右美托咪定靶控輸注對老年冠心病患者圍術期應激反應和學習記憶功能的影響

王 冬 何 錦 袁 媛 蔡 輝 李星輝 劉 燕 汪宏晶

(甘肅省人民醫院麻醉科，甘肅 蘭州 730000)

右美托咪定靶控輸注對老年冠心病患者圍術期應激反應和學習記憶功能的影響

王 冬 何 錦 袁 媛 蔡 輝 李星輝 劉 燕 汪宏晶

(甘肅省人民醫院麻醉科，甘肅 蘭州 730000)

目的探討靶控輸注右美托咪定對老年冠心病非心臟手術患者圍術期應激反應和學習記憶功能的影響。方法 將80例老年冠心病非心臟手術患者隨機分為右美托咪定組和對照組各40例，觀察靶控輸注右美托咪定在麻醉誘導前(T0)、手術開始(T1)、手術結束時(T2)和術后48 h(T3)4個時間節點對老年冠心病非心臟手術患者的心率(HR)、收縮壓(SBP)、舒張壓(DBP)、腎上腺素(E)、去甲腎上腺素(NE)和皮質醇(Cor)的影響，同時通過簡易智力狀態簡易量表(MMSE)評估術前、術后6 h和術后48 h的學習記憶功能。結果 與T0相比，對照組患者T1～T3各時點HR、SBP和DBP均明顯增高(P<0.05)，同時T1～T3時間點E、NE和Cor水平也均明顯增高(P<0.05)；右美托咪定組患者T1～T3各時間點HR、SBP和DBP以及E、NE和Cor水平均低于同時間點對照組(P<0.05)。右美托咪定組患者術后6 h和術后48 h MMSE評分顯著高于同時間點對照組(P<0.05)。右美托咪定組患者術后48 h MMSE評分與術前比較無統計學差異(P>0.05)。結論 靶控輸注右美托咪定在老年冠心病患者行全麻手術可減輕麻醉藥物對于老年冠心病患者學習記憶功能的損害。

靶控輸注；右美托咪定；應激反應；認知功能

外科手術、麻醉及圍術期的緊張情緒作為不良應激源可以引起老年冠心病患者交感神經興奮性增加，心率(HR)增快、血壓增高甚至誘發心肌缺血降低室顫閾值。另外術后認知功能障礙嚴重影響老年冠心病患者的康復，目前尚無有效的防治手段。右美托咪定是一種高選擇性 α2腎上腺素受體激動劑，具有止痛、鎮靜、降低心肌氧耗量和改善學習記憶的功效〔1，2〕。本研究探討靶控輸注右美托咪定對老年冠心病非心臟手術患者圍術期應激反應和學習記憶功能的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取我院2014年1月至2015年6月收治的老年冠心病需行非心臟手術的患者80 例，隨機分為右美托咪定組和對照組各40例。(1)入組標準：①年齡60～80歲；②美國麻醉醫師協會(ASA)分級Ⅰ～Ⅱ級；③預計手術時間>2 h；④手術類型包括髖關節以及膝關節手術、胃癌根治術、直腸及結腸癌根治術。(2)排除標準：①腦出血或腦梗死病史；②血管性癡呆；③急性心肌梗死；④心力衰竭；⑤曾行冠脈搭橋等外科大手術者；⑥2型糖尿病；⑦慢性阻塞性肺病；⑧嚴重肝腎功能異常；⑨吸毒、酗酒史；⑩長期服用鎮靜藥物者。(3)失聯原因及其應對措施：①預計原因：患者中途退出試驗；②患者在試驗過程中轉院治療；應對措施：按照1∶1比例相應補充受試患者。(4)倫理學考量：①患者及其直系家屬在充分了解研究的過程的基礎上簽署參與該臨床研究的知情同意書；②入選患者相關診治和監護措施均以臨床指南相關原則為依據，對患者的醫療治療和安全有充分保障；③對入選患者的信息及診療記錄予以保密，保護患者的隱私權；④在中國臨床試驗注冊中心注冊試驗方案，試驗中遵循《渥太華工作組關于臨床試驗注冊的聲明》。(5)嚴格遵守雙盲原則：①研究人員分為4組：第1組研究人員負責篩選和隨機分配試驗對象；第2組負責施行干預；第3組負責進行觀察指標的數據采集；第4組負責數據的整理和統計分析以及文章撰寫。②試驗對象的分組情況嚴格保密：試驗對象和具體施行干預的研究人員均不清楚試驗對象的具體分組。③4個研究組的研究人員對各自的操作互相保密。

1.2 操作方法 兩組患者均進行氣管插管全身麻醉。入手術室前30 min肌肉注射硫酸阿托品0.5 mg(西南藥業股份有限公司，0.5 mg/0.5 ml，生產批號110501)，苯巴比妥鈉注射液0.2 mg(中國食品藥品檢定研究院，0.1 g/1 ml，生產批號171222-200504)。入手術室后采用多功能生命體征監護儀常規監測患者的心電、收縮壓(SBP)、舒張壓(DBP)和血氧飽和度(SaO2)，常規建立靜脈通道，連接腦電雙頻指數監護儀監護儀(BIS，VISTA型BIS監護儀，美國Covidien公司)，給予患者BIS監測。兩組均采用咪達唑侖注射液0.05 mg/kg(徐州恩華藥業集團有限責任公司，2 mg/2 ml，生產批號20140413)，舒芬太尼注射液0.3～0.5 μg/kg(宜昌人福藥業有限公司，50 μg/1 ml，生產批號2010107)，依托咪酯0.15～0.3 mg/kg(江蘇恒瑞醫藥股份有限公司，20 mg/10 ml，生產批號20100930)，苯磺酸順阿曲庫銨粉劑0.15 mg/kg(東英藥業公司，10 mg/瓶，生產批號A20120207)緩慢靜推進行麻醉誘導。經口進行雙腔支氣管導管插管，以纖維支氣管鏡調整導管末端的位置。連接MHJ-IIC多功能屏顯控制監護一體麻醉機(德國DRAEGER公司)進行機械通氣。呼吸機參數設置：潮氣量10或8 ml/kg，吸入氧分數1.0，即吸入氧濃度80%，吸呼比1∶2，呼吸頻率16次/min，維持呼氣末二氧化碳分壓35～45 mmHg。常規建立靜脈通道。連接BIS監護儀，給予患者BIS監測。右美托咪定組患者切皮前5 min給予鹽酸右美托咪定注射液(江蘇恩華公司，0.2 mg/2 ml，生產批號2011101)靶控輸注，首先根據體重計算負荷量 0.5 μg·kg-1·h-1恒速輸注，以維持劑量1.0 μg·kg-1·h-1持續輸注至手術結束前30 min。對照組以同等劑量的生理鹽水推注及維持。

1.3 應激反應觀察 連續監測并記錄患者的HR、SBP和DBP的變化情況，選取麻醉誘導前(T0)、手術開始(T1)、手術結束時(T2)和術后48 h(T3)4個時間節點進行分析。同時采靜脈血測定各時點血清腎上腺素(E)、去甲腎上腺素(NE)、皮質醇(Cor)水平。E、NE測定應用ELISA，Cor測定應用化學發光法。

1.4 學習記憶功能檢測 兩組患者均于術前，術后6 h和48 h分別由同一試驗者采用簡易智力狀態簡易量表檢查(MMSE)評價認知功能〔2〕。

1.5 統計學方法 采用SPSS20.0進行χ2檢驗及方差分析。

2 結 果

2.1 一般情況比較 右美托咪定組和對照組患者年齡、性別、體重指數(BMI)、手術時間、總通氣時間、總出血量以及總輸液量的比較無統計學差異(P>0.05)。見表1。

2.2 兩組患者各時間點HR、SBP、DBP和SaO2比較 右美托咪定組和對照組患者術前各指標比較無統計學差異(P>0.05)；與T0相比，對照組患者T1～3各時點HR、SBP和DBP均明顯增高(P<0.05)；右美托咪定組患者T1～3各時間點HR、SBP和DBP均低于同時間點對照組(P<0.05)，組內除SBP T3點與術前無差異外(P>0.05)，HR、SBP、DBP在各時間點均較術前有顯著差異(P<0.05)，SaO2在各時點兩組間均無差異(P>0.05)。見表2。

2.3 兩組患者各時間點E、NE和Cor比較 右美托咪定組和對照組患者術前E、NE和Cor水平無統計學差異(P>0.05)；與T0比較，對照組T1～3時間點E、NE和Cor水平均明顯增高(P<0.05)；右美托咪定組患者T1～3時間點E、NE和Cor水平均低于同時間點對照組(P<0.05)。見表3。

與本組T0時間點比較：1)P<0.05；與同時間點對照組比較：2)P<0.05，下表同

指標T0右美托咪定對照組T1右美托咪定對照組T2右美托咪定對照組T3右美托咪定對照組E(pg/ml)69 35±15 167 90±17 9286 45±16 081)2)385 95±16 581)279 16±15 341)2)377 47±16 451)176 84±17 842)272 95±16 641)NE(pg/ml)306 46±127 6301 29±115 9462 72±12 121)2)573 45±9 791)398 88±13 211)2)499 51±13 51)321 37±12 682)348 79±14 511)Cor(μg/ml)16 73±4 9217 15±3 7328 19±3 851)2)33 23±4 211)27 16±5 141)2)31 25±4 471)22 94±6 241)2)29 52±5 571)

2.4 兩組患者各時間點MMSE評分比較 右美托咪定組和對照組患者術前MMSE評分水平無統計學差異(P>0.05)；右美托咪定組患者6 h和術后48 h MMSE評分顯著高于同時間點對照組(P<0.05)。右美托咪定組患者術后48 h與術前比較無統計學差異(P>0.05)。見表4。

組別術前術后6h術后48h右美托咪定組26 58±1 5018 54±1 621)2)25 94±1 452)對照組26 51±1 6714 75±1 651)18 37±1 621)

3 討 論

術后認知功能障礙(POCD) 表現為術后短期或長期出現記憶力等認知功能的受損，多發生于老年患者〔3～5〕。γ-氨基丁酸介導的抑制性突觸傳遞受到損害可能是麻醉藥物造成短暫認知功能損害的原因之一〔6～8〕。本研究表明右美托咪定可減輕麻醉藥物對于老年冠心病患者認知功能的損害，利于該類患者學習認知功能的快速恢復。作為高選擇性的 α2腎上腺素能受體激動劑，右美托咪定能夠通過抑制位于大腦藍斑的α2受體而發揮作用，在患者應對不良刺激時弱化機體的過度應激反應〔9，10〕。

研究表明，右美托咪定對中樞神經信號系統具有營養和保護的藥理作用〔11〕，其能夠激活細胞生存信號如 Ras-Raf-pERK 通路。Ras/Raf/MEK/ERK途徑是最重要的信號轉導途徑之一，不僅因為其涉及調節細胞的多種生理功能，還因為該藥物在多種疾病的發病機制中發揮關鍵作用，甚至在行為反應和認知方面如學習、記憶等都起著不可替代的作用。該通路激活后可抑制 NMDA 拮抗劑所導致的神經細胞凋亡，具有神經保護作用。右美托咪定還可以增加成年大鼠中樞缺血損傷后抗凋亡蛋白mdm2和bcl-2的表達，在體外能夠上調腦源性神經營養因子和pERK信號通路，還可劑量依賴型的減輕異氟烷引起的7 d大鼠海馬神經元損傷，抑制capase-3表達，改善異氟烷所誘發的認知功能障礙。此外，認知功能是腦的高級功能，神經元的突觸可塑性是由神經元活性決定的神經元間的信息傳遞效能，其是認知能力的細胞基礎。右美托咪定可以顯著減輕氣體麻醉要去對于突觸的抑制作用，使突觸素和PSD-95的蛋白和 mRNA 水平升高，其保護機制可能是右美托咪定通過激活α2受體和咪唑啉Ⅱ受體，上調pERK表達，從而達到抗凋亡和調節突觸可塑性作用〔12，13〕。

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〔2015-08-10修回〕

(編輯 曹夢園)

甘肅省中醫藥管理局(GZK-2014-29)

王 冬(1972-)，女，副主任醫師，主要從事老年患者全身麻醉術后認知功能障礙研究。

R541.4

A

1005-9202(2016)24-6202-03；

10.3969/j.issn.1005-9202.2016.24.075