養肺消積方治療晚期非小細胞肺癌療效觀察

劉中良李飛澤周國兒田義洲

養肺消積方治療晚期非小細胞肺癌療效觀察

劉中良1李飛澤2周國兒3田義洲1

非小細胞肺癌；養肺消積方；生存分析；隊列研究

目前晚期非小細胞肺癌的現代醫學治療發展迅速，特別是靶向藥物的應用，中位生存時間相比10年前有較明顯延長。但是因靶向藥費用較高，持續治療負擔大，因此目前國內晚期肺癌的治療還是以化療為主的綜合治療占多數。但化療毒副作用大，影響患者化療的依從性；此外化療易出現獲得性耐藥，這嚴重限制化療的長期療效。本研究組長期從事中醫藥治療腫瘤的研究，在治療晚期肺癌方面具有獨特的經驗，筆者現就其臨床治療療效進行報道，并進一步分析其用藥擬方特點，以期為晚期肺癌的中醫藥治療提供新的思路。

1 臨床資料

1.1 一般資料 選取2013年9月—2015年9月本院腫瘤科、中醫科、呼吸科、門診和住院接受一線化療的Ⅲb-Ⅳ期帶瘤非小細胞肺癌患者107例為研究對象。接受中醫藥治療為暴露因素。分為觀察組（綜合治療組）51例和對照組（單純化療組）56例，進行隊列研究。全部病例均經病理學確診,臨床分期為Ⅲb～Ⅳ期，兩組年齡、性別、PS評分、病位、轉移部位、分期、KPS評分、病理等方面差異無統計學意義（P＞0.05）,具有可比性。見表1。

1.2 診斷標準 非小細胞肺癌診斷標準：根據2011 年3月1日中華人民共和國衛生行業標準頒布實施的《原發性肺癌診斷》（編號：WS323-2010）。分期參照美國癌癥研究聯合會《AJCC癌癥分期手冊》第6版。

1.3 納入及排除標準 納入標準：（1）年齡18～75歲；具有基本的閱讀、認知能力；（2）病理組織學或細胞學確診為非小細胞肺癌（NSCLC），臨床分期Ⅲb～Ⅳ期的患者；（3）肺內有可評價腫瘤病灶；（4）Karnofsky評分≥60；預計生存期≥3個月；（5）受試者無主要器官功能障礙，血常規、肝、腎、心臟功能正常。（6）病史及隨訪資料完整。排除標準：（1）年齡在18歲以下，妊娠或哺乳期婦女，過敏體質或已知對本方案有不良反應或禁忌者；（2）不符合納入標準，或資料不全等影響療效判斷者；（3）未接受規范化西醫或中西醫結合治療；（4）合并有心血管、腦血管、肝、腎和造血系統等嚴重原發性疾病，精神病患者。

表1 兩組患者基線資料比較

2 治療方法

2.1 對照組（單純化療組） 一線化療方案根據原發性肺癌診療規范（2011版）非小細胞肺癌化療方案制定。長春瑞濱25mg/m2，第1、第8天；順鉑25mg/m2，第1～3天；培美曲塞500mg/m2，第1天；順鉑75mg/ m2，第1天；或卡鉑（AUC=5～6）。吉西他濱1000mg/ m2，第1～3天；順鉑75mg/m2，第1天；或卡鉑（AUC= 5～6）。紫杉醇135～175mg/m2，第1天；順鉑25mg/m2，第1～3天；或卡鉑（AUC=5～6）。多西他賽75mg/m2，第1天+順鉑25mg/m2，第1～3天，或卡鉑（AUC=5～6）。每3周為1個療程，2個療程評估療效1次。一線化療為4個療程。

2.2 觀察組（綜合治療組） 在對照組基礎上，予養肺消積方辨證治療。4周為1個療程，3個療程以上。養肺消積方基本組成：黃芪、白術各15g，防風6g，南沙參、薏苡仁、茯苓各15g，浙貝母10g，石見穿30g，炒麥芽、雞內金各15g，佛手10g，玫瑰花、炙甘草各6g。

2.3 分階段治療 即針對腫瘤治療的不同階段，扶正與抗癌側策略重點不同：扶正貫徹始終，祛邪抗癌分清主次。

一線化療階段（4個化療療程內）：扶正為主，側重益氣養陰，基礎方加太子參15g，麥冬、北沙參各10g，五味子6g；兼陽虛加桂枝10g或附子10g；兼血虛加當歸10g，生熟地各10g。4個療程結束未進展進入單藥維持化療或停藥支持治療者，中藥扶正與抗癌并重，在一線中藥治療基礎上加白花蛇舌草、石上柏、石打穿各30g，增強抗癌解毒作用。評估病灶進展：則在維持治療基礎上加重抗癌藥物治療，常重用蟲類藥物，如蜈蚣2條、全蝎3g等。隨癥加減：陰虛加地骨皮15g，百合、麥冬各10g；痰濁內蘊加萊菔子、半夏、白芥子各10g；咳血加白茅根30g，三七粉3g，生蒲黃6g；水飲內停加陳葫蘆15g，葶藶子30g；肝郁氣滯加八月札、郁金各15g，梅花6g；寐差加合歡皮15g，夜交藤30g，酸棗仁15g；血虛加當歸、生地、熟地各10g，女貞子15g，墨旱蓮10g等；腹脹納差加炒谷、麥芽各15g，六神曲10g，生山楂15g；呃逆加竹茹15g，鳳凰衣9g，半夏10g；便秘加望江南15g，麻子仁、玄參各30g；泄瀉加山藥30g，芡實15g。陽虛加桂枝、附子各10g；血瘀加桃仁15g，紅花10g，丹皮15g，三棱、莪術各10g。

兩組患者化療前均予托烷司瓊止吐、水化等治療，化療期間進行胃黏膜及肝臟保護治療，嚴格檢測患者血象變化，兩周期后進行療效評定。4個化療周期結束后，未進展者進入維持化療階段；病情進展后進入二線或三線隨訪治療。

觀察指標:隨訪至患者死亡或研究截止時間。并記錄一線化療完成延長時間情況：一線化療結束平均每周期所需時間減去21天。1、2年生存率；病例總生存期（overall survival，OS）：生存期從觀察日起至病歷記錄死亡證明或隨訪患者死亡時間,兩個時間差值為生存期。失訪患者以末次隨診時間為截尾時間，存活時間以月表示。

統計學方法：應用SPSS18統計軟件。采用壽命表法計算累積生存率，Kaplan-Meier法計算中位生存期，Log-rank法比較兩組總體生存時間差異；計數資料采用卡方檢驗；計量資料采用t檢驗，P＜0.05為差異有統計學意義。

3 治療結果

3.1 隨訪結果 隨訪截止于2015年9月31日，隨訪率97%，隨訪時間2～53個月，中位隨訪時間9個月。中醫治療隊列中位治療療程8個月。

3.2 兩組患者一線化療平均周期延長時間比較 兩組化療延長時間對照組長于觀察組，經t檢驗，差異有統計學意義（P＜0.01）。見表2。

表2 兩組患者平均化療周期延長時間比較（天，±s）

表2 兩組患者平均化療周期延長時間比較（天，±s）

組別觀察組對照組例數51 56平均化療周期延長時間3.11±1.23 5.43±1.14 t P -10.130.000

3.3 兩組患者1、2年生存率比較 觀察組1、2年累計生存率均明顯高于對照組，經卡方檢驗，差異均有統計學意義（P＜0.01，P＜0.05）。見表3。

表3 兩組患者1、2年生存率比較[例（%）]

3.4 兩組患者中位生存時間比較（MST） 采用Kaplan-Meier法，觀察組、對照組中位生存時間（MST）分別為（15.0±0.27）個月、（13.0±0.46）個月，觀察組較對照組提高2個月，經Log-rank檢驗，差異具有統 計 學 意 義（Chi-Square=10.26，95%CI （13.445-15.555），P=0.001）。見圖1。

3.5 養肺消積方不同介入程度生存時間比較 一線治療結束后，根據患者是否繼續服用養肺消積方，把全部患者分為觀察組（無中藥介入組）、一線中藥組、全程（一線+維持）中藥組。其中位生存時間分別為（13.0±0.46）個月、（15.0±0.51）個月、（15.9±1.03）個月。與對照組比較，一線、與全程中藥組MST時間分別提高2個月和2.5個月，采用Kaplan-Meier法，經Log-rank檢驗，差異具有統計學意義（Chi-Square= 3.888，95%CI（13.445-15.555），P=0.049和 Chi-Square=10.035， 95%CI（13.445-15.555），P=0.002）。觀察組內部比較，全程中藥組高于一線中藥組0.9個月，差異有統計學意義（Chi-Square=4.305，95%CI （13.445～15.555），P=0.038）。

圖1 兩組生存曲線比較圖

4 討論

研究顯示，中醫藥在提高臨床化療療效方面做了一定的探索[1-3]。本研究顯示，與對照組比較，養肺消積方可以減少因化療耐受性差導致的化療時間延長；1年生存率提高 24.86%、2年生存率提高16.91%；一線化療中藥治療可以提高中位生存期2個月，全程中藥治療可提高中位生存期2.9個月，說明養肺消積方可以提高化療耐受性、1、2年生存率和中位生存時間，并且中藥治療時間越長，優勢越明顯。

養肺消積方以黃芪為君藥，補氣扶正，白術、南沙參為臣藥，益氣健脾養陰潤肺，佐防風補肺御邪，護嬌臟，以固華蓋屏障之功。南沙參兼能化痰配合陳皮、佛手條暢氣機，以復肺氣宣降之功。薏苡仁、雞內金健脾消食，浙貝母以清肺痰之源。

抑郁狀態對腫瘤患者生活質量[4-6]、無疾病進展時間[7]以及慢性應激抑郁大鼠腫瘤負荷[8]具有一定的影響。中醫認為，肺臟與肝、脾關系密切，氣機的升降出入與肝脾作用相關。本課題組從五行制化角度出發，注重情緒對肺癌患者臨床療效的影響，常在養肺消積的基礎上配以梅花、郁金等理氣，白芍、枸杞等柔肝，共達疏肝理氣解郁之功，同調金木，防止或緩解肝木辱金，以減輕抑郁狀態對肺癌的影響。

研究[9-10]顯示，晚期非小細胞肺癌的中醫證型氣陰兩虛比例較高。因此，益氣養陰為晚期肺癌常用基礎之法。臨證用藥應注重“肺為嬌臟，喜潤惡燥，主宣降”的特點，注重益氣養陰以潤肺，同時針對“癌毒”的特性，酌情選用石上柏、夏枯草、白花蛇舌草軟堅散結，全蝎、蜈蚣解毒抗癌。慎用燥烈峻猛之藥。

［1］劉霞，張科源，朱兆峰，等.養正消積膠囊聯合化療對晚期非小細胞肺癌患者生存質量的影響［J］.上海中醫藥雜志，2013，47（8）：57-59.

［2］夏瑞麗.消積湯聯合GP方案治療晚期非小細胞肺癌臨床療效觀察［J］.實用全科醫學，2014，12（3）：462-464.

［3］邵晨東.益肺養陰消積湯配合化療治療晚期非小細胞肺癌及對生存質量的影響［J］.陜西中醫，2011，32（8）：941-942.

［4］徐艷，吳晶，李盼盼，等.負性情緒對肺癌早期患者氬氦刀術后生活質量的影響［J］.西部醫學，2016，28（1）：49-52.

［5］張蕊.婦科惡性腫瘤患者心理狀態及其對生活質量的影響調查［J］.中國衛生產業，2015，（14）：166-168.

［6］陳倫，李歡，林燕銀.提高認知與情感智能干預對婦科惡性腫瘤患者的影響［J］.沈陽醫學院學報，2015，17（4）：231-233.

［7］劉中良，朱偉嶸，沈小珩.養肺解郁方治療晚期非小細胞肺癌伴抑郁38例臨床研究［J］.江蘇中醫藥，2014，46 （9）：28-30.

［8］王雙彪，姜達，張增葉.慢性應激性抑郁對大鼠皮下種植性腫瘤Walker256的影響及其作用機制［J］.南昌大學學報（醫學版），2013，53（5）：8-12，16.

［9］付艷麗，屠洪斌，董志毅，等.原發性肺癌中醫證型與TNM分期及腫瘤抗原相關性研究［J］.世界科學技術-中醫藥現代化，2014，16（9）：1997-2001.

［10］柴釗.98例非小細胞肺癌中醫證型分布及預后關系分析［D］.北京中醫藥大學，2015.

（收稿：2016-02-23 修回：2016-03-25）

浙江省舟山市科學技術局項目（No.2015C31036）

浙江省舟山市中醫院腫瘤科（劉中良、田義洲）、心內科（李飛澤）、藥劑科（周國兒）（舟山316000）

李飛澤，E-mail：232622316@qq.com