產前應用糖皮質激素對胎兒下丘腦-垂體-腎上腺（HPA）軸發育的影響

陶 紅商宏愷仝進毅

·綜述·

產前應用糖皮質激素對胎兒下丘腦-垂體-腎上腺（HPA）軸發育的影響

陶 紅1商宏愷2仝進毅2

胎兒；下丘腦-垂體-腎上腺（HPA）軸；糖皮質激素；遠期疾病

早在1969年，Liggins在以羊作為動物模型的實驗中發現，應用氫化可的松或地塞米松（dexamethasone，DEX）能提高早產仔羊肺泡的穩定性，并促進其肺臟的發育和成熟。在上述實驗的基礎上，人們成功將糖皮質激素應用于治療孕24～34周且存在早產風險的孕婦，結果表明，糖皮質激素促進了胎肺的成熟，使新生兒呼吸窘迫綜合征、腦室內出血、壞死性小腸結腸炎、感染等疾病的發病率和死亡率降低了近50%[1]。但越來越多的研究[2-3]表明，產前應用合成糖皮質激素與胎兒出生結局、新生兒認知行為及遠期疾病都有著密切關系，這也讓人們開始關注應用糖皮質激素的安全性。隨著研究的深入，人們發現這些產前暴露于糖皮質激素的胎兒，出生后其體內自身糖皮質激素水平及HPA軸的發育受到了一定程度的影響，引發了研究者們關于產前應用糖皮質激素治療與胎兒HPA軸發育之間關系的思考，隨后便展開一系列相關研究。現就兩者之間關系的研究進展綜述如下。

1 糖皮質激素（glucocorticoids，GCs）對HPA軸的作用機制

在大多數動物生長發育過程中，孕晚期胎體HPA軸的激活并發揮作用，不僅可促使妊娠后期分娩機制啟動，還促進胎仔組織和器官的成熟，以適應出生后的生存環境[4]。有關GCs的研究最早是以羊作為動物實驗模型開展的。在妊娠晚期的仔羊體內，下丘腦室旁核分泌的促腎上腺皮質激素釋放激素（corticotropin releasing hormone，CRH）及精氨酸抗利尿激素（antidiuretic hormone，ADH）的mRNA水平升高，刺激了腦垂體外側的促皮質醇素水平的短暫性的升高。CRH促進了促腎上腺皮質激素（adrenocorticotropic hormone，ACTH）的分泌，活化的ACTH引起其2型受體及生成類固醇激素相關酶的表達水平的升高，同時提高了ACTH受體與腺嘌呤環化酶（adenylate cyclase，AC）的結合力，促進了類固醇激素的生成[5-6]。了解了HPA軸的作用機制，就不難發現，在胎仔生長發育過程中，影響其HPA軸發育的事件都將直接影響胎仔體內GCs的生成，繼而影響胎仔出生前后的生長發育。

人工合成的糖皮質激素是氟化的，它影響了11β-羥基類固醇脫氫酶2型（11β-HSD2）的活性，且能與組織中糖皮質激素受體（GRs）相結合，但不能與循環中皮質類固醇激素結合蛋白相結合[7]，因而這項治療可以對HPA軸產生持久效應，從而對胎兒的生長發育產生長遠影響。見圖1。

圖1 母體糖皮質激素水平改變與胎兒HPA軸發育的關系

2 GCs與HPA軸關系的動物實驗研究

在羊、豚鼠及除人類以外的其他靈長類動物的研究中發現，產前用糖皮質激素治療導致了HPA軸功能的改變，其治療的弊端可能遠遠大于益處[8]。并且發現HPA軸中各激素發揮最大效應可能與應用皮質醇激素的類型（倍他米松或地塞米松）、治療孕周、治療總劑量以及胎兒性別等因素相關。

以羊作為動物模型的實驗研究發現，孕晚期應用地塞米松（應用于母羊42.5μg/kg的治療劑量相當于應用于孕婦6mg/70kg的治療劑量）治療后，其仔羊均出現了宮內生長受限，該影響持續至出生后3個月，且這種現象在雌性后代的表現尤為突出[9]。此外還發現，仔羊的大小腦重量減輕，視覺神經和胼胝體的軸突髓鞘生成減少[10]。妊娠晚期母羊接受糖皮質激素治療引起了仔羊血漿中ACTH基礎水平的升高，同時也增加了皮質類固醇的結合能力，但并未促進仔羊垂體及下丘腦分泌的阿片-促黑素細胞皮質素原（proopiomelanocortin，POMC）和CRH的mRNA濃度的升高[9]，提示該項治療抑制了仔羊HPA軸的負反饋調節機制，破壞了機體的穩態。另有研究發現，接受過單療程倍他米松治療的母羊，其仔羊1歲前體內基礎皮質醇激素水平明顯升高，然而在外界刺激后，ACTH濃度卻無明顯改變[11]，說明該治療同時也抑制了HPA軸的正反饋調節機制，導致仔羊對外界刺激的應對能力減弱。該項研究還發現，產前應用多療程倍他米松的母羊，與單療程應用者相比，其仔羊出生后6個月與1歲時，體內ACTH分泌的峰值并無明顯差異[11]，表明GCs的治療總劑量并無統計學意義。

以豚鼠作為動物模型的實驗研究發現，產前三個月母鼠接受過單療程倍他米松的治療會導致仔鼠出生后過度緊張，同時還發現仔鼠血漿中皮質醇水平明顯升高，糖皮質激素負反饋的敏感性降低。這是因為海馬體特定區域的糖皮質激素受體（GRs）及鹽皮質激素（MRs）的mRNA活性相應減弱，而這種改變可能是永久性的[12]。研究發現，在仔鼠青春期（性功能未成熟）前，地塞米松的作用與倍他米松無明顯差異，但在青春期（性功能已成熟）后，地塞米松組仔鼠的唾液腺中皮質醇水平比倍他米松組更高[13]，說明HPA軸發揮效應不僅與后代所處的生命階段相關，還與應用糖皮質激素的類型有關，這是因為倍他米松、地塞米松兩者與分子的結合能力是不同的，相對而言，地塞米松與糖皮質激素受體的結合能力更高些。該研究還發現，實驗組（應用糖皮質激素治療組）后代中，雌性后代唾液中皮質醇水平較雄性后代明顯降低，但她們大腦海馬體中GRs的mRNA、腎上腺黑皮質素受體2（MC2R）的mRNA的表達較雄性后代明顯增加，因而雌性后代血漿中基礎及活化的皮質醇水平較雄性后代高。此外還觀察到這些雌性后代的生殖能力減弱，繁殖成功率降低[14]。這項研究同時還有一個有趣的發現，即實驗組后代（包括雌性和雄性）血漿的睪酮濃度較對照組后代顯著增加,而睪酮具有抑制HPA軸的功能，因而可以發現，HPA軸活性的改變是呈性別依賴性的，性別的差異是胎仔HPA軸生長發育過程中不可忽視的因素。研究者們企圖將下丘腦-垂體-性腺（hypothalamic-pituitarygonadal，HPG）軸與HPA軸區分開來分別研究，但這兩者之間似乎是相互作用、密不可分的。

以除人類以外的靈長類動物作為動物模型的實驗研究發現，實驗組（產前接受過單療程地塞米松治療組）胎仔出生20個月時進行MRI檢查，發現其海馬CA區及齒狀回神經元數目減少，且這種變化是不可逆的[15]。Hauser等[16]通過對非洲猴的實驗研究發現，實驗組（產前應用過單療程DEX治療組）早產猴體內血漿皮質醇激素的濃度明顯降低，且這些早產猴出生后意識較為淡漠，行動能力較差，對食物等誘惑的抵抗力較弱，因而他們的攝食行為增加，成年后的肥胖率增高。說明產前母體GCs的治療從根本上抑制了胎仔HPA軸的發育，繼而影響了胎仔自身GCs的分泌，從而導致了胎仔意識及行動能力的異常，增加了遠期新陳代謝疾病發生的可能。這項實驗另將兩個療程DEX治療組設為單療程DEX治療組的對照組，發現兩個治療組對胎仔的生存結局并無區別，而對照組胎仔較實驗組血漿皮質醇激素的濃度更低，意識更為淡漠，行動能力更差。說明多療程DEX治療對早產兒遠期疾病的發生具有促動作用。

3 GCs與HPA軸關系的臨床隨訪性研究

有關人類產前糖皮質激素的治療效果與HPA軸的永久性影響之間的關系，相關數據資料很有限。Tegethoff等[17]做了一項產前應用糖皮質激素的系統性回顧性研究，發現新生兒在靜息狀態，即保持機體在基礎糖皮質激素水平的前提下，其體內HPA軸應答疼痛相關刺激的能力較對照組（未接受過糖皮質激素治療組）明顯減弱，提示產前孕婦接受糖皮質激素治療降低了新生兒HPA軸的活性。該研究同時發現產前12h內應用末次倍他米松治療的新生兒與產前7日前應用該治療的新生兒相比，其體內HPA軸活性增強4倍，表明糖皮質激素的治療時間窗可能是影響胎兒HPA軸發育的重要因素。據調查顯示，在2001年“911事件”中經歷過外傷刺激的孕晚期孕婦，其新生兒在1歲時唾液中的皮質醇水平明顯較低[18]，說明內源性糖皮質激素的升高對胎兒HPA軸的發育也有著明顯的影響，將會導致胎兒自身HPA軸功能減退，皮質醇激素分泌減少。此外還有研究指出，暴露于外源性糖皮質激素的胎兒在出生后的第一周，其血液中基礎皮質醇分泌過程處于抑制的狀態，但這一狀況是可以隨著年齡增長而慢慢恢復至正常的[19]。上述研究表明，孕婦暴露于內源性或外源性的糖皮質激素，都將減弱甚至抑制新生兒自身HPA軸的發育，且這種消極作用的程度可能與應用糖皮質激素的類型相關。

Alexander等[20]對6～11歲的兒童進行隨訪性調查研究，發現實驗組（孕30周時應用糖皮質激素治療的足月兒）與對照組（產前未應用過糖皮質激素治療的足月兒）相比，實驗組兒童在應對突發事件時，體內糖皮質激素水平明顯升高，同時還觀察到，女生組GCs的升高比男生組更顯著。Murphy等[21]對曾經接受過產前糖皮質激素治療的人群進行跟蹤隨訪30年，測得其皮質醇激素的基礎水平較對照組（未接受過糖皮質激素治療組）升高7%。上述研究說明產前合成糖皮質激素的治療效應是很長久的，這可能與糖皮質激素改變了胎盤的傳遞功能相關，而性別特異性可能是與GCs治療同時引起了HPG軸功能的改變相關，但這結論尚未得到廣泛證實。

不難發現，產前GCs的治療改變了HPA軸發揮其應有的功能，致使兒童認知異常、應激能力改變，內環境穩態失調。綜上所述，這些效應可能與GCs的藥物類型、治療時間窗、治療療程等相關。因而有必要進行深入研究，在保證糖皮質激素治療效果的同時，找到糖皮質激素治療的最小有效劑量、最佳治療孕周和應用療程，以最大程度減少對后代HPA軸的影響，從而降低后代遠期疾病和行為功能異常的風險。

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（收稿：2015-10-06 修回：2016-01-21）

1浙江省自然科學基金項目（No.LQ15H040002）；2杭州市科技發展計劃項目（No.20140733Q06）

1浙江中醫藥大學第二臨床醫學院（杭州 310053）；2杭州市第一人民醫院婦科（杭州 310007）

仝進毅，Email：tong-jinyi@163.com