中藥注射劑安全性醫院集中監測研究數據管理內容與要點＊

劉 智，鄭文科，張俊華，翟靜波，曹紅波，劉春香，王 輝

（天津中醫藥大學循證醫學中心/臨床評價研究所 天津 300193）

中藥注射劑安全性醫院集中監測研究數據管理內容與要點＊

劉 智，鄭文科，張俊華＊＊，翟靜波，曹紅波，劉春香，王 輝

（天津中醫藥大學循證醫學中心/臨床評價研究所 天津 300193）

按照中藥注射劑安全性再評價相關要求，中藥注射劑安全性醫院集中監測研究陸續展開。安全性集中監測研究屬于大規模真實世界研究，涉及到大量數據的采集、傳遞、核查和分析。數據采集和數據核查的質量，直接影響數據分析和研究結果的真實性和可靠性。因此，數據管理是中藥注射劑安全性集中監測研究的重要環節。在分析前期相關研究的基礎上，結合項目實施的經驗和體會，本文探討了中藥注射劑安全性集中監測研究數據管理實施內容、環節及常出現的問題及相應的解決方法。

中藥注射劑 安全性 集中監測 數據管理

中藥注射劑是一種現代中藥劑型，在危重癥防治中發揮了重要作用[1]。隨著其臨床用量的增長，其安全性問題也越發突出。與化學藥不同，中藥注射劑以往的安全性研究基礎薄弱，其臨床風險的可知性差[2]。自國家食品藥品監督管理局(CFDA)啟動中藥注射劑安全性再評價工作以來，圍繞中藥注射劑安全性的研究不斷增多，特別是安全性醫院集中監測研究，成為現階段研究中藥注射劑臨床風險的重要方法，已開展多個研究項目[3]。安全性醫院集中監測研究具有樣本量大、中心多、范圍廣等特點，雖然研究方案相對簡單，但數據采集和數據管理的難度卻比有效性試驗的大。如果沒有規范的數據管理辦法和管理平臺，難以保證獲取研究數據的質量?；凇吨嗅t臨床研究實施過程與管理》的質控要求[4]，結合前期同類研究的實施經驗，本文介紹中藥注射劑安全性醫院集中監測研究不同環節數據管理的要點和措施。

1 數據管理的定義和內容

1.1 臨床研究數據管理

數據管理的目的是用及時、高效的方法為臨床研究結果提供真實、完整的高質量的臨床數據[5]。具體步驟：臨床醫生根據臨床研究方案規范、有序地將臨床研究數據輸入臨床試驗管理系統；由臨床數據管理員建立標準化的臨床研究數據庫，并在臨床研究期間內對臨床數據進行嚴格的邏輯審核、醫學編碼、數據質疑及處理、數據盲態審核和數據庫鎖定等研究工作。

1.2 臨床數據管理的組成內容

中藥注射劑安全性集中監測研究數據管理由計劃階段、進行中、結束后數據管理3個階段組成，主要包括由數據管理方案設計、數據庫設計、數據采集、數據邏輯核查、藥品編碼審核、數據庫鎖定、數據導出等7個部分[6]。

1.3 安全性集中監測研究和既往研究數據管理的異同點

眾所周知，中藥注射劑安全性集中監測研究與新藥臨床研究有著本質區別（表1）。因此，中藥注射劑安全性集中監測研究數據管理的方式和內容與新藥研究也存在明顯差異。前者的數據管理既要遵循新藥臨床試驗數據管理規范的要求，也要考慮安全性研究的特點，以形成一套新的數據管理模式。

2 集中監測研究數據管理的關鍵環節（圖1）和要求（圖2）

表1 中藥注射劑安全性集中監測研究數據管理的特點

2.1 集中監測研究準備階段的數據管理工作

2.1.1 制定數據管理計劃（Data Management Plan，DMP）

為保證安全性集中監測研究數據的及時性、完整性和真實性，研究開始前需要制定包括數據采集及數據核查在內的一系列工作步驟和具體要求[7]。在中藥注射劑安全性監測中，數據管理計劃中要明確涉及數據相關角色的工作職責的操作規程，明確任務和責任，以保障數據相關人員的工作效率和質量，為獲得高質量的安全監測數據提供制度保障。

2.1.2 優化研究數據管理流程

在研究的設計階段，臨床數據管理員應該盡早參與，對數據管理流程進行優化，減輕研究者的負擔[8]。例如，研究數據可以從監測點直接通過數據管理系統報告給數據管理中心，而不必通過分中心轉交。

2.1.3 數據管理系統的搭建

安全性集中監測遠程電子數據獲取已經成為常態。由于實施監測中心多、招募病人數量大，參與獲取監測數據的研究人員多，數據庫設計必須要考慮預留足夠的研究中心，對不同的角色分配相應的權限，同時注重操作界面的友好性和數據提交的通暢性，這需要選擇合適的電子數據管理系統。電子病例報告表（Electronic Case Report Form，eCRF）設計是數據管理系統搭建的重要內容，高質量的eCRF對提高研究者依從性、減少數據錯誤、提高數據質量等具有重要作用[9]。因此，eCRF的設計和優化非常重要，要求做到邏輯清晰、結構簡單、重點突出 。

2.1.4 編寫邏輯核查程序

邏輯核查是指利用計算機編寫程序，對已錄入的數據進行核查，發現數據異常，以實現及時質詢和修訂。通過編譯好的邏輯核查程序對關鍵數據界值進行限定，實現數據采集過程中的動態提示，可以減少后期異常數據產生的數量，也能減少數據核查工作量，從而可以提高臨床數據質量。

2.2 集中監測進行階段的數據管理工作

2.2.1 數據采集

數據采集是數據產生的源頭，也是容易出現問題的階段，數據的準確性、及時性和完整性直接影響后續的數據管理工作[10]。為了保證數據采集的質量，需要對研究者進行多次方案和操作的培訓，做到執行一致，減少偏差；強化研究者的依從性，減少缺失值，減少誤報、錯報等現象。

2.2.2 數據核查和審查

為了保證數據的質量，為統計分析提供真實、有效、準確、完整的數據，需要對研究者填報的數據進行核查（監查員）和審查（數據管理員）。由于安全性監測研究樣本量大、地域覆蓋廣、單位多、數據信息復雜等因素，一旦出現缺失和異常數據應該及時處理，否則到后期數據清理的任務量極大，不僅影響糾正錯誤的時機，也會耽誤整個研究的進度[11]。所以，及時、嚴格進行數據核查和審核，對于中藥注射劑安全性監測研究至關重要。數據核查的基本原則是真實、完整、一致。數據清理是落實數據核查的步驟，主要包括原始數據清理和過程數據清理，數據清理的基本原則是準確、留痕、可溯源[12]。

2.2.3 數據鎖定與解鎖

完成既定數據采集要求，并解決所有數據疑問后，需要鎖定數據庫。通常，鎖庫后的數據是真實、準確、可靠的數據。鎖庫是開始統計分析的前提，然而，中藥注射劑安全性集中監測研究數據極其復雜，數據庫鎖定后，在統計分析階段依然可能發現一些數據問題，有些可能需要進一步修正，這就涉及到數據庫解鎖。然而解鎖數據庫需要完成一定的審批流程，保證過程留痕，確保數據的真實。

2.3 集中監測結束階段的數據管理工作

2.3.1 數據傳輸

在集中監測數據管理中，監測過程就是數據在不斷收集、審核與清理的過程。在整個過程中，新錄入的數據問題被不斷的發現，并不斷審核清理，直到最后清理完所有錄入的數據。這些最終用于統計分析的數據都關系著臨床研究中藥物的安全性與有效性，因此數據本身的安全、順暢傳輸也很重要。

一般來說，數據傳輸中經常遇到以下問題：①文件名不規范，變量名沒有統計的命名，傳送者容易誤傳文件信息；②數據編寫程序無驗證，被導出的數據不論是一次性傳輸還是多次導出都需要對所編寫的導出程序進行驗證，以保證數據的完整性和安全性；④缺少數據傳輸清單。

常用的安全性監測數據傳輸的方法：①建立數據傳輸變量名規范清單；②建立數據導出驗證機制；③建立傳送數據集傳送文件清單。

2.3.2 數據存檔

在集中監測研究中，數據的完整與安全是保證集中監測項目順利實施的基本保障，主要是指防止數據可能受到的物理破壞或惡意銷毀。因此,數據如何進行安全儲存是集中監測研究需要考慮的問題。國家食品藥品監督管理局頒布的《藥品臨床試驗管理規范》第49條明確規定：臨床研究中的資料需要按規定保存及管理，臨床研究者需要保存臨床資料至研究終止5年后。申辦機構需要保存臨床資料至批準上市后5年[13]。該法規雖沒有明確要求存檔時間，但大規模的集中監測由于地域廣、病人多、數據量大等特點，更是要保證海量數據的安全。

數據存檔一般分為臨床數據存檔與臨床數據文件存檔兩種類型。主要包括以下7項內容：①原始文件：紙質臨床病例報告（CRF）、電子化臨床試驗病例報告數據庫（eCRF）、實驗室數據；②數據元數據：CRF數據變量名編碼表、詞典編碼（Meddra編碼和WHO編碼表）；③實驗室參考范圍：各個研究中心實驗室參考范圍表；④程序核查表：編寫的數據核查程序內容；⑤數據質疑核查表：在試驗過程中發現的數據質疑，及修改反饋清單；⑥數據管理計劃：在研究開始前編寫的管理計劃；⑦數據管理報告：總結集中監測研究過程中數據管理相關內容。

圖1 中藥安全性醫院集中監測研究數據管理關鍵技術流程圖

4 討論

4.1 缺乏數據管理的標準與規范

臨床試驗數據是藥物臨床研究的關鍵信息[14]。不論新藥臨床研究還是安全性監測研究，臨床試驗數據的質量是關系臨床研究成敗的決定性因素。目前，中藥注射劑安全性研究缺乏標準、規范的大樣本集中性數據采集、管理與分析的操作方法?，F在，大部分項目安全性研究數據管理依然采用的方法有2種：①手工記錄、紙質病歷數據采集（Paper Data Capture，PDC）：研究者與受試者不能及時處理不良事件等數據的采集、核查、反饋等數據管理流程，數據的真實性、安全性、有效性、完整性問題都不能得到有效的保證[15]；②傳統EDC方法（Electronic Data Capture，EDC）。由于安全性研究具有受試人群多、地域廣、參與單位數量大、受試者參與研究的時間密集、數據量龐大等特點，傳統新藥EDC方法不能滿足安全性研究的需求（表1），不適用于目前的藥物上市后安全性醫院集中監測研究。因此，建立良好的符合臨床監測流程和安全性數據標準管理方法，完善的操作規程，是把控中藥注射劑安全性研究質量風險的重要環節。

4.2 規范的安全性研究數據管理方法擬解決的問題

隨著網絡與計算機的普及應用，臨床數據管理也正逐步走向數字化、網絡化。與新藥研究、上市后再評價等數據管理過程類似，中藥注射劑安全性醫院集中監測數據管理方法與流程現在正處于起步階段。因此，安全性研究電子數據管理方法（Safety-Electronic Data Capture，S-EDC）可解決以下問題：①解決紙質病例數據采集（PDC，Paper Data Capture）方法中對不良事件等安全數據采集與核查反饋不及時的問題，可及時錄入信息，數據質疑可在線提交并可快速反饋結果，數據核查與審查及時，不論任何地點與時間，使數據管理便捷化；②解決傳統電子化數據管理方法（EDC）對數據核查和清理耗時，容易遺漏數據點，不良事件（AE）、聯合用藥數據核查不清、網絡并發高易掉線的問題。

綜上所述，中藥注射劑安全性集中監測數據管理是安全性研究中的一項重要內容，缺乏數據保障的安全性研究將無法解決臨床用藥高風險的現實問題。2016年7月29日，國家食品藥品監督管理總局頒布了《規范藥物臨床試驗數據管理工作的實施方案》、《臨床試驗數據管理工作指南》、《臨床試驗的電子數據采集技術指導原則》等多個臨床數據管理的技術規范。以上文件的發布，將有效促進中國中藥注射劑安全性研究數據管理方法的標準化與規范化。

表2 中藥注射劑安全性集中監測數據管理內容

1 劉兆平,李忠港,汪懷山,等. 中藥注射劑安全性現狀與挑戰. 臨床藥物治療雜志, 2009,7(2)：18-22.

2 李金玲,薛強,張聰聰,等. 中藥注射劑的現狀分析及發展前景.中藥與臨床, 2012,3(3)：60-62.

3 閻博華,彭成,謝雁鳴,等. 中藥注射劑臨床安全性評價方法比較與分析. 中國中藥雜志,2013,38(18)：2979-2982.

4 孫塑倫,翁維良,楊龍會. 中醫臨床研究實施過程質控與管理. 北京:中國中醫藥出版社, 2010.

5 何麗云,劉保延,梁志偉,等. 臨床研究中數據管理及其質量評價.中國新藥與臨床雜志,2005,24(11)：916-919.

6 顏崇超. 醫藥臨床研究中的數據管理. 北京:科學出版社, 2011：165.

7 李慶娜,黃秀玲,高蕊,等. 基于電子數據獲取的臨床研究數據管理計劃的制定及其關鍵因素探討. 中西醫結合學報,2018,10(8)：841-846.

8 卜擎燕,熊寧寧,鄒建東,等. 從臨床研究數據管理角度設計病例報告表. 中國新藥雜志,2007,16(5)：339-343.

9 梁偉雄,溫澤淮,王奇,等. 中藥臨床試驗數據電子化管理的建設與展望. 中藥新藥與臨床藥理,2006,17(3)：233-236.

10 劉建平. 臨床試驗與臨床試驗中心(CTU). 中國循證醫學, 2001,1(4)：202-204.

11 謝高強,姚晨. 數據管理在臨床研究中的地位和作用. 北京大學學報, 2010, 42(6)：641-643.

12 吳美京,吳騁,王睿,等. 臨床試驗數據管理培訓—現狀、經驗與展望. 西北醫學教育,2009,17(5)：857-858 .

13 國家藥品監督管理總局. 藥品臨床試驗管理規范(GCP). 中國醫藥導刊, 1999, 1(1)：5-9.

14 黃欽,王駿. 加強臨床數據管理對藥品審評的重要作用. 藥學學報,2015,50(11)：1408-1409.

15 李偉,熊寧寧,卜擎燕,等. 電子數據獲取系統在臨床試驗質量控制中應用的優勢與討論. 中國新藥雜志,2009,18(12)：1081-1083,1086.

Contents and Key Points of Data Management During Hospital Centralized Monitoring of the Safety of Traditional Chinese Medical (TCM) Injections

Liu Zhi, Zheng Wenke, Zhang Junhua, Zhai Jingbo, Cao Hongbo, Liu Chunxiang, Wang Hui
(Evidence Based Medicine Center, Tianjin Institute of Clinical Evaluation of Traditional Chinese Medicine, Tianjin University of Traditional Chinese Medicine, Tianjin 300193, China)

According to the related requirements of safety reevaluation of TCM injections, hospital centralized monitoring of the safety of TCM injection was consecutively pressed ahead. Centralized security monitoring was a large-scale real world research involving numerous data acquisition, transmission, verification and analysis. The quality of data acquisition and data verification directly affected the authenticity and reliability of research data and results. Therefore, data management played a significant role in the safety monitoring of TCM injections. Based on the analysis of previous researches, this paper discussed the implementation content, links and the frequent problems and corresponding solutions of data management during the safety monitoring of TCM injections, combining with the experience in the implementation of projects.

Traditional Chinese medical injection, safety, centralized monitoring, data management

10.11842/wst.2016.12.009

R288

A

（責任編輯：馬雅靜，責任譯審：朱黎婷）

2016-12-19

修回日期：2016-12-20

＊ 國家自然科學基金委青年項目（81503456）：基于移動醫療技術的中醫藥臨床研究者依從性多維度測控與評價方法的建立，負責人：劉智；教育部新世紀優秀人才項目（NCET-13-0936），負責人：張俊華。

＊＊ 通訊作者：張俊華，副研究員，博士生導師，主要研究方向：中醫藥臨床循證評價方法學研究。