中藥治療慢性阻塞性肺疾病穩定期肺脾氣虛型Meta分析

毛 佳王 真楊珺超

中藥治療慢性阻塞性肺疾病穩定期肺脾氣虛型Meta分析

毛 佳1王 真2楊珺超2

慢性阻塞性肺疾病；肺脾氣虛型；中藥；隨機對照試驗

慢性阻塞性肺疾病（chronic obstructive pulmonary disease，COPD）是呼吸系統中的常見病、多發病，臨床癥狀以咳、痰、喘、脹為特點，但穩定期患者咳、痰、喘、脹的表現并不十分突出，主要表現肺脾腎三臟的虛證。而脾胃充足能起到補益精氣的作用，故又有“補腎不如補脾”之說。故論治慢性阻塞性肺病穩定期時強調補脾益氣。中醫藥在COPD穩定期肺脾氣虛型治療中有其獨特的優勢。目前國內亦開展了不少中藥治療COPD穩定期肺脾氣虛型患者的隨機對照試驗（RCT），但其中大樣本、多中心的RCT開展不多，其臨床有效性更缺乏相應的系統評價，故進行本研究彌補其中不足。

1 對象與方法

1.1 研究對象 納入對象均符合慢性阻塞性肺疾病診斷標準，分期屬穩定期；中醫辨證為肺脾氣虛證型；年齡40～80歲。同時排除合并有肝、腎、腦、造血系統等較嚴重的原發性疾病者；合并腫瘤、甲狀腺功能亢進、糖尿病、消化性潰瘍等疾病；妊娠或哺乳期婦女；精神病患者；合并有下肢疾病，影響下肢行走功能者；正在參加其它臨床試驗者。

1.2 研究設計 所有中草藥治療COPD肺脾氣虛型的隨機對照臨床試驗，無論是否采用盲法。

1.3 干預措施 試驗組為中西醫聯合治療（中藥+基礎西藥治療），對照組為單純基礎西藥，或基礎西藥加安慰劑。

1.4 結局指標 主要結局指標：顯效率（顯效：主要癥狀、體征明顯緩解，客觀指標恢復正常，以治療前后的積分差與治療前的積分相比證候積分減少70%以上）。次要結局指標：（1）肺功能：治療前后第一秒用力呼氣容積（FEV1）占預計值百分比（FEV1%）；（2）生活質量：采用圣喬治呼吸問卷（st george's respiratory questionnaire，SGRQ）測評；（3）運動耐量：6min步行距離。

1.5 資料檢索 以慢性阻塞性肺疾病穩定期、COPD穩定期、慢阻肺穩定期、肺脾氣虛為檢索詞檢索CBM、CKNI、VIP、萬方數據庫、Pubmed。為盡可能全面檢索文獻，本次檢索未設定檢索年限。

1.6 質量評價及資料提取 納入RCT的方法學質量采用Cochrane Reviewer’Handbook 4.2.2RCT的4條質量評價標準進行評價：隨機方法是否正確；是否做到分配隱藏、方法是否正確；是否采用盲法；有無失訪、退出或丟失。如有失訪、退出、丟失時，是否采用意向性治療分析（ITT）或最差病例分析（worst case analysis）以判斷損耗偏倚。同時對納入的文獻質量進行Jadad質量評分，RCTs分為1～5分（1～2分為低質量研究，3～5分為高質量研究）。由兩位研究者各自獨立閱讀文獻，并單獨進行質量評價，遇有不一致的評價結果時需由兩人討論解決，意見一致后通過。

根據中醫藥文獻特點，制定出統一的文獻信息提取表，由兩位研究者各自獨立閱讀問題，提取信息，主要包括患者一般資料、疾病特征、干預措施、療效判定指標、研究結果等，并進行交叉核對。

1.7 統計學方法 應用RevMan5.0軟件進行統計分析，計算效應量時計數資料采用相對危險度（RR）及95%CI，計量資料選用權重均數差（WMD）。采用χ2檢驗各研究間的異質性，檢驗水準α=0.1，再據I2值估計異質性程度：0～40%無明顯異質性，30%～60%中度異質性，50%～90%顯著異質性，75%～100%有實質異質性，不主張合并（Cochrane Handbook 5.0）。對具有臨床和方法學同質性的文獻進行Meta分析，若結果無統計學異質性，則選擇固定效應模型進行合并分析；若存在統計學異質性，需進一步分析異質性來源，如無明顯臨床異質性，則選用隨機效應模型進行合并分析；當異質性過大時，只進行描述性分析。如文獻數量充分，可行漏斗圖分析是否存在發表偏倚。

2 結 果

2.1 文獻檢索結果 共檢索到文獻215篇，均為中文文獻，剔除重復后得到文獻81篇。經閱讀題目，剔除動物實驗研究，得到文獻46篇。進一步閱讀全文，剔除非RCT研究、非中藥治療，得到文獻38篇。參考納入標準詳細分析資料，剔除前后數據矛盾、診斷標準不符、結局指標不可用的文獻，最終共納入符合標準的文獻14篇，全部為發表在中文期刊上的中文文獻，且所有試驗均在國內進行。

2.2 納入研究的基本特征 最終納入RCT試驗14個[1-4，6-15]，共納入受試者1024人，各研究樣本量在52～132不等，其中結局指標涉及顯效率的11篇[1-4，6，8，10，12-15]，涉及肺功能的 9篇[3-4，7-11，13，15]，涉及 SGRQ評分的5篇[1，8-9，12，15]，涉及6min步行距離的5篇[8-10，12，15]。所納入研究的基本特征見表1。

表1 納入研究基本特征

2.3 文獻質量研究 納入研究的方法質量學見表2。

2.4 療效評價 （1）主要指標：顯效率。共11個研究[1-4，6，8，10，12-15]結局指標涉及顯效率，所有研究均表示中西醫結合治療效果優于單純基礎西藥治療，但僅2個研究[3，8]的結果具統計學差異。Meta分析結果顯示，經過異質性檢驗，P=0.97，I2=0%，說明不存在異質性，進行變量合并后，RR=1.60，95%CI[1.28，2.01]，說明中西醫結合治療COPD穩定期肺脾氣虛型效果優于單純基礎西藥治療。具體森林圖見圖1。（2）次要指標：肺功能。共9個研究[3-4，7-11，13，15]結局指標涉及肺功能，經過異質性檢驗，P＜0.00001，I2=96%，具有實質異質性，不進行合并分析。故僅作描述性分析，見表3。（3）SGRQ評分。共5個研究[1，8-9，12，15]結局指標涉及SGRQ評分，經過異質性檢驗，P＜0.00001，I2=89%，具有實質異質性，不進行合并分析。故僅作描述性分析，見表4。（4）6min步行距離。共 5個研究[8-10，12，15]結局指標涉及6min不行距離，經過異質性檢驗，P＜0.00001，I2= 96%，具有實質異質性，不進行合并分析。故僅作描述性分析，見表5。

3 討論

本次共納入RCT試驗14個，Meta分析結果顯示中西醫結合治療COPD穩定期肺脾氣虛型，在癥狀積分改善方面有著較為穩定的良好療效，且明顯優于單純西藥治療，OR=2.06，95%CI[1.47，2.90]，但存在一定的發表偏倚，且均未采用統一的干預措施及治療時間。在治療后肺功能（FEV1%）、SGRQ評分及6min步行的改善，中西醫結合治療組也有優于單純基礎西藥治療組的趨勢。

表2 納入研究的方法質量學

圖1 11個研究結局顯效率森林圖

表3 各研究肺功能比較（%，s）

表3 各研究肺功能比較（%，s）

納入研究謝嘉嘉2014[8]楊珺超2013[15]盧文生2014[9]夏廣彬2013[3]王麗潔2014[4]歐江琴2013[13]史肅育2014[10]裘雯慧2014[7]魏耕樹2014[11]例數 治療后肺功能 結果試驗組31 60 67 34 33 30 28 50 30對照組32 58 65 33 32 30 24 50 30試驗組43.3±13.4 50.53±18.36 41.85±2.17 80.59±13.35 72.34±5.03 53.19±5.10 53.46±10.26 50.93±6.87 92.2±14.2對照組51.7±10.3 49.85±19.41 39.04±4.15 77.50±13.08 72.48±4.98 49.63±4.87 49.56±11.64 45.64±5.82 78.4±1.3統計值P＜0.05 P＞0.05 P＜0.05 P＞0.05 P＞0.05 P＜0.05 P＜0.05 P＜0.05 P＜0.05臨床意義合用六君子湯優于單用舒利迭合用益氣健脾顆粒與舒利迭合用安慰劑效果無異合用益氣健脾方優于單用舒利迭合用益氣健脾化痰方與單用舒利迭或愛全樂無異合用益氣健脾化痰方與單用舒利迭或愛全樂無異合用加減補肺湯優于單用支氣管舒張劑合用健脾益肺口服液優于單用支氣管擴張劑+激素合用六君子湯優于單用支氣管擴張劑+激素合用宣肺益氣湯優于單用抗感染、化痰治療

但本系統評價中所納入的文獻研究質量普遍偏低，共14個RCT試驗研究，其中Jadad評分5分的僅1個，3分3個，2分5個，1分5個。多數試驗樣本量較小，且均未進行樣本量估算。雖然所納入的研究均稱為隨機試驗，但僅6個研究述及隨機方法，僅1個采用雙盲及分配隱藏。7個研究述及退出和失訪情況，退出和失訪情況會造成減員偏倚，進行ITT分析課減少減員偏倚，但所有研究均未采用ITT分析。近年，隨著制藥生產工藝技術的改進，藥品臨床試驗管理規范的要求越來越嚴謹，采用模擬劑方式進行中藥的多中心隨機對照雙盲試驗應該愈來愈多，但本文14個研究中，僅1個采用安慰劑對照。

表4 各研究SGRQ評分（分±s）

表4 各研究SGRQ評分（分±s）

納入研究謝嘉嘉2014[8]盧文生2014[9]楊珺超2013[15]羅勝2007[1]陳錦秀2010[12]例數 治療后SGRQ評分 結果試驗組30 67 60 28 31對照組30 65 58 29 28試驗組41.69±13.40 42.26±2.02 25.68±19.35 58.89±13.41 36.76±19.87對照組30.85±11.07 50.19±2.83 20.28±15.32 74.86±8.45 49.95±16.97統計值P＜0.05 P＞0.05 P＜0.05 P＜0.01 P＜0.01臨床意義合用六君子湯優于單用舒利迭合用益氣健脾方優于單用舒利迭合用益氣健脾顆粒與舒利迭合用安慰劑效果無異合用培土生金方顯著優于單用支氣管擴張劑+激素合用健脾保肺粥顯著優于單純健康教育

表5 各研究6min步行距離（m，±s）

表5 各研究6min步行距離（m，±s）

療后納入研究謝嘉嘉2014[8]盧文生2014[9]楊珺超2013[15]史肅育2014[10]陳錦秀2010[12]例數 治6min步行距離 結果試驗組30 67 60 28 31對照組30 65 58 29 28試驗組573.1±150.4 474.25±14.15 444.77±117.68 368.52±92.15 337.71±115.26對照組668.2±157.2 414.36±12.57 463.71±100.42 311.63±88.21 284.52±81.21統計值P＜0.05 P＜0.05 P＞0.05 P＞0.05 P＜0.05臨床意義合用六君子湯優于單用舒利迭合用益氣健脾方優于單用舒利迭合用益氣健脾顆粒與舒利迭合用安慰劑效果無異合用健脾益飛口服液與單用支氣管擴張劑+激素無異合用健脾保肺粥顯著優于單純健康教育

綜上，中西醫結合治療COPD穩定期肺脾氣虛型有著顯著的優勢，但中醫試驗在設計上缺乏完善性，即臨床科研方法低下，隨機方法、分配隱藏、雙盲、退出與失訪，以及意向性分析未妥善處理，造成數據可信度降低。雖然本Meta分析結果顯示中西醫結合治療COPD穩定期肺脾氣虛型效果明顯優于單純西藥治療，且眾多臨床療效也提示中藥治療的獨特優勢，但仍缺乏多中心、大樣本的規范化RCT試驗數據。

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（收稿：2015-11-04 修回：2015-11-23）

1浙江中醫藥大學（杭州 310000）；2浙江省中醫院呼吸科（杭州 310000）

王真，Tel：13605801386