老年血管性癡呆患者血漿二甲基精氨酸及同型半胱氨酸的表達及相關性

杜雙霞 張曉紅 祖明立 唐 彥 呂志坤

(保定市第二中心醫院神經內科，河北 保定 072750)

老年血管性癡呆患者血漿二甲基精氨酸及同型半胱氨酸的表達及相關性

杜雙霞 張曉紅 祖明立1唐 彥 呂志坤

(保定市第二中心醫院神經內科，河北 保定 072750)

目的探討老年血管性癡呆(VD)患者血漿二甲基精氨酸(ADMA)及同型半胱氨酸(Hcy)水平及其相關性。方法 老年VD患者65例為觀察組，老年認知功能正常腦梗死患者60例為對照組，采用多變量一般線性模型對教育水平、高血壓、高血脂、糖尿病史因素進行矯正，比較兩組血漿ADMA、Hcy水平及簡易精神狀態檢查(MMSE)評分，采用Pearson分析法分析三者的相關性，采用Logistic回歸方程分析VD發生的獨立危險因素。結果 矯正前、后對照組患者血漿ADMA、Hcy水平均顯著低于觀察組，MMSE評分均顯著高于觀察組(P<0.05)。Pearson相關分析顯示，血漿ADMA與Hcy呈正相關關系(r=0.631，P=0.004)，而血漿ADMA、Hcy均與MMSE呈現負相關關系(r=-0.353，-0.441；P=0.023，0.017)。矯正后Logistic回歸分析顯示，高水平血漿ADMA(OR=2.314，P=0.013)與Hcy(OR=1.834，P=0.006)是VD發生的獨立危險因素。結論 老年腦血管疾病患者機體血漿ADMA與Hcy存在正相關關系，且高水平血漿ADMA及Hcy是VD發生的獨立危險因素。

血管性癡呆；二甲基精氨酸；同型半胱氨酸；相關性

血管性癡呆(VD)是一種嚴重威脅我國老年人生命質量的血管性疾病〔1〕。最新研究顯示〔2〕，VD具有可預防性，被稱為“可逆性癡呆”，而動脈粥樣硬化、腦梗死是VD發生的主要危險因素，且研究證實二甲基精氨酸(ADMA)、同型半胱氨酸(Hcy)與腦梗死與動脈粥樣硬化的發生均存在密切關系〔3〕。因此，推斷血漿ADMA及Hcy與老年VD的發生也有一定的相關性。本研究探討VD患者血漿ADMA及Hcy水平，并對其相關性進行分析，旨在為老年VD的防治提供參考。

1 對象與方法

1.1 研究對象 選擇2011年11月至2014年5月期間我院收治的VD患者65例為觀察組(年齡≥60歲)，診斷標準采用神經疾病和中風協會-瑞士神經科學(NINDS-AIREN)制定VD診斷標準〔4〕，另選擇認知功能正常腦梗死患者60例為對照組(年齡≥60歲)，兩組均排除：(1)因神經系統疾病及精神疾病導致癡呆患者；(2)并嚴重肝、腎功能不全、代謝性疾病、免疫性疾病及惡性腫瘤患者；(3)合并嚴重意識障礙、失語等不能配合研究者。兩組患者間性別、年齡、吸煙史比較差異無統計學意義(P>0.05)，而教育水平、高血壓、高血脂、糖尿病史比較，差異均有統計學意義(P<0.05)。見表1。

1.2 研究方法 收集患者以下幾方面指標：(1)一般社會人口學特征：主要包括性別、年齡、教育水平，既往高血糖、高血脂、糖尿病、吸煙、飲酒史等基線資料。(2)采用簡易精神狀態檢查(MMSE)量表〔5〕對所有患者認知程度進行評價。(3)患者血漿ADMA及Hcy水平：所有患者于納入研究24 h內抽取清晨空腹肘靜脈血2 ml，1 ml注入乙二胺四乙酸(EDTA)抗凝管充分混勻后，3 000 r/min離心10 min，提取血漿，采用ELISA方式測定血漿ADMA水平，ADMA試劑盒購于上海酶聯生物科技有限公司，所有實驗操作均嚴格按照試劑盒說明書由專業人員進行。另1 ml靜脈血分離血漿后加入0.5 ml乙腈，13 000 r/min離心10 min后取上清液，加入60 μl過氧化氫，25℃放置30 min后，于70℃水浴用氦氣吹干，再加入80 μl衍生劑和30 μl巰基乙醇，待5 min后取30 μl于LC-6A色譜工作站測定Hcy的含量。

表1 兩組患者基線資料比較(n)

分組n性別(男/女)年齡(x±s，歲)教育水平(初中/高中/大學及以上)高血壓(有/無)高血脂(有/無)糖尿病(有/無)吸煙(有/無)觀察組6523/4265 63±6 3737/19/936/2924/4127/3821/44對照組6020/4066 02±6 3127/22/1121/3911/4914/4618/42χ2或t/P值0 058/0 8090 344/0 63410 213/0 00615 226/0 0225 348/0 0214 321/0 0430 077/0 7808

2 結 果

2.1 兩組患者間血漿ADMA、Hcy水平及MMSE評分比較 教育水平、高血壓、高血脂、糖尿病史矯正前、后，對照組患者血漿ADMA、Hcy水平均顯著低于觀察組，MMSE評分均顯著高于觀察組，差異均有統計學意義(P<0.05)。見表2。

2.2 血漿ADMA、Hcy及MMSE的相關性分析 Pearson相關分析顯示，血漿ADMA與Hcy呈正相關(r=0.631，P=0.004)，而血漿ADMA、Hcy均與MMSE呈現負相關(r=-0.353，-0.441；P=0.023，0.017)。

2.3 血漿ADMA、Hcy與VD的關系 矯正兩組患者間教育水平、高血壓、高血脂、糖尿病史后，Logistic回歸分析顯示，高水平血漿ADMA(OR=2.314，P=0.013)與Hcy(OR=1.834，P=0.006)是VD發生的獨立危險因素。見表3。

變量觀察組(n=65)對照組(n=60)矯正前F/P值Cohend矯正后F/P值ADMA(μmol/L)0 72±0 310 41±0 2240 950/0 0000 7316 432/0 000Hcy(μmol/L)22 34±7 349 97±7 1890 486/0 0070 5925 324/0 000MMSE(分)13 23±7 3226 35±9 1370 664/0 0000 6121 374/0 000

表3 Logistic回歸分析結果

變量Waldχ2值P值OR值95%CIADMA2 8350 0132 3141 692～7 343Hcy3 4340 0061 8341 565～4 921

3 討 論

隨著我國人口老齡化社會的進展，癡呆逐漸成為影響我國老年人生命質量的重要疾病之一，其中VD是由腦血管疾病導致患者認知功能障礙而發生的一種疾病，給患者本人及社會均帶來沉重負擔。目前尚未發現VD的有效治療措施，臨床主要通過控制VD發生的危險因素(如高血壓、高血脂、糖尿病、吸煙等)來預防其發生，近年來研究報道，腦血管疾病患者高水平血漿ADMA與Hcy與患者認知功能存在密切關系，且部分學者認為是高水平ADMA與Hcy是導致VD發生的危險因素〔6〕。

ADMA是精氨酸甲基化的產物，具有競爭性抑制一氧化氮合酶的作用，其主要存在于機體組織細胞中，當其水平升高后會降低機體一氧化氮的生成，從而影響機體內皮組織的正常功能。研究顯示〔7〕，ADMA的升高與高血壓、高脂血癥、糖尿病、冠心病及外周動脈阻塞等病理現象相關。國外對阿爾茲海默病患者研究顯示〔8〕，高水平的ADMA會導致患者認知功能產生損傷。另有研究顯示〔9〕，高水平ADMA是短暫性腦缺血及急性腦卒的獨立危險因素，且可直接增加機體腦卒中的發生風險。因此，ADMA被認為在腦血管疾病及認知功能損傷過程中扮演重要的角色，但具體作用機制尚未完全明確，可能與高水平ADMA限制機體一氧化氮產生，而一氧化氮在維持機體內皮系統中扮演重要角色相關。研究表明〔10〕，Hcy是蛋氨酸的代謝產物，機體內其水平升高是導致老年癡呆的一個危險因素，而高Hcy已被證實與腦血管疾病、冠心病等發生存在直接關系〔11〕。本研究顯示，血漿ADMA及Hcy升高會導致患者認知功能下降，與VD的發生密切相關，但矯正后其統計量均降低，說明教育水平、高血壓、高血脂、糖尿病對患者認知功能也有一定程度的影響，且血漿ADMA及Hcy升高可進一步加重機體高血壓、高血脂、糖尿病等病情。進一步多因素Logistics回歸顯示，ADMA與Hcy是VD發生的獨立危險因素，與既往報道一致〔12〕，提示臨床醫務工作者應當密切關注腦血管疾病患者的血漿ADMA、Hcy水平，預防VD的發生。

相關性分析肯定了血漿ADMA、Hcy對腦血管疾病患者認知功能的影響。此外，血漿ADMA與Hcy呈現正相關關系，主要原因與機體Hcy水平升高能夠抑制機體ADMA的在機體內降解，使ADMA水平的升高，進而降低機體一氧化氮生成，也是Hcy導致患者腦血管疾病及認知功能損傷的原因。

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4 李梁蜜，方 芳，曹文英，等.阿爾茨海默病和血管性癡呆與血糖代謝水平的關系及危險因素分析〔J〕.現代生物醫學進展，2015；15(15)：2932-4.

5 瞿國英，林煒煒，戴越剛，等.同型半胱氨酸水平與腦梗死患者傳統危險因素的相關性分析〔J〕.檢驗醫學，2013；28(2)：102-5.

6 Obara T，Hasegawa H，Wachi Y，etal.The characteristics of a comprehensive geriatric assessment in patients with mild cognitive impairment with a cerebral white matter lesion〔J〕.Nihon Ronen Igakkai Zasshi，2015；52(4)：399-410.

7 孫裕勇，祝一虹，孫繼軍，等.精神分裂癥患者血清同型半胱氨酸與注意及執行功能的相關性〔J〕.中國心理衛生雜志，2014；28(11)：835-9.

8 Gubandru M，Margina D，Tsitsimpikou C，etal.Alzheimer′s disease treated patients showed different patterns for oxidative stress and inflammation markers〔J〕.Food Chem Toxicol，2013；61：209-14.

9 Asif M，Soiza RL，McEvoy M，etal.Asymmetric dimethylarginine：a possible link between vascular disease and dementia〔J〕.Curr Alzheimer Res，2013；10(4)：347-56.

10 鄧宇鯤，閆 冰，陳 濤，等.血漿同型半胱氨酸水平與頸動脈斑塊相關性的研究〔J〕.中國循環雜志，2014；29(5)：363-6.

11 鄭利平，李 生.冠心病患者血清同型半胱氨酸、游離脂肪酸、超敏C反應蛋白、胱抑素C的水平及意義〔J〕.中國老年學雜志，2013；33(2)：405-6.

12 Nakanishi M，Shindo Y，Niimura J.Discharge destination of dementia patients who undergo intermediate care at a facility〔J〕.J Am Med Dir Assoc，2016；17(1)：92.e1-7.

〔2015-10-10修回〕

(編輯 袁左鳴)

2014年保定市科學技術研究與發展指導計劃(No.14ZF105)

杜雙霞(1969-)，女，副主任醫師，主要從事腦血管病方面的研究。

R749

A

1005-9202(2016)24-6138-03；

10.3969/j.issn.1005-9202.2016.24.043

1 保定市第二醫院消化內科