多發性骨髓瘤患者血清IL-6與β2-MG水平的變化及臨床意義

鄭建洵

（福建中醫藥大學附屬人民醫院檢驗科福州 350004）

多發性骨髓瘤患者血清IL-6與β2-MG水平的變化及臨床意義

鄭建洵

（福建中醫藥大學附屬人民醫院檢驗科福州 350004）

目的：探討多發性骨髓瘤患者血清IL-6與β2-MG的變化及臨床意義。方法：以本院2013年6月～2015年6月收治的60例多發性骨髓瘤患者為研究對象，以本院同期40例健康志愿者為對照組，用RIA法檢測各組血清中IL-6與β2-MG表達水平，并隨訪觀察。結果：MM組患者血清IL-6、β2-MG水平均顯著高于對照組，差異均具有統計學意義（P＜0.05）。ISSⅢ期患者IL-6、β2-MG水平均高于ISSⅠ期和ISSⅡ期患者（P＜0.05）。MM患者初治組與復發難治組血清中IL-6、β2-MG的表達水平均明顯高于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05）。與初治組相比，MM患者治療有效組IL-6、β2-MG表達水平顯著降低，差異有統計學意義（P＜0.05）。MM患者復發難治組血清中IL-6、β2-MG的表達水平均明顯高于初治組，差異有統計學意義（P＜0.05）。結論：IL-6、β2-MG在多發性骨髓瘤的發生發展中起著重要作用，IL-6、β2-MG水平的升高與患者預后密切相關，可將IL-6、β2-MG作為判斷多發性骨髓瘤病情評估、治療效果和預后監測的重要指標。

多發性骨髓瘤；白介素-6；β2-微球蛋白；預后；影響因素

多發性骨髓瘤（Multiple Myeloma，MM）也稱為漿細胞骨髓瘤，是由于具有合成和分泌免疫球蛋白的漿細胞發生惡變，大量單克隆的惡變漿細胞增生引起的血液系統惡性腫瘤。腫瘤多侵犯骨質和骨髓，產生溶骨性病變，出現以骨痛、骨骼變形、骨折、貧血出血、繼發感染、腎功能損害、高黏滯綜合征和淀粉樣變等各種臨床表現癥狀[1～2]。病因目前尚未明確，且至今仍無法治愈。易造成誤診而延誤治療，因此應用各項輔助診斷指標對其早期發現與明確診斷具有重要意義。白介素-6（IL-6）是一種炎性因子，是支持漿細胞增殖分化的關鍵因子，對MM的發生與發展相關的重要免疫調控因子[3]。β2-微球蛋白（β2-microglobulin，β2-MG）是相對分子量為11 800的單鏈多肽，位于所有有核細胞的細胞膜上，是人類白細胞抗原（HLA）輕鏈蛋白，β2-MG以相對穩定的速率合成并由細胞膜上釋放，β2-MG易被腎小球濾過，在近端腎小管重吸收并完全分解。與MM的腎功能損害具有相關性[3]。骨髓瘤細胞分泌大量M蛋白和多肽鏈可引起腎功能障礙。本研究通過檢測MM患者血清中IL-6與β2-MG表達水平變化，來探討它們與該疾病嚴重程度、臨床分期、進展及預后的關系。現報道如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料以本院血液科2013年6月～2015年6月收治的60例多發性骨髓瘤患者為研究對象，其中男36例，女24例；平均年齡（53.50±9.32）歲；ISS分期：Ⅰ期10例，Ⅱ期17例，Ⅲ期33例；分型：IgG 31例，IgA 18例，輕鏈型11例；初治者26例，治療有效者18例，復發難治者16例。嚴格按照修訂的R-ISS國際預后分期診斷標準納入。50例患者接受化療，其中30例接受VAD化療（長春新堿、阿霉素、地塞米松）和20例患者接受BD化療（硼替佐米、地塞米松），10例患者行自體干細胞移植治療。以本院同期40例健康志愿者為對照組，對照組男25例，女15例；平均年齡（52.80±8.24）歲。兩組間性別和年齡差異均無統計學意義，具有可比性。所有入選對象均無炎癥性疾病、急性感染或自身免疫性疾病及惡性腫瘤病史等其他可能干擾診斷的疾病。上述標本采集前均已征得患者本人同意并簽署知情同意書。

1.2 方法

1.2.1 儀器和試劑IL-6與β2-MG采用放射免疫分析法測定，由合肥中國科技大學GC-1500γ放射免疫計數儀完成，試劑盒購自北京北方生物技術研究所有限公司。

1.2.2 標本采集標本采集：清晨空腹時抽血3 ml，置于非抗凝試管中，靜置30 min，2 500 r/min離心10 min，分離血清，-80℃冰箱保存備用。具體操作方法嚴格按試劑盒說明書進行。

1.2.3 統計處理應用SPSS19.0統計軟件進行分析，符合正態分布的計量資料以均數±標準差（±s）表示，采用t檢驗；如不符合正態分布或方差不齊采用非參數檢驗，P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 健康對照組和MM患者不同ISS分期IL-6、β2-MG指標比較MM組患者血清IL-6、β2-MG水平均顯著高于健康對照組，其差異均具有統計學意義，P＜0.05；MM患者ISSⅡ期IL-6、β2-MG水平顯著高于ISSⅠ期，差異均具有統計學意義，P＜0.05；MM患者ISSⅢ期IL-6、β2-MG水平顯著高于ISSⅠ期和ISSⅡ期患者，差異均具有統計學意義，P＜0.05。見表1。

表1 MM患者不同ISS分期IL-6、β2-MG檢測結果比較（±s）

表1 MM患者不同ISS分期IL-6、β2-MG檢測結果比較（±s）

2.2 MM患者各治療組IL-6與β2-MG水平變化比較與健康對照組相比，MM患者初治組與復發難治組血清中IL-6、β2-MG的水平均顯著高于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05）；治療有效組與健康對照組相比，差異無統計學意義（P＞0.05）。與初治組相比，MM患者治療有效組IL-6、β2-MG表達水平顯著降低，差異有統計學意義（P＜0.05）；而MM患者復發難治組血清中IL-6、β2-MG的表達水平均明顯高于初治組，差異有統計學意義（P＜ 0.05）。見表2。

表2 MM患者各治療組IL-6與β2-MG水平變化比較（±s）

表2 MM患者各治療組IL-6與β2-MG水平變化比較（±s）

3 討論

多發性骨髓瘤是一種常見的惡性腫瘤，以骨髓漿細胞異常增生為特征的惡性血液系統疾病。約占人類全部惡性腫瘤的1%，占血液系統惡性腫瘤的10%～15%[4～5]。骨髓瘤細胞起源于骨髓中的前B細胞，進入淋巴結階段受到抗原刺激后，其增殖產生記憶B細胞，在淋巴結中完成免疫球蛋白類別轉換，可變成為漿細胞瘤細胞，瘤細胞至骨髓定居。本病多發生于40～70歲中年及老年人，98%患者的發病年齡＞40歲，其病因迄今未十分明確，至今仍不能治愈，MM發病機制異常復雜，其疾病發展涉及到骨髓微環境與骨髓瘤的相互作用[6～7]，近年來發病率顯著上升，早期明確診斷，以便及時治療具有非常重要的臨床意義。

IL-6是由機體活化的免疫細胞及基質細胞分泌小分子蛋白質，通過結合細胞表面的相應受體IL-6受體發揮生物學效應。主要是介導和調節免疫應答及炎癥反應。IL-6是支持漿細胞增殖分化的關鍵因子，所以漿細胞瘤細胞的持續增殖應當有IL-6的持續高水平存在，在多種疾病如炎癥、病毒感染、腫瘤和自身免疫性疾病中發揮作用[8～9]。IL-6可通過自分泌或旁分泌的方式作用于多發性骨髓瘤患者，在此基礎上產生互相應答效應，從而影響MM細胞的增殖[6]。本研究中，多發性骨髓瘤患者血清IL-6水平顯著高于對照組，ISS分期越高，IL-6水平亦越高，提示IL-6水平可評估疾病嚴重程度且作為臨床分期的重要依據。研究還發現，將MM患者分為初治組、治療有效組、復發難治組進行比較后，我們發現治療有效組MM患者的IL-6水平較初治組MM患者明顯下降，其原因可能是治療后患者的體液免疫功能由原有受到抑制到有所恢復，治療有效后原有表達異常細胞得到了部分抑制。我們同時發現，治療有效組患者較復發難治組患者IL-6水平下降顯著，提示IL-6細胞與MM細胞浸潤程度呈正相關，與患者的療效密切相關，IL-6是促使B細胞分化成漿細胞主要細胞因子。總之，多發性骨髓瘤患者高表達IL-6，可作為評估病情、治療效果和預后的重要指標[10～11]。

本研究中，IL-6水平的變化與β2-MG水平變化一致[12]，而β2-MG同樣是反映腫瘤負荷和預后的指標。研究表明，多發性骨髓瘤β2-MG水平可反映MM細胞的增殖情況，且能作為多發性骨髓瘤患者預后的獨立預測因素。β2-MG是一種內源性低分子量血清蛋白質，由淋巴細胞和其它大多數的有核細胞分泌。它存在于尿、血漿、腦脊液及淋巴細胞、多核中性粒細胞及血小板的表面，量極微。血清β2-MG極易通過腎小球濾過膜，濾過的β2-MG 99.9%被近曲小管細胞重吸收和降解，不再返流入血。正常人β2-MG的合成速度和細胞膜釋放的量是非常恒定的，從而使β2-MG含量保持穩定水平。而許多疾病，肝炎、腎炎、類風濕關節炎，以及惡性腫瘤、免疫性疾病等，均可使血β2-MG升高。MM患者體內腎功能損害嚴重，漿細胞分泌β2-MG明顯增多，如果出現骨髓瘤腎病，β2-MG的排出也會增多，所以MM患者血清中存在高水平β2-MG。目前認為β2-MG除了可獨立預測預后外，β2-MG也是MM患者鑒別診斷、臨床分期、病情判斷、療效監測的重要參數之一。本研究發現MM患者β2-MG水平增高的同時伴有IL-6細胞比例的上升，兩者呈明顯相關性。

綜上所述，提示IL-6與β2-MG均可作為輔助指標反映腫瘤負荷狀態，IL-6、β2-MG在多發性骨髓瘤的發生發展中起著重要作用，可將IL-6、β2-MG作為判斷多發性骨髓瘤病情發展和預后的重要指標。

[1]Qin SF,Liu L.Effect and safety of CIK cell infusion on peripheral blood immune eell level in the elderly patients with multiple myeloma[J].JournalofExperi-mentaIHematology,2016,24(2):482-486

[2]Smirnova OV,Manchuk VT,Agilova YN.Clinical and immunological features of infectious complications in patients with multiple myeloma[J].VestnRoss Akad Med Nauk,2015,10(5):534-540

[3]Wang Y,Lewis DF,GU Y,et a1.Elevated maternal solahle Gpl30 and IL-6 levels and reduced Gpl30 and SOCS-3 expressions in women complicated with preeclampsia[J].Hypertension,2011,57(2):336-342

[4]Woodrick RS,Ruderman EM.Interleukin 6 inhibition-RA and beyond [J].Bull NYU Hosp Jt Dis,2011,69(3):225-229

[5]Loffler D,Brocke-Heidrich K,Pfeifer G,et a1.Interleukin-6 dependent survival of multiple myeloma cellsinvolves the Stat3-mediated induction of micro RNA-21 through a highly conserved enhancer[J]. Blood,2007,110(4):1330-1333

[6]Hutani M,Shahid Z,Schnebelen A,et a1.Cutaneous manifestations of multiple myeloma and other plasma cell proliferative disorders[J]. Semin Oncol,2016,43(3):395-400

[7]李瑛,李軍.多發性骨髓瘤患者血清中IL-6與IL-27水平監測的臨床應用[J].現代檢驗醫學雜志,2016,31(4):87-89

[8]Mauer J,Denson JL,Bruning JC.Versatile functions for IL-6 in metabolism and cancer[J].Trends Immunol,2015,36(2):92-101

[9]Bedewy AM,El-Maghraby SM.Do baseline Cereblon gene expression andIL-6receptorexpressiondeterminetheresponseto thalidomide-dexamethasone treatment in multiple myeloma patients [J].Eur J Haematol,2014,92(1):13-18

[10]Lust JA,Lacy MQ,Zeldenrust SR,et al.Reduction in Creactive protein indicates successful targeting of the IL-1/IL-6 axis resulting in improved survival in early stage multiple myeloma[J].Am J Hematol,2016,91(6):571-574

[11]Mailankody S,Korde N,Lesokhin AM,et al.Minimal residual disease in multiple myeloma:bringing the bench to the bedside[J].Nat Rev Clin Oncol,2015,12(5):286-295

[12]Al-Shanti N,Stewart CE.Inhibitory effects of IL-6 on IGF-1 activity in skeletal myoblasts could be mediated by the activation of SOCS-3 [J].J Cell Biochem,2012,113(3):923-933（收稿日期：2016-10-03）

Changes of serum Interleukin-6、β2-MG Levels in Patients with Multiple Myeloma and Its Clinical Significance

ZHENG Jian-xun
(Department of Clinical Laboratory,the Affiliated Hospital of Fujian University of Traditional Chinese Medicine,Fuzhou350004)

Objective:To investigate the changes of serum IL-6、β2-MG in patients with multiple myeloma and its clinical significance.Methods:Sixty patients with multiple myeloma were enrolled from June 2008 to June 2015 in our hospital.Forty healthy volunteers were selected as control group.The levels of IL-6 and β2-MG were measured by Radioimmunoassy(RIA).Results:The levels of IL-6 and β2-MG in the MM group were significantly higher than those in the control group(P＜0.05).The levels of IL-6 and β2-MG which were higher than those of ISSⅠand ISSⅡ(P＜0.05).Serum IL-6 and β2-MG expression levels in first-treated group and recurrence group of paients with MM were significantly higher than those of control group,and the difference was statistically significant (P＜0.05).Compared with first-treated group,the IL-6 and β2-MG expression level of alleviated group were significantly lower than in the early treated group,and the difference was statistically significant(P＜0.05),the IL-6 and β2-MG expression levels in recurrence group were significantly higher than those of first-treated group(P＜0.05).Conclusion:IL-6 and β2-MG play an important role in the development and progression of multiple myeloma,elevation of IL-6 and β2-MG are closely related to the prognosis of patients,IL-6 and β2-MG can be used as an important index to judge the development and prognosis of multiple myeloma.

Multiple myeloma;Interleukin-6;β2-microglobulin;Prognosis;Influencing factors

R733.3

B

10.13638/j.issn.1671-4040.2016.11.006