日本生物類似藥注冊監管政策績效評價研究及啟示

陳永法 卞云云 伍 琳

中國藥科大學國際醫藥商學院 江蘇南京 211198

·藥物政策·

日本生物類似藥注冊監管政策績效評價研究及啟示

陳永法 卞云云 伍 琳

中國藥科大學國際醫藥商學院 江蘇南京 211198

目的：為完善我國生物類似藥的注冊監管提供參考。方法：以日本生物類似藥研發注冊審評政策為研究對象，分析其注冊審評流程及核心特征，并探討政策實施效果。結果與結論：日本注冊監管政策有助于提高生物類似藥的可獲得性與可支付性，同時促進了生物醫藥產業的健康發展。啟示：我國可以引入適度簡化原則，減免部分研發程序和申報資料要求，促進生物類似藥的研發上市；沿用新藥審評程序，確保生物類似藥研發注冊的穩定性。

生物類似藥； 注冊監管； 績效評價

生物類似藥是在質量、安全性和有效性上與參照藥高度相似的治療用生物制品[1]，為了規范生物類似藥的評價與管理，促進生物類似藥市場的蓬勃、健康發展，WHO、歐盟、美國、日本等22個國際組織和國家都已頒布生物類似藥研發指導原則或技術指南，詳細規定了生物類似藥的審評原則、審評程序及技術要求等。其中，又以同為亞洲國家的日本與我國最為相似，兩國醫藥產業的發展戰略都從化藥逐漸轉向生物制品，強調生物醫藥產業對國民經濟發展的支柱性作用，兩國都采取“變中求穩”的注冊監管策略，沿用新藥的流程對生物類似藥進行審評，保持審評政策框架的穩定性。實踐證明，日本生物類似藥注冊監管的轉型是成功的，研發指導原則和技術指南雖然出臺較晚，但實施效果顯著，近年來腫瘤、白血病、糖尿病等危重疾病領域生物類似藥相繼上市，患者用藥需求顯著改善。本文將從注冊審批流程及申報材料要求深入分析日本的生物類似藥注冊監管政策，并以量化數據為依托，從社會效益和經濟效益兩方面分析政策的績效，對比中日兩國研發指南和注冊審評流程的異同點，說明我國生物類似藥注冊監管政策的合理性及完善對策。

1 日本生物類似藥的注冊監管特點

過去30年里，日本在重大疾病、罕見病和慢性病領域有許多生物制品研發上市，并取得良好治療效果，使之成為這些疾病不可或缺的治療藥物。然而生物制品費用高昂，在全民醫保政策背景下，由于政府負擔70%～80%的醫療費用，財政負擔不斷加重。伴隨著亞洲經濟危機，政府面臨的壓力越來越大，亟需轉變策略，通過降低研發生產成本、提高產品上市效率保持醫藥行業持續盈利狀態。[2]歐盟經驗表明，生物類似藥是解決生物制品醫療費用過高的重要替代手段。基于原研生物制品研發經驗和已有安全有效性信息，通常生物類似藥上市所需提交的數據比原研生物制品少，研發成本更低、時間更短，生物類似藥無疑是滿足患者治療需求、提振醫藥工業的重要出路之一，因此，日本政府開始把工作重點轉移到生物類似藥領域。此時，原研生物制品的專利和數據保護逐漸到期也為生物類似藥的研發上市提供了很好的契機。

與小分子化學藥不同，生物類似藥不能單純視為原研生物制品的“仿制藥”，監管部門須為企業制定專門的研發注冊指南，指導其科學研發；須明確生物類似藥的審評路徑，確保審評規范性。2009年3月，藥品與食品安全局(Pharmaceutical and Food Safety Bureau, PFSB)發布了4項涉及生物類似藥研發注冊、審評審批、藥品命名等方面的指導文件，其中《生物類似藥的質量、安全性和有效性評價指南》首次系統說明了生物類似藥的產品范圍及特征、研發原則和生產流程。為確保指南順利推行、促進生物類似藥研發上市，同年7月PFSB審評許可部通訊辦公室又出臺了《保證生物類似物質量、有效性、安全性的問答指南》。為控制用藥風險，保障患者安全合理用藥，2012年4月審評許可部發文要求從2013年4月開始申請企業須提交生物類似藥風險管理計劃。至此，日本生物類似藥注冊監管政策框架體系初步建立。[3]

1.1 審評按新藥流程進行

日本并未針對生物類似藥設置獨立的審評程序，生物類似藥注冊審評按照處方藥中的新藥流程進行。[3]申報者向厚生勞動省(Ministry of Health, Labour and Welfare, MHLW)提交申報材料，MHLW將材料轉交藥品與醫療器械局(Pharmaceuticals and Medical Devices Agency, PMDA)分兩個階段審評。第一階段，一致性審計辦公室對藥品非臨床試驗、臨床試驗以及生產現場進行合規性審查。[2]第二階段，評審小組進行實質性技術審查：①評審小組與申報者就具體問題進行面談；②召開專家討論會提煉問題概要；③開展評審會議，申報者就問題作解釋，并與評審小組、專家就主要問題進行討論；④召開第二輪專家討論會。PMDA將兩階段評審報告交給MHLW和藥事與食品衛生委員會(Pharmaceutical Affairs and Food Sanitation Council, PAFSC)，PAFSC就MHLW的咨詢做出回復，MHLW做出是否準予藥品生產或上市許可的最終決定(圖1)。

1.2 申報資料相比新藥有所簡化

日本生物類似藥按新藥流程開展注冊審評，但要求提交的資料有所簡化。生物類似藥研發注冊主要依據可比性和相似性原則，擬上市生物類似藥在安全、質量和有效性方面與參照藥高度相似，過程中所需的某些試驗或研究數據可省略或簡化。根據《生物類似藥的質量、安全性和有效性評價指南》，產品質量階段的研究不可簡化，但當候選藥與參照藥在質量研究方面具有高度相似性時，對于參照藥已有的部分實驗數據和資料，可作為候選藥的重要參考，部分非臨床和臨床試驗可不必開展，部分申報資料如安全性藥效學、生物等效性、生殖毒性等可免于提交(表1)。[4]以非臨床階段的免疫原性試驗為例，日本認為人體內抗體應答一般不能通過動物研究預測，非臨床測得的免疫原性不能代表臨床的免疫原性后果，只能作為參考，因而此項工作可不必開展，非臨床免疫原性數據可不必提交。

圖1 日本生物類似藥注冊審評流程

項目生物類似藥新藥質量 生產工藝+-特征描述++規格(標準)++穩定性長期穩定性++壓力測試±+加速穩定性±+藥效學主要藥效學++安全性藥效學-+其他-±藥動學ADME±+生物等效性--其他±±毒理學單一劑量毒性±+重復劑量毒性++遺傳毒性-+致癌性-±生殖和發育毒性-+局部耐受性±±其他(如免疫原性)±±臨床 ++

注：“+”指必須報送的資料；“±”指根據申報品種的具體情況要求或不要求；“-”指可以免報的資料。

2 日本生物類似藥注冊監管政策績效評價

藥品注冊審評是監管的起始階段，也是藥品上市的首要環節。對于包括生物類似藥在內的所有藥品，注冊審評都是靈敏的風向標，通過審評程序、審評標準的確立和調整，影響企業研發決策和藥品市場供給結構，從而影響患者臨床用藥、引導產業發展。本文以注冊監管政策目標的實施情況為重點，采用藥物政策領域通行的績效評價方法——社會經濟效益評價，從經濟效益和社會效益兩方面分別對生物類似藥注冊監管政策實施效果進行考察。[5]

2.1 社會效益

政策的社會效益是指從社會角度去評價政策所產生的效果，或政策產生的社會意義上的效益。藥物政策的社會效益主要表現為藥品可及性，即患者能否以可負擔的價格及時獲得治療所需藥物[6]，包括患者對藥物的可獲得性和可支付性[7]。

2.1.1 藥物可獲得性有所改善

藥物可獲得性指是否有令人滿意的產品被開發上市，是藥物從無到有的過程。基于此定義，本文沿用業內公認的藥物上市數量這一指標反映可獲得性。[8]日本2009年頒布生物類似藥指導原則，同年6月即有藥品獲準上市，并保持每年1～2種產品的平穩勢頭，截至2016年5月已有9種生物類似藥上市(表2)，僅次于歐盟和澳大利亞。[9]除人生長激素為多囊卵巢病、囊性卵巢疾病和成人/兒童生長激素缺乏癥等普通疾病治療藥物外，重組促紅細胞生成素、重組粒細胞集落刺激因子、腫瘤壞死因子α拮抗劑等均為慢性腎衰、惡性腫瘤、急慢性粒細胞白血病、糖尿病、風濕性關節炎等較重/危重疾病的首選治療藥物，生物類似藥的研發上市明顯改善了上述疾病患者的藥物可獲得性。

表2 日本上市的生物類似藥

已上市藥品數量可看出時下生物類似藥可獲得性情況，而藥品上市效率則可一定程度上反映生物類似藥預期可獲得性高低。日本比歐盟晚4年才頒布生物類似藥指南，在指南指引下相繼上市了人生長激素、重組促紅細胞生成素等生物類似藥，各類藥物上市時間雖比歐盟略遲，平均時滯為2～3年(表3)，但遠小于兩國指南的時滯。可見日本生物類似藥上市效率較歐盟更高，可以預期，今后日本將會有更多生物類似藥上市，患者用藥預期可獲得性會更好。

表3 日本和歐盟五類生物類似藥首個產品上市時間

2.1.2 藥物可支付性有所提高

藥物可支付性是指藥物價格為患者接受的程度，常用藥品價格、藥品醫療保險覆蓋水平等指標來衡量[8]，由于無法獲得官方公開的生物類似藥醫保報銷數據，本文主要采用藥品價格這一直觀的指標[10]。多年市場經驗表明，生物類似藥一般比原研藥價格便宜36%[2]，日本已有產品的價格降幅甚至高達47.16%(表4)。由于生物制品價格都較昂貴，運用生物類似藥替代原研生物制品所能節約的治療費用十分可觀，患者用藥的經濟負擔可有效緩解。以日本腫瘤壞死因子α拮抗劑為例，該藥用于治療類風濕性關節炎的療程為26周，每個療程需用藥130mg，生物類似藥Infliximab BS和原研藥Remicade的總成本分別為77 758.20元和111 716.80元，使用生物類似藥的每名患者治療期間可節約30.4%的藥品費用，藥品可支付性顯著提升。

表4 日本幾種生物類似藥與對應參照藥的價格比較[11]

注：1.Filgrastim BS 采用Mochida/ Fuji Pharma或Sandoz公司的數據。 2.與Somatropin BS不同，Genotropin小規格為5.3mg/筒，大規格為12mg/筒

2.2 經濟效益

政策的經濟效益是指從經濟角度來評價政策產生的效果，可以用貨幣衡量，具體體現在國民生產總值、企業利潤等。生物類似藥注冊監管的經濟效益主要表現為通過簡化部分研發流程和申報資料要求，減少不必要的研發成本，調動企業研發積極性，增大研發和生產投入并獲得巨額收益，推動生物醫藥產業快速發展。本文運用銷售額這一經典指標來反應生物類似藥注冊監管政策對醫藥行業和生物類似藥研發企業的經濟貢獻。

隨著人口老齡化的加重，以及越來越多重大疾病的發生，日本國民對藥品需求越來越大。為控制醫療費用的增長，生物類似藥適時成為公眾用藥的重要選擇，市場規模不斷擴大。據統計，2012年日本生物類似藥市場份額約45億日元，預計2016年將增長到250億日元[12]，復合增長率有望達92.6%。就企業層面來看，以JCR Pharmaceuticals公司的Epoetin alfa BS為例，患者對該藥的接受度較高，Epoetin alfa BS銷售額逐年上升，2013年4月至2014年3月期間達到30.66億日元，比2012年4月至2013年3月期間增加了126.94%，經濟效益非常顯著。Fuji Pharma公司2012年獲批的Filgrastim BS兩年內便已占據非格司亭類藥物市場銷售份額的45%，該公司2016年3月獲批的Insulin glargine BS，上市兩個月就實現了甘精胰島素9%的市場份額。[13]

根據上述評價研究結果，日本生物類似藥注冊監管政策不僅有效促進了生物類似藥的研發上市，提高了藥物的可及性，而且還產生了巨大的經濟效益，增加了生物類似藥研發企業的收入，促進了生物醫藥產業的健康發展。

3 日本生物類似藥注冊監管政策對我國的啟示

日本生物類似藥注冊監管起步較歐盟晚，但其政策的實施效果顯著，其轉變性發展歷程對同樣起步較晚的我國而言具有非常重要的參考意義。本研究在考慮我國國情和監管政策環境的基礎上，針對我國生物類似藥注冊監管政策中存在的不足和疑惑，借鑒日本的先進管理經驗，提出以下建議。

3.1 引入適度簡化原則，修訂生物類似藥研發指南

我國從2015年在生物類似藥注冊監管方面開始有重大突破，出臺了《生物類似藥研發與評價技術指導原則(試行)》(以下簡稱《指導原則》)，為生物類似藥的評價與管理提供了基本原則。然而《指導原則》在細則和可操作性上有明顯欠缺，依據其中的“全面比對”原則，生物類似藥的研發難度和成本并不亞于、甚至高于研制一種全新生物藥，這樣一方面會導致生物類似藥研發周期過長，不利于調動企業研發積極性；另一方面研制成本和市售價格過高，將無法有效減輕患者用藥負擔，不利于提升生物藥的可及性。與我國不同，日本在可比性和逐步遞進兩項原則基礎上，還提出了“適當簡化”原則，并據此簡化了某些非臨床、臨床試驗和申報資料要求。以上述非臨床免疫原性試驗為例，日本認為該試驗可免于進行，而我國《指導原則》規定必須開展免疫原性試驗，不能減免或簡化。

為減輕企業研發難度與后期申報負擔，提高生物類似藥上市效率，提升企業研發積極性和國際競爭力，建議修訂并完善《指導原則》，充分考慮審評的靈活性和可操作性，根據生物制品本身的特點以及生物類似藥與原研生物制品高度相似性的特征，適度簡化部分研發程序、豁免部分申報資料，加快生物類似藥上市進程。同時為確保產品質量，還應對臨床研究和上市申請嚴格把關，加強生物類似藥上市后監管。

3.2 沿用新藥審評程序，確保研發注冊的穩定性

當前，世界各國對生物類似藥的注冊審評安排不同。歐盟和美國都建立了獨立的生物類似藥注冊審評途徑，以美國為例，建立了簡化生物制品注冊途徑，生物類似藥通過《患者保護與平價醫療法案》修訂后的途徑上市。[14]日本則在原注冊審評框架體系內，明確生物類似藥與新藥共用一套審評程序，但與新生物制品不同，生物類似藥有一套獨立的申報資料提交要求。

針對部分學者提出的重構生物類似藥注冊審評程序，本文認為監管體系改革會帶來未知風險，任何監督管理制度甚至是指南的修訂都應當謹而慎之，要充分考慮其對產業發展以及整個政策環境的影響。日本的做法遵循原審評框架安排，無需對審評政策做出大幅調整，確保了注冊審評的穩定性與連續性，有利于減少政策過渡期企業戰略調整的成本和后期的注冊培訓成本，同時還兼顧了審評的靈活性，利于加快生物類似藥研發上市。日本的經驗印證了我國在新藥審評框架中對生物類似藥進行審評的制度安排是可行的，在我國已實踐逾十年的生物制品注冊監管體系，不大變政策框架的做法將有助于我國生物類似藥注冊監管工作的穩步推進。

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[10] 陳永法, 伍琳. 歐盟生物類似藥注冊監管政策實施效果及啟示[J]. 中國新藥雜志, 2016(1): 7-12.

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[14] 【原創】歐美生物類似藥注冊途徑簡介[EB/OL]. (2016-04-26) [2016-09-04]. http://mp.weixin.qq.com/s?__biz=MzAxMDc4OTIxMw==&mid=2663351942&idx=1&sn=d3f4fcc4f2a793a2ae99dacd717cf246&scene=21#wechat_redirect

(編輯 薛云)

Performance of registration regulation policies on biosimilars in Japan and its enlightenment

CHENYong-fa，BIANYun-yun，WULin

SchoolofInternationalPharmaceuticalBusiness，ChinaPharmaceuticalUniversity，NanjingJiangsu211198，China

Objective: This paper intends to provide reference for consummation of biosimilar registration policies in China. Methods: This paper evaluates the performance of Japanese registration regulation policies on biosimilars by analyzing the procedure and reviewing the features of biosimilars. Results and Conclusions: According to the findings of the present investigation, the availability and affordability of biosimilars have been improved, and the biomedicine industry has achieved great development. On the other hand, it's recommended that the guideline for the development and evaluation of biosimilars should be amended on the principle of appropriate simplification, which means to simplify the research and development procedure and exempt partial application dossier. Besides, the registration procedures should be adopted continuously to ensure the stability of biosimilars' R&D and registration.

Biosimilar; Registration regulation; Performance evaluation

2015年度國家社會科學基金重大項目 (15ZDB167)

陳永法，男(1965年—)，教授，博士生導師，主要研究方向為藥事法規。E-mail：cyf990@163.com

R197

A

10.3969/j.issn.1674-2982.2016.12.010

2016-09-09

2016-11-27