中藥注射劑上市后臨床安全性評價研究的過程質量控制技術規(guī)范（征求意見稿）＊

鄭文科，張俊華＊＊，翟靜波，王 輝，劉春香，任經(jīng)天，杜曉曦，王保和，黃宇虹

（1.天津中醫(yī)藥大學循證醫(yī)學中心 天津 300193；2. 國家食品藥品監(jiān)督管理總局藥品評價中心北京 100045；3. 國家食品藥品監(jiān)督管理總局 北京 100053；4.天津中醫(yī)藥大學第二附屬醫(yī)院 天津 300150）

中藥注射劑上市后臨床安全性評價研究的過程質量控制技術規(guī)范（征求意見稿）＊

鄭文科1，張俊華1＊＊，翟靜波1，王 輝1，劉春香1，任經(jīng)天2，杜曉曦3，王保和4，黃宇虹4

（1.天津中醫(yī)藥大學循證醫(yī)學中心 天津 300193；2. 國家食品藥品監(jiān)督管理總局藥品評價中心北京 100045；3. 國家食品藥品監(jiān)督管理總局 北京 100053；4.天津中醫(yī)藥大學第二附屬醫(yī)院 天津 300150）

目前，中藥注射劑上市后臨床安全性評價研究水平參差不齊，過程質量難以保證，因此亟需相關技術指導。本課題組通過借鑒國際藥品上市后安全性評價的經(jīng)驗和方法，結合中藥注射劑的特點，從研究準備、實施及總結3個階段，提出中藥注射劑上市后臨床安全性評價過程質量控制技術規(guī)范，具體包括科學性、倫理、透明、數(shù)據(jù)管理、統(tǒng)計分析、規(guī)范報告等方面，全面介紹保證研究質量有必要采取的技術和方法，為中藥注射劑上市后臨床安全性評價研究提供借鑒。

中藥注射劑 安全性再評價 質量控制 關鍵技術

藥物上市后臨床安全性評價是藥物上市后研究的重要內容，也是推進臨床合理用藥、控制用藥風險的基本要求。近年來，由于中藥使用量不斷增長，加上中西藥合并用藥現(xiàn)象日益增加，中藥上市后臨床安全性評價研究亟待加強。中藥注射劑屬于三級風險分類中的特級風險品種[1]，必須系統(tǒng)開展臨床安全性再評價研究，以實現(xiàn)臨床用藥風險的可知、可控，這也是提升中藥注射劑安全性的內在要求[2]。

然而，對于如何開展中藥注射劑上市后臨床安全性評價，評價的過程質量如何控制，目前尚無相應的規(guī)范。雖然，國家食品藥品監(jiān)督管理局先后發(fā)布了《中藥注射劑安全性再評價基本技術要求》（以下簡稱“《技術要求》”）以及中藥注射劑安全性再評價生產(chǎn)工藝評價等7個指導原則（以下簡稱“《指導原則》”），其中均包括臨床評價內容，但由于原則性過強，對實施的具體環(huán)節(jié)涉及內容不多，指導性偏于弱化，中藥注射劑的臨床安全性評價過程中，研究質量參差不齊，亟需形成一個成熟、詳盡的技術規(guī)范。

中藥注射劑臨床安全性評價應當根據(jù)研究目的，有針對性地制定科學的研究方案，通過嚴格實施，獲取真實、連續(xù)、有價值的研究數(shù)據(jù)，為統(tǒng)計分析和正確結論提供保障。上市后臨床安全性評價涉及多個環(huán)節(jié)，每個環(huán)節(jié)的執(zhí)行質量都對研究的總體質量產(chǎn)生影響。本課題組根據(jù)前期工作基礎，數(shù)輪征詢專家意見，并參考國外相關指南，最終制定了中藥注射劑臨床安全性評價不同研究階段所應遵循的基本原則以及關鍵技術，為今后相關研究提供參考（關鍵技術示意圖見圖1）,本文僅就《技術要求》及《指導原則》中未涉及的內容以及不足之處提出探索性建議，并供同道討論。

圖1 保證中藥注射劑上市后臨床安全性評價研究過程質量控制的關鍵技術示意圖

1 準備階段

1.1 方案科學性

《指導原則》規(guī)定，對于上市后中藥注射劑臨床安全性再評價范圍，應在所批準的功能主治/適應癥、用法用量及疾病人群范圍內；不包括未批準的特殊人群：如兒童、孕婦或哺乳期婦女等，不包括用法用量、療程等的改變。而中藥注射劑上市后的臨床實際使用情況與上市前完全不同，由于其中藥屬性，經(jīng)辨證后使用，功能主治、適應癥等往往超出所批準的范圍，如無這方面的研究證據(jù)，則存在嚴重安全隱患。中藥注射劑安全性再評價研究應當符合中藥注射劑臨床使用情況、關注中藥注射劑量-效關系以及長期用藥情況，充分說明中藥注射劑上市后臨床使用范圍、用法用量、療程、合并用藥等情況，充分考慮中藥注射劑與西藥合用、特殊人群等特點；重視超出說明書適應癥、超目標人群的情況。流行病與衛(wèi)生統(tǒng)計學專業(yè)人員根據(jù)中藥注射劑上市后臨床安全性評價的不同目的與研究設計類型，原則上通過統(tǒng)計學計算確定樣本量，并制定統(tǒng)計分析計劃。

研究方案應當明確不良反應（Adverse Drug Reaction，ADR）/不良事件（Adverse Event，AE）的收集嚴重ADR/AE的報告要求、相應的處理措施、ADR/AE的轉歸及隨訪。對于ADR/AE收集和報告細節(jié)，目前尚無統(tǒng)一規(guī)定。為了保證研究方案的科學性、合理性，應當有臨床專業(yè)人員、流行病與衛(wèi)生統(tǒng)計學專業(yè)人員共同參與研究方案的制定與信息收集表的設計。

1.2 倫理審查

按照《指導原則》以及GCP的規(guī)定，中藥注射劑上市后臨床安全性評價應當遵循《赫爾辛基宣言》及《涉及人的生物醫(yī)學研究倫理審查辦法（試行）》等相關法規(guī)文件要求，在研究啟動前獲得倫理委員會的批準。但是，中藥注射劑上市后臨床安全性評價，又有自己的特點。一味的強制要求簽署知情同意書，不但在操作層面阻力重重，而且對研究的客觀真實性也有影響。

中藥注射劑上市后臨床安全性評價針對已上市藥品。如果采用不干涉臨床診療實踐的觀察性研究方案（如集中監(jiān)測研究），一般不增加患者的用藥風險；如果研究不涉及采集患者檢查等信息，可以向倫理委員會申請豁免簽署知情同意書；是否簽署知情同意書由倫理委員會批準決定。試驗性研究或者可能額外增加患者用藥風險的其他研究必須獲得患者的知情同意。

1.3 透明化與注冊

循證醫(yī)學的興起，對臨床證據(jù)的質量提出了更高的要求。如何避免臨床研究的發(fā)表偏倚，在之前的文件要求中并未涉及。因此，在今后的研究中，鼓勵前瞻性中藥注射劑上市后臨床安全性評價實現(xiàn)研究過程透明化。在研究開展之前，牽頭單位可以在相關機構注冊。如世界衛(wèi)生組織國際臨床試驗注冊平臺（http://www.who.int/ictrp/en/）、美國臨床試驗網(wǎng)（https://clinicaltrials.gov/）、歐盟臨床試驗注冊網(wǎng)（https://www.clinicaltrialsregister.eu/）、中國臨床試驗注冊中心（http://www.chictr.org.cn/index.aspx）等。為了提高中藥安全性研究注冊的效率和可操作性，天津中醫(yī)藥大學建立了中藥安全性研究注冊系統(tǒng)，目前該系統(tǒng)已經(jīng)上線運行。

1.4 明確人員資質要求

在既往文件中，安全性評價臨床研究參與人員資質并無明確規(guī)定。對于中藥注射劑臨床安全性評價，研究者應當具有相關專業(yè)學科背景和從事臨床試驗的經(jīng)驗，具有參加研究的主動性和責任心，能夠及時、準確、完整地記錄相關數(shù)據(jù)；監(jiān)查員應當具有適當?shù)尼t(yī)學、藥學或相關專業(yè)學歷，經(jīng)過必要的訓練，熟悉藥品管理有關法規(guī)，熟悉所研究藥物的臨床前和臨床研究信息、研究方案以及相關文件，能夠按照相關規(guī)范文件進行監(jiān)查；稽查員應當不直接涉及該研究，經(jīng)過嚴格的訓練并獲得相應的資格或資歷，能夠發(fā)現(xiàn)問題并提出建議。

1.5 開展培訓與考核

研究質量的過程控制十分關鍵。在研究啟動前，明確研究者、監(jiān)查員、稽查員各方職責，對相關研究人員采取不同形式的培訓也至關重要。各研究單位在啟動研究前，應當組織所有參與中藥注射劑上市后臨床安全性評價的執(zhí)行者進行集中培訓，使每位研究人員都熟悉相關操作規(guī)程（SOP），確保研究數(shù)據(jù)真實、準確、完整、及時地載入病歷、信息收集表&電子數(shù)據(jù)管理系統(tǒng)。應當對所有參加培訓的人員進行考核，以保證掌握研究內容和要求，能夠履行其在研究中的職責。考核結果與相關記錄是研究文件的重要組成部分，應當存檔。

2 研究實施階段

2.1 質量保證制度化

中藥注射劑上市后臨床安全性評價研究各方應當履行職責，嚴格遵循方案，按照SOP在研究各階段進行質量控制，保證數(shù)據(jù)的準確、完整、真實、可靠。

2.1.1 質控責任分級制度

根據(jù)數(shù)據(jù)的采集、錄入、傳輸、核查、修訂和分析等各個環(huán)節(jié)，建立質控體系。研究項目的牽頭單位、各實施中心、監(jiān)查員、核查員、稽查員、數(shù)據(jù)管理員及統(tǒng)計者均應具備操作規(guī)程，同時應執(zhí)行多級質控體系，以保障數(shù)據(jù)質量。

2.1.2 第三方稽查制度

安全性評價中普遍存在ADR/AE漏報現(xiàn)象，且嚴重影響研究結果的真實性。通過第三方稽查以評價研究的實施、數(shù)據(jù)的記錄和分析是否與研究方案、SOP以及相關法規(guī)要求相符，可大幅度提高研究質量水平。稽查組可以是專門的合同研究組織，也可以是不直接涉及研究的臨床或科研人員所組成的臨時性組織。

2.1.3 ADR/AE分級評價制度

關聯(lián)性評價是研究的重點，必須慎重。研究項目牽頭單位應當成立研究相關的安全性評價專家委員會。當實施單位的研究人員在發(fā)現(xiàn)ADR/AE時，應當按照既定流程及時、妥善地處置ADR/AE，并及時填報。各醫(yī)院研究負責人和項目安全性評價專家委員會對ADR/AE進行關聯(lián)性審核，分清不良反應和其他不良事件。

2.2 數(shù)據(jù)管理規(guī)范化

數(shù)據(jù)管理的目的是保障研究數(shù)據(jù)及時、完整、準確獲取并供統(tǒng)計分析，所有涉及數(shù)據(jù)管理的各種步驟均需要操作標準和規(guī)范，數(shù)據(jù)管理員須按照SOP進行數(shù)據(jù)管理。

2.2.1 數(shù)據(jù)錄入

應當由專門的數(shù)據(jù)管理員完成，要求雙錄入，這也是一般臨床研究的要求。

2.2.2 數(shù)據(jù)核查

發(fā)現(xiàn)問題應當及時與監(jiān)查員溝通，要求研究者提供更為詳細的資料，并且所有溝通應當有書面記錄，以保證其可溯源性。

2.2.3 數(shù)據(jù)修改

所有修改應當規(guī)范，并保留修改痕跡。

2.2.4 數(shù)據(jù)保存

應當有數(shù)據(jù)備份和數(shù)據(jù)安全保障機制。

2.2.5 數(shù)據(jù)鎖定

在保證研究數(shù)據(jù)的真實、準確、完整以及可溯源的基礎上，將數(shù)據(jù)鎖定并記錄鎖定時間。

2.3 研究管理信息化

電子數(shù)據(jù)管理系統(tǒng)是近年來新引進的技術，在安全性評價領域應用比較成熟。通過該系統(tǒng)，可以及時發(fā)現(xiàn)數(shù)據(jù)缺陷，提醒研究者及時填報、修改并完善，保證研究質量。尤其是在以集中監(jiān)測為主的安全性評價中，樣本量大，監(jiān)測中心多，整體研究的工作量繁重，應用電子數(shù)據(jù)管理系統(tǒng)可以大幅度提高工作效率。同時，醫(yī)院信息系統(tǒng)（Hospital Information System，HIS）與實驗室信息管理系統(tǒng)（Laboratory Information Management System，LIMS）已經(jīng)將患者檢查和診療過程電子化，并且各項數(shù)據(jù)均有相應的時間標記，通過合理的檢索策略和數(shù)學模型可以及時、準確地獲取相關數(shù)據(jù)。

2.4 ADR/AE收集與報告流程化

發(fā)現(xiàn)ADR/AE是中藥注射劑上市后臨床安全性評價的重要目的。在中藥注射劑上市后臨床安全性評價中，應當確定ADR/AE（含實驗室檢查結果異常）、藥品不良反應以及嚴重ADR/AE的定義。各級研究人員按照SOP開展ADR/AE的收集與報告。

研究人員在發(fā)現(xiàn)ADR/AE時，應當及時、妥善地處置ADR/AE，保證患者得到及時、適當?shù)闹委煟⑾虮締挝坏难芯控撠熑藞蟾妫瑢DR/AE記錄在案，初步分析藥物事件間的關聯(lián)性。實施單位的相關醫(yī)務工作人員可以根據(jù)自己對ADR/AE個案的認識，認為與研究藥品存在“可能相關”以上的不良事件，應當通過國家藥品不良反應監(jiān)測系統(tǒng)在線報告。

研究安全性評價專家委員會對上報的不良事件進行判定，藥物事件間關聯(lián)性與處置情況等評價意見應當記錄在案；如果嚴重ADR/AE影響到中藥注射劑上市后臨床安全性評價繼續(xù)進行的，應當及時報告?zhèn)惱砦瘑T會，必要時暫停研究。

生產(chǎn)企業(yè)應當根據(jù)臨床研究管理相關規(guī)定向研究監(jiān)督管理部門報告研究中發(fā)現(xiàn)的ADR/AE。在發(fā)現(xiàn)或者獲知新的、嚴重的不良反應時，應當按照《藥品不良反應報告和監(jiān)測管理辦法》（衛(wèi)生部令81號）的要求在15日內報告，其中死亡病例須立即報告；其他不良反應在30日內報告。

3 研究總結階段

3.1 規(guī)范統(tǒng)計分析

流行病與衛(wèi)生統(tǒng)計學專業(yè)人員應當全程參與中藥注射劑上市后臨床安全性評價，熟悉研究目的、研究設計時的相關考慮以及研究實施過程中的問題，為順利完成統(tǒng)計分析奠定良好的基礎。中藥注射劑上市后臨床安全性評價應當有統(tǒng)計分析計劃，并在正式統(tǒng)計分析前加以確認和細化。中藥注射劑上市后臨床安全性評價應當采用規(guī)范的統(tǒng)計學方法進行統(tǒng)計分析及結果表達，應當說明統(tǒng)計分析所選用的數(shù)據(jù)集、統(tǒng)計方法的合理性說明等。

3.2 規(guī)范ADR/AE報告[3-7]

應當按照統(tǒng)計分析計劃書的要求對ADR/AE（含實驗室檢查結果異常）進行分析與報告。應當分別報告中藥注射劑不良事件與不良反應的數(shù)量、臨床表現(xiàn)、類型與發(fā)生率。應當充分利用報告所提供的全部信息（包括實驗室數(shù)據(jù)），規(guī)范藥品不良反應名稱，并進行關聯(lián)性評價。鼓勵將研究成果在學術期刊上發(fā)表，可參照相關發(fā)表規(guī)范[8]。研究總結報告應該提交藥品評價管理部門，并啟動說明書修改完善程序，實現(xiàn)研究成果的轉化。

3.3 全面評價研究

全面評價本研究已經(jīng)說明的科學問題以及證據(jù)強度，探討影響本研究內部真實性與外部真實性的因素，提出本研究存在的缺陷與不足以及下一步的研究方向。

4 總結

目前，中藥注射劑上市后臨床安全性評價尚缺乏具體規(guī)范或指南，研究方案的制定與質量控制措施的實施還缺乏完善的流程，故研究質量難以保證，研究結果的實際價值受到影響。因此，及時形成并公布切實可行的中藥注射劑上市后臨床安全性評價過程質量控制與關鍵技術尤為必要。本文僅根據(jù)本課題組近年來開展的安全性評價實踐經(jīng)驗，結合國內外相關法規(guī)指南，提出初步建議，期望對相關研究的開展提供借鑒。

1 鄭文科,劉智,雷翔,等. 中成藥上市后臨床安全性評價研究模式的探索建立. 中國中藥雜志, 2015,40(18)：3693-3696.

2 中藥注射劑亟待進行再評價.世界科學技術—中醫(yī)藥現(xiàn)代化,2009,11(3)：422.

3 von Elm E, Altman D G, Egger M, et al. The Strengthening the Reporting of Observational Studies in Epidemiology [STROBE] statement: guidelines for reporting observational studies. J Clin Epidemiol, 2008,61(4)：344-349.

4 Ioannidis J P, Evans S J, G?tzsche P C, et al. Better reporting of harms in randomized trials: an extension of the CONSORT statement. Ann Intern Med, 2004, 141(10)：781-788.

5 David Moher, Sally Hopewell, Kenneth F Schulz, 等. CONSORT 2010說明與詳述: 報告平行對照隨機臨床試驗指南的更新. 中西醫(yī)結合學報, 2010,8(8)：701-741.

6 郭曉昕,顏敏,張素敏,等. 對藥品上市后安全性再評價若干問題的探討. 中國藥學雜志,2001,36(3)：205-209.

7 Schulz K F, Altman D G, Moher D, et al. CONSORT 2010 Statement: updated guidelines for reporting parallel group randomized trials. BMC Med, 2010, 8(1)：18.

8 吳泰相,商洪才,卞兆祥,等. 中藥不良反應/不良事件報告規(guī)范建議. 中國循證醫(yī)學雜志, 2010, 10(2)：215-219.

The Process Quality Control and Key Technology of Post-Marketing Clinical Safety Evaluation of Chinese Medical Injection (Draft Report for Comment)

Zheng Wenke1, Zhang Junhua1, Zhai Jingbo1, Wang Hui1, Liu Chunxiang1, Ren Jingtian2, Du Xiaoxi3, Wang Baohe4, Huang Yuhong4
(1. Evidence Based Medicine Center, Tianjin University of Traditional Chinese Medicine, Tianjin 300193, China; 2. Center for Drug Reevaluation, China Food and Drug Administration, Beijing 100045, China; 3. China Food and Drug Administration, Beijing 100053, China; 4. Second Affiliated Hospital of Tianjin University of Traditional Chinese Medicine, Tianjin 300150, China)

At present, the various levels of safety evaluations of traditional Chinese medical (TCM) injections were in force in post-marketing clinical researches, while the process quality is guaranteed with difficulty. Therefore, it is requisite to call for technical guidance. By drawing lessons from the international experience of drug marketing safety evaluation and the related methods, we proposed the key techniques of quality control for clinical safety evaluation of TCM injections from the three aspects: preparation, implementation and summarization of researches, combining with the characteristics of TCM injections. The key techniques contained some scientific problems, ethics, publicity, data management, statistical analysis, specification report, etc. This paper comprehensively introduced the requisite technologies and methods over research quality, laying a foundation for the studies of post-marketing clinical safety evaluation of TCM injections.

Traditional Chinese medical injection, clinical safety evaluation, quality control, key technology

10.11842/wst.2016.12.010

R288

A

（責任編輯：馬雅靜，責任譯審：朱黎婷）

2016-12-20

修回日期：2016-12-20

＊ 科學技術部“十二五”重大新藥創(chuàng)制“科技重大專項”課題（2011ZX09304-08）：大品種藥物Ⅳ期臨床試驗及新藥臨床試驗審評研究技術平臺，負責人：杜曉曦；天津市衛(wèi)生和計劃生育委員會中醫(yī)中西醫(yī)結合科研課題（2015073）：中藥注射劑致變態(tài)反應特征與危險因素的文獻分析，負責人：鄭文科。

＊＊ 通訊作者：張俊華，副研究員，博士生導師，主要研究方向：中醫(yī)藥臨床循證評價方法學研究。