關于埃博拉試驗性治療的倫理思考

方　欣，江鐘立*，盧建華（南京醫科大學第一附屬醫院康復醫學科，江蘇　南京　009，liza_fang@63.com；南京醫科大學醫政學院，江蘇　南京　009）

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關于埃博拉試驗性治療的倫理思考

方欣1，江鐘立1*，盧建華2
（1南京醫科大學第一附屬醫院康復醫學科，江蘇南京210029，liza_fang@163.com；2南京醫科大學醫政學院，江蘇南京210029）

〔摘要〕國外埃博拉試驗性藥物目前主要是TKM-Ebola、ZMaPP、法匹拉韋等。中國的疫苗也已進入臨床試驗。而將疫苗提前用于感染患者，帶來可能益處的同時伴隨風險，引發了諸多醫學倫理學爭議，如能否繞過常規的臨床試驗階段，直接將試驗性藥物用于埃博拉患者如何分配有限的試驗性藥物，災難面前，其他國家應當給疫區更多的援助嗎

〔關鍵詞〕埃博拉病毒；試驗性治療；埃博拉疫苗；醫學倫理

埃博拉病毒病（Eb o l a Vi r u s Di s e a s e，EVD）是嚴重致死性烈性傳染病，其病原體是埃博拉病毒。1976年首次在非洲發現，近40年間連續不規則爆發，數千人因此而失去生命。2014年疫情大爆發，使幾內亞、塞拉利昂、利比里亞和尼日利亞西非四國受到大的影響，并蔓延至美國、西班牙、意大利、英國等國家，截至2015年7月26日，WHO記載的感染病例達27784例，死亡11294人［1］。

目前已有多款試驗性藥物及疫苗處于研發及使用中。但啟用未經確證的藥物包含風險，仍面臨著醫學倫理學的考驗。試驗性藥物是指：尚處于實驗室研究或動物研究階段，或未走完臨床試驗程序，療效和安全性不確定，未被批準上市的藥物。

1　國外埃博拉試驗性藥物及疫苗現況

1.1ZMaPP

ZMaPP包含三種單克隆抗體，可與埃博拉病毒結合阻止其致病。Nature上的一項研究顯示：感染埃博拉病毒的18只恒河猴都被救活，而對照組中的3只猴子在試驗第八天全部死亡，但猴子的試驗結果不能完全代表人類［2］。2014年8月，兩名美國醫務工作者率先接受ZMaPP治療后康復出院，而另一位西班牙牧師用藥后，卻未能同樣好轉。迄今共有9人接受過該藥物治療。

1.2TKM-Ebola

TKM-Ebola基于siRNA原理，通過沉默埃博拉病毒聚合酶L、核衣殼相關蛋白VP24和多聚酶輔助因子VP35基因而發揮作用。在一項概念驗證研究中，2組恒河猴接種致死劑量的埃博拉病毒30分鐘后予TKM -Ebola，第一組3只于1、3、5天用藥，第二組4只連續6天用藥，結果第一組中2只存活，第二組全部存活［3］。2014年7月I期臨床試驗曾被暫停。考慮急劇蔓延的埃博拉疫情，美國食品與藥物管理局（FDA）于8月批準其在臨床試驗中有限使用，緊急時用于確診或疑似患者。

1.3法匹拉韋

法匹拉韋最初是治療流感的藥物，為RNA聚合酶抑制劑，能抑制細胞內的病毒基因復制，阻止病毒增殖，但不影響哺乳動物細胞內的RNA合成，可用于多種RNA病毒。在幾內亞的臨床試驗初步結果顯示，能降低早期感染者的死亡率。

1.4其他藥物

試驗性藥物還有：腺苷類似物BCX-4430為RNA依賴性RNA聚合酶抑制劑，具有廣譜抗病毒作用；AVI -7537通過RNA干擾技術靶向埃博拉病毒蛋白VP24；brincidofovir（CMX001）是西多福韋的前體藥物，口服生物利用度好、腎臟損害小。通過擴大現有藥物的適應證，如：氯喹可阻止病毒進入宿主細胞，在體外具有抗埃博拉活性［4］。動物試驗中干擾素α聯合單抗對埃博拉有效，但單獨應用干擾素α無效。他汀類藥物被認為能抑制患者體內過于強烈的免疫反應，反對者認為影響免疫系統的藥物可能加重感染。利比里亞醫生洛根曾大膽使用抗HIV藥物拉米夫定醫治15名埃博拉患者，13人存活［5］。

2　我國埃博拉治療研發動態

藥物方面，jk-05為小分子化學藥物，選擇性抑制病毒復制所必需的RNA聚合酶，在細胞和動物水平研究中有效，屬軍隊特需藥品。MIL77抗體，即重組抗埃博拉病毒單克隆抗體聯合注射液，人體免疫原性低，可快速生產。檢測方面，已掌握埃博拉病毒抗體基因，有能力研發及時檢測的診斷試劑。疫苗方面，針對2014基因突變型的重組疫苗針對性更強，是全球第三個進入臨床試驗的埃博拉疫苗。

3　埃博拉試驗性治療涉及的倫理問題

3.1能否繞過常規的臨床試驗階段，直接將試驗性藥物用于埃博拉患者

通常新藥的臨床試驗分為4期，還要進行生物等效性試驗?，F有的試驗性治療均處于臨床前研究或臨床試驗I-III期，未有上市藥物。最早開發的ZMaPP近期才進入I期試驗，之前在恒河猴上100%有效的結果不能完全移植到人類。曾接受ZMaPP治療的9人中，有2人死亡，藥物的安全有效性不確定。并且康復也不一定來自ZMaPP的功效。因為埃博拉的死亡率雖高達90%，但仍有少數患者僅依賴良好的對癥支持治療及護理而存活。對于長期不良反應也不清楚。

我們進退兩難，死亡邊緣的患者已等不到藥物上市的時候，若提前給予試驗性藥物以挽救生命，又可能因藥物的毒性反應造成損害。通常治療應基于科學的臨床試驗證據，對患者的安全和健康負責，未經驗證的藥物可能無效，甚至產生毒副作用，加深患者的排斥。國際上ICH-GCP、我國《涉及人的生物醫學研究倫理審查辦法（試行）》《藥物臨床試驗倫理審查工作指導原則》均強調受試者的權益、安全和健康高于對科學和社會利益的考慮。唯有受益大于損害時才能試驗。然而，除試驗性治療外別無選擇時，權衡利弊，本著生命至上、有利無傷的倫理原則，挽救生命有益患者，傷害較小。《世界醫學協會赫爾辛基宣言》第37條要求，無經證實的干預措施，或已知措施無效時，尋求專家建議并經患者知情同意后，醫生可以使用未經證實的干預措施，應記錄數據并適時公開，評價安全性及療效［6］。依據FDA的動物規則，危急情況下，當人體研究涉及倫理道德問題或不可行時，基于動物研究證據之上，新藥或生物制品可獲得有條件的批準［7］。FDA的“同情使用”針對嚴重病患使用新的、未獲批準的藥物。試驗性藥物一般只用于參與藥物臨床試驗者。在臨床試驗之外的使用即“同情使用”。FDA任何時候都更鼓勵標準的藥物臨床試驗，但不符合參加試驗的條件，或當前無試驗時，可由擴展途徑或單個病人途徑得到藥物。特殊情況下24小時內可批準［8］。ZmaPP的使用就是例子?！吨腥A人民共和國執業醫師法》第26條允許醫師在醫院批準及患者或家屬知情同意下，進行試驗性臨床醫療［9］?！端幬锱R床試驗質量管理規范》第十五條第四項中，允許緊急情況下使用試驗性藥物，前提是試驗方案中詳細描述，并得到倫理委員會同意［10］。特別注意：治療前告知患者和家屬蘊藏的風險和可能的獲益，尊重自由選擇的權利，維護知情同意的倫理原則。

為此，WHO 2014年8月召集專家組達成一致意見：針對此次疫情，滿足一定條件下，應用療效和不良反應尚不明確的干預措施符合倫理。治療必須保持透明、知情同意、自由選擇、保密、尊重患者、保存尊嚴以及社團參與。收集并分享包括“同情使用”在內的所有數據，確保數據真實透明，以便評估干預措施的安全和療效，指導未來研制或退出的方案?？紤]排定多種試驗性藥物和疫苗的優先次序以及公平分配問題［9］。

3.2如何分配有限的試驗性藥物

試驗性藥物存量有限，制備用時長，應該先給醫護人員還是患者用？先給非洲人還是西方人用？不同年齡段的人誰擁有優先權？ZmaPP系美國和加拿大機構的合作成果，率先用于美國醫務人員可以理解。西方醫護人員主動前往疫區，救治非洲民眾，不把疫苗和藥物給他們使用，是不道德的。但也可以說非洲人更有資格先用，因為那里的醫療系統抵御能力弱。醫務人員冒著生命危險戰斗在抗擊埃博拉的最前線，優先用藥比較合理，首先，基于實用主義選擇標準，以及互惠及幫助最多人的原則［10］，他們康復后能幫助更多的病人。其次，醫務人員能更好地理解和接受試驗性治療，容易達成知情同意。再次，醫務人員首先試用具有奉獻和犧牲的含義，以避免藥物對病人的潛在傷害。但有人質疑，醫務人員屬于富裕階層，能優先接觸到藥物渠道，相比照顧病人的非專業人員，是否應該先享用藥物資源［11］？年輕的生命是否比衰老的人更有權利優先得到治療？輕重癥患者誰當優先？人們再次陷入兩難境地：稀缺資源該分配給誰？只有部分人獲得藥物會產生不平等。因此，須設立公正分配的監督機構，必須給予個人平等的對待，不因種族、社會地位、社會關系、經濟狀況而有所區別，又要對特殊的需求予以不同的分配，維護公平分配的原則。

4.3災難面前，其他國家應當給疫區更多的援助

誰來承擔巨大的疫區試驗性藥物花費？西非薄弱的經濟和公共衛生設施、動蕩的政局，無法獨立應對這場危機，必須獲得國際社會的救援。全球化造成人口流動頻繁，傳染病的傳播范圍擴大。埃博拉不再僅是非洲少數人群的疾病，局部疫情可能擴展為全球性的災難。發達國家出于保護本國民眾，防止生物恐怖襲擊的目的，也有研究的需要。而目前大部分臨床試驗只能在非洲疫區進行，難免激發剝削利用疫區的爭議。發達國家從疫區研究中獲益，本著人道主義精神，理應更多的援助疫區，促進當地衛生系統和基礎設施建設。我國樹立了很好的榜樣，承諾的物資和人員源源不斷地落實到位。一些制藥公司顧慮微薄的盈利回報，缺乏投資動力，更需要政府加大資金投入，支持藥物創新和提速。

人類和埃博拉的斗爭仍在繼續，具有前景的試驗性藥物及疫苗是疫情的最終改變者。堅持進行科學的雙盲隨機對照試驗，公平的選擇標準，密切監測并處理藥物副作用及其他損傷，保護隱私，最大程度保護受試者的安全和健康。

〔參考文獻〕

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［11］Rid A，E.J.Emanuel.Ethical considerations of exPerimental interventions in the Ebola outbreak ［J］.Lancet，2014，384（9957）：1896-1899.

〔修回日期2015-12-12〕

〔編輯李丹霞〕

Ethlcal Conslderatlon on ExPerlm ental Treatm ent of Ebola V lrus Dlsease

FANG Xin1，JIANG Zhongli1，LU Jianhua2
（1 DePartment of Rehabilitation Medicine，The First Affiliated HosPital of Nanjing Medical University，Nanjing 210029，China，E-mail：liza_fang@163.com；2 School of Health Policy and Management，Nanjing Medical University，Nanjing 210029，China）

Abstract：Foreign Ebola exPerimental drug are mainly TKM-Ebola，ZMaPP，faviPiravir，and vaccines are develoPing tensely.Vaccines of our country have entered clinical trials.Some exPerimentswere given to the infec_ ted Patients in advance，which might not only bring the Patientswith benefits，but also with risks，thus raised lots ofmedical ethical disPutes.For examPle，Shallwe directly give the exPerimental drug to Ebola Patients byPass the routine clinical trial stage？How to allocate the limited exPerimental drug？In front of the disaster，should other countries givemore aid to affected areas？

Key words：Ebola Virus；ExPerimental Treatment；Ebola Vaccine；Medical Ethics

〔收稿日期2015-09-21〕

*通信作者，E-mail：jiangzh3721@163.com

〔中圖分類號〕R-052

〔文獻標識碼〕A

〔文章編號〕1001-8565（2016）01-0023-03