵從這一要求，但鼓勵采用單一IRB審查形式。單一IRB負責確保研究遵守相關法規，參與機構仍然負責項目管理，如獲得知情同意、監督批準方案的執行情況、向單一IRB報告非預期和不良反應事件等。申辦者或PI負責篩選審查IRB機構，NIH擁有最終的決定權。單一IRB審查模式有利于多中心臨床研究的審查與管理，但美國倫理學界對于所有NIH資助項目都采取這種模式的時機是否成熟還有許多爭議。

3.3 單一倫理審查的挑戰和壁壘

單一倫理審查制度建立過程中的潛在問題包括：

第一，如何保證IRB審查質量。通過人體研究保護體系認證(如AAHRPP認證)、臨床研究監管部門(如美國OHRP)的質量保證項目以及IRB自我監督可從不同角度提高IRB審查的質量，但我國臨床研究監管部門對倫理審查的監督管理職能薄弱，AAHRPP認證過程復雜，許多研究機構望而生畏，而IRB的自我監督更是缺乏標準與規范的監督、評估體系。

第二，如何建立IRB機構與臨床研究機構以及IRB之間的有效溝通渠道。包括各利益相關者如何采取透明的交流方式，如何明確界定審查IRB、依從IRB和研究團隊的角色與職能等。

第三，對于地方IRB成員和機構資源的影響難以有效預判。審查IRB需要大量的人力物力資源來滿足大量的工作需求，如簽訂信賴協議、管理依賴/放棄決定、兼容不同研究團隊使用的各種電子信息系統。與此同時，機構IRB審查項目數量的減少為IRB辦公室減輕了負擔，但在臨床研究過程監督中與審查IRB的配合需要有效協調。采用新的審查系統、表格和程序對研究團隊來說也面臨新的挑戰。

3.4 我國實行單一倫理審查模式的前提條件與實施路徑建議

在我國，推進中心或區域性IRB模式的進一步發展，需要依托于監管部門的政策支持、監督管理以及臨床機構和科研人員的共同參與。目前，國家有關監管機構和醫療衛生主管部門對中心或區域性IRB的地位、職能范圍、IRB成員組成、資質認證和倫理審查規則等還沒有明確的法規或指南。因此，單一或區域性IRB的發展需要解決如下問題：①國家衛計委和國家食品藥品監督管理總局是否認可和支持單一IRB審查模式，審查結果是否具有法規效力；②如何審核單一或中心IRB的資質能力，監管其工作質量；③如何招募和培養具有特定專業知識結構和工作經驗的IRB成員，從而滿足多樣化科研項目審查的需求。④在地理位置分散的情況下，如何保證單一或中心倫理審查的效率。

對此，我們的初步建議是：①參考國際IRB模式及審評規則，制訂中心或區域IRB的倫理審查規范；②建立倫理評審專家的職業認證機制，倫理評審從業者在專業知識、倫理法規以及CFDA政策規范等方面達到相當造詣才能通過CFDA或第三方機構的倫理審查從業資質認證。中心或區域性IRB可按照疾病領域建立特邀倫理評審專家庫；③通過參與AAHRPP等國際認證，提高我國臨床研究受試者保護體系建設的整體水平和審查能力；④加強倫理審查相關衛生信息技術的開發與應用，提高審查工作效率，節省IRB委員的寶貴時間和工作成本。

隨著我國臨床研究項目的國際多中心合作趨勢，機構IRB、中心或區域性IRB、獨立IRB或未來的國際合作聯合倫理委員會等單一IRB模式都有其存在的理由和必要性。而政府監管機構的職責就是研究制訂科學、合理的倫理審查監管規則，對受試者進行倫理審查監管。另外，在人類受試者保護體系建設過程中，需要明確IRB并不總是問題的根源，IRB審查僅僅是其中一個環節，無論采取何種倫理審查模式，申辦者、研究機構等利益相關者仍然需要負責研究質量、研究者培訓和研究風險監督管理等受試者保護相關環節。

[1] Menikoff J. The paradoxical problem with multiple-IRB review[J]. N Engl J Med，2010，363(17)：1591-1593.

[2] 叢亞麗. 臨床研究受試者的保護中美比較芻議-從倫理審查委員會的視角 [J].北京大學學報(醫學版)，2010,42(6):625-628.

[3] 國務院.國務院關于改革藥品醫療器械審評審批制度的意見[A/OL].(2015-08-18)[2016-01-12].http://www.sda.gov.cn/WS01/CL0056/126821.html.

[4] 國家食品藥品監督管理總局.關于印發藥物臨床試驗倫理審查工作指導原則的通知[A/OL].(2010-11-12)[2016-01-12].http://www.sda.gov.cn/WS01/CL0055/55613.html.

[5] Wagner TH, et al. Costs and benefits of the National Cancer Institute Central Institutional Review Board [J]. ClinOncol,2010(28):662-666.

[6] http://www.hhs.gov/ohrp/policy/protocol/cirb 20100430.html.

[7] US FDA “Using a Centralized IRB Review Process in Multicenter Clinical Trials Guidance for Industry - Using a Centralized IRB Review Process in Multicenter Clinical Trials” [EB/OL][2015-09-20]. http://www.fda.gov/regulatoryinformation/guidances/ucm127004.htm.

[8] Flynn KE, et al. Using central IRBs for multicenter clinical trials in the United States[J]. PLoS ONE. 2013， 8(1):e54999.

〔修回日期 2016-01-03〕

〔編 輯 李丹霞〕

Ethical Review Models of Multi-center Clinical Trial: Practice and Revelation

LIANGHong1,JEFFERYCohen2,SHIZhanxiang1

(1BeijingRepresentativeOfficeofGlobalMDOrganization,Beijing100036,China,E-mail:liang@globalmd.org; 2HRPConsultingGroup,Inc.NewYork12065,USA)

Multi-center researches are always reviewed by Institutional review board (IRB) as a matter of routine, with long cycle, high cost, poor consistency, and more to the point it could not improve the level of protection of the subjects. In recent years, the international clinical research patterns have developed to multi-center cooperation, and gradually formed several review modes of institution review board aiming at multi-center clinical trial, namely ethical review of the center institutional review board, ethical review of the regional institutional review board, review depended on agreement and independent ethical review mode. On policies and regulations, the U.S. government also actively promotes the application of these modes. In our country, the human research ethics censorship quoted from the U.S., so discussion on the development trend of the ethical review model has important practical significance. Based on the present situation of ethical review mode in China, the authors discussed the necessity, prerequisites and implementation pathway of the reform of the single ethical review mode.

Biomedical Research; Multi-center Clinical Trial; Institutional Review Board; Ethical Review Mode

10.12026/j.issn.1001-8565.2016.03.29

R-052

A

1001-8565(2016)03-0461-04

2015-09-20〕