中藥新藥臨床研究一般原則解讀和起草情況說明＊

劉炳林

（國家食品藥品監督管理總局藥品審評中心 北京 100038）

中藥新藥臨床研究一般原則解讀和起草情況說明＊

劉炳林＊

（國家食品藥品監督管理總局藥品審評中心 北京 100038）

本文就2015年國家食品藥品監督管理總局新頒布的中藥新藥臨床研究一般原則（簡稱“指導原則”）的起草過程和起草工作分工情況進行了說明，并介紹了本指導原則的重點內容和突出特點。指導原則提出中藥新藥臨床研究目的和定位應該符合臨床實際，并能夠給患者帶來臨床受益。而且，指導原則規定中藥新藥上市需要進行風險/受益評估，強調了充分的探索性臨床試驗的重要性、臨床療效終點指標設計的科學性、臨床試驗質量控制的重要性。另外，該指導原則明確提高了心、肝、腎臟安全性研究與評價的具體要求，制定了安慰劑制備的原則要求。最后，本文對指導原則制定中尚存的不足之處和未來發展進行了探討和展望。

新藥 中藥 臨床試驗 臨床試驗一般原則 有效性評價 安全性評價

《中藥新藥臨床研究一般原則》＊＊是在2002年版《中藥新藥臨床研究指導原則（試行）》（簡稱“2002版指導原則”）[1]總論的基礎上修訂、撰寫而成。2002版指導原則是原國家藥品監督管理局為配合2002年頒布的《藥品注冊管理辦法》而出臺的中藥新藥臨床研究指導性文件，其中的總論部分主要闡述中藥新藥臨床研究設計和臨床研究實施中的基本要求和一般性原則。該原則對指導中藥新藥臨床試驗設計和實施等發揮了重要指導作用，也是中醫藥科研工作的重要參考工具。但是，隨著新的《藥品注冊管理辦法》、《藥物臨床試驗管理規范》、《中藥注冊管理補充規定》等新法規和技術要求的頒布與實施，藥物研發人員對中藥新藥臨床研究規律認識的不斷深入，以及中藥新藥臨床研究與評價的整體進步，原來的指導原則存在的問題和不足逐漸顯現，已經難以起到相應的指導作用，亟需全面修訂和重新制定。為此，藥品審評中心啟動了中藥新藥臨床研究一般原則和相關適應癥指導原則的修訂、起草工作。本次修訂工作，參照2002版指導原則總論的基本要求，并根據新法規、中藥新藥臨床研究的發展、中醫藥科研水平的提高和認識的發展，參考10余年來國內外相關指導原則[2]和中醫藥學、現代醫學、醫學統計學及臨床試驗過程控制及方法等的新進展，由領域內多位資深專家分別起草并經專家組多次討論后制定，經國家食品藥品監督管理總局審定后完成的。

1 起草過程和項目分工

1.1 起草過程

本指導原則起草制定工作于2012年4月正式啟動，并成立了課題組、核心專家組和撰稿組。其中，課題組由國家食品藥品監督管理總局藥品審評中心中藥民族藥臨床部的李攻戍(組長)、劉炳林、裴小靜等組成；核心專家組由王階、唐旭東、胡鏡清等11位領域內資深專家組成。另外，指導原則具體內容由梁偉雄、高蕊、李攻戍、劉炳林、裴小靜等中藥新藥臨床試驗的一線知名專家、中藥臨床資深審評專家共同撰寫完成。指導原則的具體起草過程詳見表1。

2013年10月，指導原則的送審稿完成后，交由藥品審評中心中藥民族臨床部、統計部技術審評人員和資深專家審稿和修訂形成修訂稿，該版文稿提交國家食品藥品監督管理總局審定后于2015年11月正式頒布實施。

1.2 起草項目分工

在制定撰寫格式和體例后，為充分體現近年來臨床與科研的新進展，我們邀請多位中藥新藥臨床試驗的一線專家、中藥臨床資深審評專家參加撰寫工作。根據指導原則的篇幅要求，審定階段對指導原則的部分內容進行了刪減和調整，為使撰寫專家的意見完整、詳細的呈現，鼓勵撰寫組成員就各自負責的部分做進一步解讀和說明，故將指導原則撰寫組成員及工作分配情況介紹如下，以便大家進一步溝通和交流（表2）。

表1 指導原則的具體起草過程

表2 撰寫組成員及其工作分配情況

2 指導原則的重點內容及其特點

指導原則主要是關于中藥新藥臨床試驗設計、臨床試驗實施和臨床試驗評價中的基本要求和一般性原則，共分為12章，總字數約為43 000字，其重點內容和主要特點包括：

2.1 中藥新藥臨床試驗的特點

指導原則重點強調了在中醫藥等傳統醫藥理論指導下的中藥新藥臨床試驗應該重視中醫證候納入、觀察和療效評價。中醫證候的療效評價方法應具有科學性，所獲得的臨床受益應具有公認的臨床價值。主治為病證結合模式下中藥新藥臨床試驗的重要研究目標，主要療效指標應選擇西醫疾病臨床結局指標或公認的替代指標。因此，本章節突出強調的是，中藥新藥臨床試驗應以研究藥物的臨床價值為目標。

2.2 制定中藥新藥臨床試驗計劃及控制研發風險

該章節突出強調在啟動臨床試驗時，根據藥物的潛在臨床作用制定臨床試驗整體計劃的重要性。這章包括藥物的臨床定位、臨床試驗設計方法的科學性、早期探索性臨床試驗和臨床試驗質量控制4個部分，重點介紹中藥新藥臨床試驗計劃和藥物臨床定位的重要性。在臨床試驗設計方法的科學性方面，強調了新藥臨床試驗是檢驗預定假設而不是觀察研究，因此在臨床試驗設計中應預先合理設定主要療效指標、非劣效或等效“界值”等，否則無法接受其臨床試驗結果。在早期探索性臨床試驗部分強調了，加強早期探索研究以降低后期研發風險。臨床試驗質量控制一節概括了影響藥物有效性和安全性評價的臨床試驗質量控制因素中容易被忽視的環節。

2.3 風險/受益評估

風險/受益評估是藥物臨床試驗和新藥上市審評中的重要環節。長期以來，中藥新藥臨床試驗審評對風險/收益評估不夠重視，甚至有些忽視。為此，新版指導原則強調了該項評估的重要性。該章節重點介紹了風險/受益評估的概念，開展風險/受益評估的條件和要求，如完整的數據庫、合理的對照、足夠的隨訪、查實退出研究的原因等。在風險/受益評估重點部分，強調了臨床試驗總結報告中應提供風險/受益評估的分析與結論，并對風險評估重點和受益評估重點內容要求進行說明。在風險/受益評估原則部分，重點介紹了影響風險/受益評估的相關因素，風險/受益評估與藥物臨床價值和藥物上市價值等概念之間的區別和聯系等。另外，還強調了風險/受益評估是一個伴隨藥物研發和上市后研究的長期過程。

2.4 中藥新藥Ⅰ期人體耐受性試驗設計

該章較為詳細的介紹了I期人體耐受性試驗設計要點、不良事件/不良反應的觀察與判斷、Ⅰ期耐受性試驗的總結要點、Ⅰ期耐受性試驗中應注意的問題等。該內容雖與2002版指導原則相似，但考慮到目前國內中藥新藥Ⅰ期臨床試驗經驗仍然不足，需要更為詳細的臨床指導，故在I期人體耐受性試驗設計要點中，詳盡介紹了單次、多次給藥耐受性試驗設計中的主要技術要求：①受試者納入人群和排除人群標準，在臨床試驗設計方面，提出為了提高臨床試驗效率，可以考慮設立安慰劑對照組；②對臨床試驗病例數和各劑量組的病例數做了原則性的要求；③對給藥途徑、觀察指標、觀察時點、臨床試驗終止指標等要求進行了具體的分析和說明；④在劑量設計方面，介紹了根據藥理毒理研究結果，設計“起始劑量”的國際傳統使用的4種主要方法，以及“最大劑量”設計的2種方法。

該章還強調了劑量確定應當慎重，以保證受試者安全為原則：①在劑量梯度部分，介紹了不同劑量遞增原則和每組分配例數原則要求；②在連續給藥耐受性試驗部分，重點介紹受試者的選擇、劑量設計和分組要求，療程設計的要求。并且，該章在連續耐受性給藥的療程設計要求中，首次提出：當藥物所擬定適應癥預計臨床治療需要長期給藥時（如連續治療6個月或以上，或者間斷治療的累計時間大于6個月），除非受藥物的毒性或藥理作用的禁忌，連續給藥耐受性試驗建議不少于4周。另外，該部還分列出了在Ⅰ期耐受性試驗中應注意的5個方面的問題。

2.5 中藥新藥臨床試驗設計的一般考慮

該章是新版指導原則中最重要的章節，其涵蓋的內容最多，屬于中藥新藥臨床試驗設計方法學中最主要的部分。該章內容包括10小節：試驗目的、試驗設計方法、受試者的選擇與退出、對照的設置、樣本量、給藥方案、基線與均衡性、有效性指標的觀測與評價、安全性指標的觀測與評價和隨訪。

2.5.1 臨床試驗目的

首先，臨床試驗目的是臨床試驗設計和制定臨床試驗方案的前提。要確立臨床試驗目的需要遵循的原則是，一項臨床試驗設計一般確定一個主要目的，根據需要有時可以有次要試驗目的。另外，需要確定試驗目的所需依據和臨床試驗目的規范表述方法，這些是歷版指導原則中沒有予以重視，而新版指導原則重點強調的內容。

2.5.2 臨床試驗設計方法

本章涵蓋內容較多，也是新版指導原則的核心內容之一，包括臨床試驗設計基本原則、基本方法和基本類型。首先，基本原則部分強調了臨床試驗設計時必須遵循對照、隨機和重復的基本原則，這些原則是減少臨床試驗偏倚的基本保障。其次，基本方法部分介紹了藥物臨床試驗最常用的多種隨機化方法、盲法和多中心臨床試驗的要求。另外，基本類型部分介紹了平行組設計、交叉設計、析因設計、成組序貫設計、加載設計和劑量-效應研究設計等類型。由于中藥臨床使用的重要特點之一是合并用藥較多，特別是中藥和化學藥物或臨床標準治療合并的加載治療情況較多。因此，新版指導原則把加載設計作為一種特殊的設計類型重點進行討論；另外，中藥的“劑量-效應”研究一直是中藥新藥臨床試驗的薄弱環節，故新版指導原則重點討論了中藥新藥的劑量效應研究和設計，并對中藥復方制劑、有效部位和有效成分制劑的劑量研究做出了較為具體的規定和要求。雖然，對于有些類別的中藥要求似乎偏高，但鑒于中藥新藥研究現狀和臨床劑使用量多數偏小的實際，通過新藥的劑量-效應研究找到其合理有效的臨床使用劑量對于中藥新藥的研發顯得十分重要。

2.5.3 樣本量

樣本量部分是新版指導原則新增內容?？紤]到樣本量的估計是臨床試驗設計的關鍵點之一，而國內在新藥臨床試驗設計中往往不重視對樣本量估計現狀，新版指導原則請統計學專家專門將樣本量估計作為一節，重點介紹樣本量估計需要考慮的因素、樣本量估計的方法等。

2.5.4 給藥方案

在本章節的給藥方案一節，說明了給藥劑量、給藥方法、療程與合并治療的規定?？紤]到中藥新藥臨床試驗的實際情況，新版指導原則在該部分增加了合并治療的規定，并從臨床試驗符合醫學倫理、符合公認的臨床治療原則、合并治療對藥物安全性和有效性的影響等五個方面進行分析和說明。

2.5.5 基線和均衡性

本章節的基線和均衡性部分是新版指導原則新增加的內容，該部分主要說明了基線的概念、基線包括的人口學特征等十余項指標、因素或特征；基線值的取得需要注意的問題以及基線數據的分析與均衡相關問題，以提醒臨床研究者重視臨床試驗基線問題。

2.5.6 有效性指標觀測與評價

有效性指標觀測與評價是藥物臨床試驗的核心工作。該部分明確提出了療效指標主要包括療效觀測指標、以療效觀測指標為基礎用于藥物療效比較的評價指標（即療效評價標準），并對療效觀測指標所涵蓋的范圍、臨床觀測指標與臨床結局指標、替代指標等相關概念的聯系與區別進行了分析和說明；還對主要療效指和次要療效指標概念、選擇要求等進行了說明和規定，為臨床試驗設計中主、次要療效指標的設計和選擇提供指導。同時，考慮到實際工作中常出現的問題和錯誤認識，該部分對臨床療效評價中基本要求、原則進行了詳細的分析說明。另外，該部分還詳細介紹了療效指標觀察和測量的關注點以及療效指標觀測時點設置中需要關注的問題。限于篇幅要求，在療效觀測與評價方面，還有很多問題未能詳細說明，因此，本人將繼續對藥物臨床試驗中療效指標的分類、療效評價指標的制定、選擇和評價等問題進行解讀和說明[3，4]。

2.5.7 安全性指標觀測與評價

安全性指標觀測與評價也是藥物臨床試驗的核心工作。新版指導原則中，安全性研究和檢查方面增加和修訂的內容較多。例如，根據國際通行的藥物臨床試驗安全性研究的要求[2]，明確提出了用于長期治療不危及生命疾病的藥物（如連續治療6個月或以上，或間斷治療的累計時間大于6個月），暴露 6個月的受試者需要 300-600名，暴露1年的受試者需要100名的要求。在安全性指標檢查要求中，分為了必須檢查的項目和視情況需要增加的指標。其中，在必須觀察的安全性指標中，心、肝、腎功能安全性檢查指標中都有所增加，如肝功能要求至少檢查丙氨酸氨基轉移酶、天冬氨酸氨基轉移酶、總膽紅素、堿性磷酸酶、γ-谷氨酰轉肽酶5項指標，腎功能相關檢測指標有尿常規及尿沉渣鏡檢、微量白蛋白尿（推薦使用UACR）、血清肌酐（Scr）和/或eGFR、尿NAG酶，而心臟功能相關檢測指標要求有十二導聯心電圖（需常規觀察ST-T改變、病理性Q波、各種心律失常、QT/QTc間期）。而視情況增加的安全性指標主要包括12種情況，如發現藥物可能有潛在的心臟毒性時，需增加心臟肌鈣蛋白I或T，腦鈉肽或氨基末端腦鈉肽前體及超聲心動圖檢查；若發現藥物可能有潛在的腎臟毒性的，增加血清胱抑素C、eGFR；當肝功能檢查發現TBil增高時，應追查直接和間接膽紅素；當腎功能檢查發現尿常規檢查尿蛋白陽性、且1-2周后復查仍為陽性者，增加24 h尿蛋白定量檢查；尿沉渣鏡檢發現血尿、且48 h后復查仍有血尿者，增加尿紅細胞位相檢查；連續2次尿NAG酶升高2倍及以上者，增加其他腎小管功能檢查指標，如尿α1微球蛋白、尿β2微球蛋白、尿視黃醇結合蛋白等。

安全研究設計及實施要點強調了安全性觀察與檢測方法的質量控制，如檢測采血條件的標準化和實驗室檢測方法的標準等。安全性指標檢測時點的設置需符合疾病發生發展變化的規律、相關指標變化規律及藥物特點等因素，對長期用藥需要進行多次安全性檢測而不是僅治療前后各檢測一次。并且，實施要點還明確提出了對實驗室檢測指標異常值的復查及隨訪的要求。而在安全性研究設計和實施要點中，還提出了嚴重不良事件（反應）或重要不良事件（反應）的處理及評價、不良事件（反應）嚴重程度確定的要求和規范記錄合并治療的要求。另外，在不良事件術語及標準化方面，建議使用統一規范的標準，如國際公用的MedDRA等。同時，在安全性數據集的構成部分，明確了安全性數據集的定義和安全性數據的匯總要求；在安全性數據的分析方面，強調了分析藥物的暴露程度說明、臨床不良事件與藥物的相關性分析及其組間比較和針對嚴重和重要不良事件及不良反應病例的分析說明。最后，在不良事件與藥物因果關系的判定方面，提出了因果關系判斷的5個分級以及作為確定藥物不良反應發生率的等級要求。

2.6 中藥新藥臨床試驗質量控制

良好的質量控制是保障臨床試驗獲得有效數據的必要條件。臨床試驗質量控制較差是目前中國新藥臨床試驗普遍存在的問題。該章節從主觀癥狀評價或量表、實驗室檢測指標、非實驗室檢查指標、受試者選擇及療效評價和臨床試驗原始數據采集等五個方面的質量控制提出了要求。質量源于設計，因此，臨床試驗質量的控制應該在臨床試驗方案設計時預先考慮，詳細的臨床試驗設計是提高臨床試驗質量的前提。

2.7 中藥新藥臨床試驗用安慰劑研制的要求

安慰劑在中藥新藥臨床試驗中較為常用，在中藥新藥臨床試驗用安慰劑研制的要求章節中，對安慰劑制備提出了7個方面的要求。對安慰劑研制做出詳細具體的要求也是新版指導原則新增添的內容。

2.8 中藥新藥臨床試驗中心肝腎安全性評價

為了加強中藥新藥臨床試驗中心肝腎安全性評價的要求，新版指導原則專門列出3個章節討論中藥新藥臨床試驗中心、肝、腎安全性評價的要求，即第十章節的肝臟安全性評價要求、第十一章節的心臟安全性評價要求和第十二章節的腎臟安全性評價要求。

2.8.1 肝臟安全性評價的要求

隨著中藥引起肝損傷事件逐漸增多，新藥臨床試驗中出現嚴重肝損傷事件造成臨床試驗終止[5]，個別已上市中藥因藥物性肝損傷而影響其臨床使用＊，中藥新藥臨床試驗中的藥物性肝損傷問題越來越引起重視。新版指導原則參照國外對藥物性肝損傷相關指導原則＊＊，對藥物性肝損傷的分類、嚴重程度分級、藥物性肝損傷的評價要點進行了詳細的說明，特別是對判斷嚴重藥物性肝損傷的預警信號的海氏法則進行了詳細的介紹，為新藥臨床試驗和評價中藥物肝損傷判斷提供了依據。并且，該部分內容對決定停藥的判斷依據及處理要求做了規定，以防再次出現仙牛健骨顆粒事件[5]。在肝功能檢測的時點部分，對藥物臨床試驗中肝功能指標檢測次數做出了具體的規定，如若藥物的療程≤2周，至少需要在治療前、后各進行1次檢測；療程＞2周的受試者應在治療前、治療開始后2周各進行1次檢測，此后至少應每4周進行1次，時間應持續12周以上。

2.8.2 心臟安全性評價的要求

在心臟安全性評價方面，也參照了國外相關指導原則的要求＊，提出了藥物性心臟損傷程度的評價標準，心臟安全性評價檢測指標、檢測時點和次數的要求，以及視情況增加的心臟安全性評價指標的要求等。

2.8.3 腎臟安全性評價的要求

隨著以馬兜鈴酸腎病為代表的中藥引起腎臟損害的案例逐漸增多＊＊，如何加強中藥新藥臨床試驗中腎臟安全性研究和評價成為大家十分重視的問題。新版指導原則專門列出一個章節討論腎臟安全性評價要求，在研究與評價要求中對藥物性腎損傷的發病機制、藥物性腎損傷的診斷依據、藥物性腎損傷的診斷與分級標準、腎臟安全性評價指標和藥物性腎損傷的處理原則進行了詳細的說明。特別是在腎臟安全性評價指標中，提出了常規腎臟安全性評價指標和視情況增加的腎臟安全性評價指標，指標涵蓋了腎小球損傷和腎小管損傷等幾個方面，并對檢測時點和檢測的次數等做了要求和規定。

3 總結與展望

新版指導原則提倡從中藥新藥研發角度來進行新藥臨床試驗的總體計劃和臨床試驗設計，針對臨床試驗設計中的主要問題，提出了較為詳細的指導和要求，細化了探索性研究、療效指標設計、確定和評價的要求。同時，也明確了安全指標檢測的具體指標、檢測要求以及安全性結果的評價原則和標準等，具有較高的指導性和操作性。

由于各種原因，新版指導原也存在一些不足，主要包括以下4個方面：

（1）中醫藥的特點不夠突出

新版指導原則主要針對病證結合模式下的中藥新藥技術審評[6，7]。由于中醫藥的復雜性，尤其是中醫證候復雜性[8]，其標準化工作存在一定難度。雖然，近年來對新藥臨床試驗中的中醫證候研究并不少，但缺乏證據充分、具有共識性的成果[9-11]。因此，新版指導原則對新藥臨床試驗中的中醫證候問題討論不多，這使得新版指導原則在反映中醫藥特色方面稍顯不足。但是，我們相信隨著中醫藥學的研究發展，我們將逐漸建立符合中醫藥特點的中藥新藥臨床研究和評價體系。

（2）尚未能吸收國際Ⅰ期臨床試驗安全性要求的最新進展

近年來，因為Ⅰ期臨床試驗出現安全性問題，國際相關組織對Ⅰ期臨床試驗相關要求進行了修訂完善[12]，但新版指導原則還未吸收這些內容。隨著EMEA等國外相關機構對Ⅰ期臨床試驗安全性技術要求的完善[13]，我們也將進一步完善我們的指導原則，以進一步保障首次進入人體試驗的安全性。

（3）中藥使用劑量問題

中藥使用劑量差距巨大[14]，同一味藥材，在中成藥中使用劑量可相差數十倍，為了促進和鼓勵中成藥進行劑量研究，本指導原則對中藥新藥的劑量探索研究提出了具體要求，但作為量效關系不太容易發現的中成藥是否合適，尚需要進一步的積累更多的經驗，為將來的修訂完善提供更多的依據。

（4）藥物性腎損害的安全性指標的準確性問題

新版指導原則在安全性指標中增加了腎功能檢測指標，目的是希望能對檢測藥物腎損害發揮作用，但其安全性指標是否能準確反映腎損害的程度，其判斷標準是否準確尚存在一些爭議[15]。隨著反映腎損害生物標志物國際共識的形成，我們逐步完善這個問題。另外，我們還需要在臨床試驗和技術審評中逐步積累經驗，新版指導原則中提出的一些新要求和規定有待于進一步檢驗、總結，并在具體執行過程中發現問題，為將來指導原則的進一步修訂和完善提供依據。我們相信通過大家的不懈努力，將會逐步建立起以中藥新藥臨床研究指導原則為主要內容的、符合中醫藥特點的中藥新藥臨床評價體系。

參考文獻

1 鄭筱萸.中藥新藥臨床研究指導原則(試行). 北京: 中國醫藥科技出版社,2002：3-49.

2 ICH指導委員會. 藥品注冊的國際技術要求: 臨床部分. 北京:人民衛生出版社, 2001：1-358.

3 劉炳林. 藥物臨床試驗中療效評價指標及常見評價方法. 中國新藥雜志,2016,25(18)：2074-2077.

4 劉炳林.藥物臨床試驗中有效性指標的分類. 中國新藥雜志, 2016,25(10)：1103-1107.

5 王停,董潤生. 一起中藥臨床試驗嚴重不良事件帶給我們的思考.中國新藥雜志,200817(14)：245-249.

6 許偉明,胡鏡清,厲將斌,等. 當代中醫辨證方法的系統回顧與研究展望. 中醫雜志2016,57(18)：1531-1539.

7 張京春,陳可冀. 病證結合是中西醫結合臨床的最佳模式. 世界中醫藥,2006,1(1)：14-15.

8 劉鳳斌. 慢性胃腸疾病中醫藥療效評價中的證候問題. 中醫雜志,2016,57(3)：208-211.

9 高穎,吳圣賢,王少卿,等. 證候類中藥新藥臨床試驗的證候診斷路徑思考. 中西醫結合心腦血管病雜志, 2014,12(8)：1010-1012.

10 張伯禮,康立源,項耀祖.中藥新藥臨床試驗中有關療效評價若干問題的思考. 巾國新藥與臨床雜志,2007,26(11)：861-863.

11 李先濤,張伯禮. 證候診斷標準研究的迫切性和可行性. 天津中醫藥, 2007,24(1)：36-38.

12 錢薇,肖大偉. Ⅰ期臨床試驗設計和需要重視的問題. 中國臨床藥理學與治療學,2013,18(6)：654-660.

13 范鳴. EMEA發布藥品首次用于人體研究的指導原則. 藥學進展, 2008, 32(1)：48-53.

14 章炫華. 論中醫臨床中合理運用藥物劑量. 現代醫藥衛生, 2003, 19(2)：195-196.

15 Dieterle F, Sistare F, Goodsaid F, et al. Renal biomarker qualification submission:a dialog between the FDA-EMEA and Predictive Safety Testing Consortium. Nat Biotechnol, 2010, 28(5)：455-462.

Interpretation and Drafting Instructions of General Guidelines of Clinical Trials on New Drugs of Traditional Chinese Medicine (TCM)

Liu Binglin
(Center for Drug Evaluation, China Food and Drug Administration, Beijing 100038, China)

This paper described the drafting background, including the process and division of labour, of the general guidelines of clinical trials on new drugs of TCM (hereinafter called “the guideline”) published by China Food and Drug Administration (CDFA) in 2015. The paper mainly introduced the key content and outstanding characteristics of the guideline. The guideline indicated that purpose and target of the clinical trials on the new drugs of TCM should be in accordance with clinical practice and bring clinical benefits to the patients. Besides, the guideline stipulated that the risk/benefit assessment was requisite before marketing a new drug, emphasizing the importance of adequate exploratory clinical trials, scientificalness of the disignation of the endpoints of clinical efficacy, and the significance of the quality control of clinical trials. The specific requirements for the safety evaluation of the heart, liver and kidney was raised and a request for the preparation of the placebo formulated in the guideline. At the same time, the existing problems and the future development of the guideline are discussed in this paper.

New drugs, traditional Chinese medicine, clinical trials, the general guideline of clinical trials, effective evaluation, safety evaluation

10.11842/wst.2016.12.008

R2

A

（責任編輯：馬雅靜，責任譯審：朱黎婷）

2016-12-14

修回日期：2016-12-23

＊ 通訊作者：劉炳林，醫學博士，主任醫師，主要研究方向：中藥新藥臨床研究與評價。

＊＊ 國家食品藥品監督管理總局. 中藥新藥臨床研究一般原則, 2015. http://www.sfda.gov.cn/WS01/CL1616/134582.html

＊ 藥品不良反應信息通報(第17期): 關注痔血膠囊引起的肝損害, 2008年10月28日. http://www.sfda.gov.cn/WS01/CL0078/33571.html

＊＊ Guidance for Industry Drug-Induced Liver Injury: Premarketing Clinical Evaluation. U.S. Department of Health and Human Services, Food and Drug Administration, Center for Drug Evaluation and Research (CDER), Center for Biologics Evaluation and Research (CBER). July 2009, Drug Safety. http:// www.fda.gov/Drugs/GuidanceComplianceRegulatoryInformation/Guidances/default.html.

＊ nternational Conference on Harmonisation of Technical Requirementsfor Registration of Pharmaceuticals for Human Use. E14 Clinical Evaluation of QT/QTc Interval Prolongation and Proarrhythmic Potential for Non-AntiarrhythmicDrugs.http://www.ich.org/fileadmin/Public_Web_Site/ICH_Products/ Guidelines/Efficacy/E14/E14_Guideline.pdf

＊＊ 藥品不良反應信息通報(第6期): 警惕含馬兜鈴酸中藥的安全性問題、左旋咪唑等咪唑類驅蟲藥與腦炎綜合征、鹽酸芬氟拉明的心血管系統嚴重不良反應, 2004年04月15日. http://www.sfda.gov.cn/WS01/CL0078/11278.html