中藥臨床安全性研究注冊(cè)平臺(tái)（CSRP）的構(gòu)建＊

張 冬，張俊華＊＊，鄭文科，劉 智，翟靜波，王 輝，劉春香

（1. 天津中醫(yī)藥大學(xué)循證醫(yī)學(xué)中心 天津 300193；2. 天津中醫(yī)藥大學(xué)臨床評(píng)價(jià)研究所 天津 300193）

中藥臨床安全性研究注冊(cè)平臺(tái)（CSRP）的構(gòu)建＊

張 冬1，2，張俊華1，2＊＊，鄭文科1，2，劉 智1，2，翟靜波1，2，王 輝1，2，劉春香1，2

（1. 天津中醫(yī)藥大學(xué)循證醫(yī)學(xué)中心 天津 300193；2. 天津中醫(yī)藥大學(xué)臨床評(píng)價(jià)研究所 天津 300193）

臨床試驗(yàn)注冊(cè)制度的推行是21世紀(jì)臨床研究領(lǐng)域的里程碑事件，對(duì)保障臨床研究的公開、透明、倫理、數(shù)據(jù)共享和過程控制起到了重要作用。目前的臨床研究注冊(cè)庫(kù)主要針對(duì)臨床試驗(yàn)研究，對(duì)安全性等真實(shí)性事件的觀察性研究，還缺乏專業(yè)的注冊(cè)系統(tǒng)。為了提高中藥臨床安全性研究的水平，促進(jìn)透明化和過程質(zhì)量控制，我們率先提出并建立了適合中藥臨床安全性研究的注冊(cè)平臺(tái)。本文做簡(jiǎn)要介紹。

中藥安全性 臨床研究 注冊(cè)平臺(tái)

臨床研究注冊(cè)制度是實(shí)現(xiàn)臨床研究透明化，提高臨床研究質(zhì)量，促進(jìn)臨床研究信息共享的基本保障。自1977年美國(guó)國(guó)家癌癥研究所（National Cancer Institute，NCI）建立癌癥臨床試驗(yàn)注冊(cè)中心對(duì)癌癥臨床試驗(yàn)進(jìn)行注冊(cè)以來，過去10多年間，美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院（National Institutes of Health，NIH）臨床試驗(yàn)注冊(cè)平臺(tái)（Clinical Trials）、歐盟臨床試驗(yàn)注 冊(cè) 平 臺(tái)（EU Clinical Trials Register，EUCTR）、澳大利亞-新西蘭臨床試驗(yàn)注冊(cè)中心（Australian New Zealand Clinical Trials Registry，ANZCTR）、英國(guó)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)注冊(cè)平臺(tái)（International Standard Randomised Controlled Trial Number，ISRCTN）、中國(guó)臨床試驗(yàn)注冊(cè)平臺(tái)（Chinese Clinical Trial Registry，ChiCTR）等一批臨床試驗(yàn)注冊(cè)平臺(tái)相繼建立[1,2]。

2004 年9月，國(guó)際醫(yī)學(xué)期刊編輯委員會(huì)（International Committee of Medical Journal Editors，ICMJE）發(fā)表宣言，宣布從2005年7月1日起，成員期刊只發(fā)表經(jīng)注冊(cè)的臨床試驗(yàn)[3]。2005年8月1日，世界衛(wèi)生組織（World Health Organization，WHO）國(guó)際注冊(cè)平臺(tái)秘書組成立并發(fā)布公告：“臨床試驗(yàn)注冊(cè)具有倫理和科學(xué)意義。所有試驗(yàn)參與者都期望他們對(duì)生物醫(yī)學(xué)知識(shí)的貢獻(xiàn)能被用于改善全社會(huì)的醫(yī)療保健。公開正在進(jìn)行和已完成試驗(yàn)的信息是試驗(yàn)研究者的義務(wù)和道德責(zé)任，并可提高公眾對(duì)臨床研究的信任和信心。臨床試驗(yàn)注冊(cè)不僅能確保追溯每個(gè)臨床試驗(yàn)的結(jié)果，公開在研試驗(yàn)或試驗(yàn)結(jié)果信息，還有助于減少不必要的重復(fù)研究”。臨床試驗(yàn)不是某些個(gè)人的行為，每一個(gè)試驗(yàn)都是一個(gè)公共事件，具有社會(huì)屬性。將每一個(gè)臨床試驗(yàn)都納入有序的管理，是醫(yī)學(xué)科學(xué)認(rèn)識(shí)上的一大進(jìn)步[4,5]。2007年5月，WHO國(guó)際臨床試驗(yàn)注冊(cè)平臺(tái)（International Clinical Trial Registration Platform，ICTRP）正式運(yùn)行，實(shí)施全球統(tǒng)一的臨床試驗(yàn)注冊(cè)制度。目前澳大利亞-新西蘭、巴西、中國(guó)、韓國(guó)、印度、古巴、歐盟、德國(guó)、伊朗、英國(guó)、日本、泰國(guó)、荷蘭、非洲、斯里蘭卡等15個(gè)國(guó)家和地區(qū)的臨床試驗(yàn)注冊(cè)庫(kù)成為WHO一級(jí)注冊(cè)平臺(tái)，對(duì)臨床醫(yī)學(xué)發(fā)展具有全方位和深遠(yuǎn)的影響，是21世紀(jì)臨床試驗(yàn)領(lǐng)域的里程碑事件＊＊＊。

1 構(gòu)建中藥臨床安全性研究注冊(cè)平臺(tái)的必要性

臨床試驗(yàn)注冊(cè)平臺(tái)的建設(shè)，大大推動(dòng)了全球臨床試驗(yàn)研究透明化進(jìn)程。然而，目前的注冊(cè)平臺(tái)主要針對(duì)試驗(yàn)研究，而對(duì)于不干預(yù)臨床診療實(shí)踐的觀察性研究，沒有明確的要求。

中藥注射劑臨床安全性醫(yī)院集中監(jiān)測(cè)研究，多屬于真實(shí)世界的觀察性研究，故這些研究的透明化和方案注冊(cè)還沒有受到重視。通過文獻(xiàn)檢索發(fā)現(xiàn)，2011-2016年共有12個(gè)大樣本中藥注射劑安全性集中監(jiān)測(cè)研究發(fā)表，然而只有一個(gè)報(bào)告了研究方案注冊(cè)信息[6]，其余研究沒有報(bào)告注冊(cè)相關(guān)內(nèi)容。一方面是申辦方和研究者缺乏意識(shí)，沒有重視研究注冊(cè)問題；而注冊(cè)系統(tǒng)主要針對(duì)臨床試驗(yàn)，對(duì)安全性監(jiān)測(cè)研究來講，可能存在不適用或不便捷問題。

根據(jù)《赫爾辛基宣言》要求：“每個(gè)臨床試驗(yàn)必須在招募第一例受試者前在公開可及的數(shù)據(jù)庫(kù)中注冊(cè)”。為了增加安全性集中監(jiān)測(cè)研究的透明度，促進(jìn)研究過程管理的質(zhì)量提升，推進(jìn)研究方案的科學(xué)性，維護(hù)公眾知情權(quán)并促進(jìn)信息共享，此類研究也應(yīng)該在啟動(dòng)前將研究方案注冊(cè)并公開。

我們要堅(jiān)持以公開、透明的方式展示中藥觀察性研究。但是，目前中藥臨床安全性研究試驗(yàn)實(shí)施者、監(jiān)督者、研究者缺乏有效的溝通渠道，信息分散，無法歸納研究，出現(xiàn)了中藥臨床安全性滯后、復(fù)雜等問題。為了推進(jìn)中藥臨床安全性研究的注冊(cè)，需要專門的注冊(cè)平臺(tái)。天津中醫(yī)藥大學(xué)臨床方法研究團(tuán)隊(duì)提出并搭建了中藥臨床安全性研究注冊(cè)平臺(tái)（Clinical Safety Research Registration Platform，CSRP），為安全性研究的開展提供一個(gè)簡(jiǎn)明、免費(fèi)、公開、適用、便捷的注冊(cè)系統(tǒng)，解決研究注冊(cè)不規(guī)范、不統(tǒng)一的問題，加強(qiáng)研究注冊(cè)的意識(shí)，為促進(jìn)中藥臨床安全性研究質(zhì)量提升提供服務(wù)和技術(shù)支持。目前平臺(tái)1.0版本已上線試運(yùn)行＊，并安排了專業(yè)人員進(jìn)行實(shí)時(shí)監(jiān)督與記錄，不斷進(jìn)行系統(tǒng)優(yōu)化與版本更新。

圖1 CSRP系統(tǒng)功能模塊設(shè)計(jì)

2 系統(tǒng)架構(gòu)和內(nèi)容

推動(dòng)中藥臨床安全性研究注冊(cè)，實(shí)現(xiàn)公開、透明是本系統(tǒng)設(shè)計(jì)的目標(biāo)。CSRP要為研究者提供一個(gè)良好的信息交互界面和友好的信息導(dǎo)入與導(dǎo)出體驗(yàn)，實(shí)現(xiàn)臨床注冊(cè)的便捷填寫、發(fā)布和信息精準(zhǔn)查詢[7]。因此，在系統(tǒng)功能性需求上設(shè)計(jì)注冊(cè)功能，需要搭配一個(gè)合理、豐富、完善的信息數(shù)據(jù)庫(kù)以便于保存與瀏覽。同時(shí)，平臺(tái)還承擔(dān)著研究信息的獲取功能，因此還需要設(shè)計(jì)查詢功能。除此之外，系統(tǒng)還應(yīng)該實(shí)現(xiàn)用戶注冊(cè)、角色分配及管理員數(shù)據(jù)維護(hù)的功能。針對(duì)非功能性需求，本系統(tǒng)需要兼容當(dāng)前主流的瀏覽器，數(shù)據(jù)的導(dǎo)入與查詢響應(yīng)時(shí)間控制在1 ms內(nèi)，為用戶提供簡(jiǎn)潔、直觀、方便的使用體驗(yàn)。

2.1 功能模塊設(shè)計(jì)

本系統(tǒng)的目的在于提供給用戶一個(gè)注冊(cè)、查詢中藥臨床安全性研究的平臺(tái)，因此設(shè)計(jì)包含4個(gè)主要功能模塊：用戶登錄模塊、用戶查詢模塊、研究注冊(cè)模塊和數(shù)據(jù)維護(hù)模塊。圖1顯示了系統(tǒng)的功能模塊設(shè)計(jì)與主要實(shí)現(xiàn)的功能。

用戶登錄模塊實(shí)現(xiàn)了用戶注冊(cè)網(wǎng)站信息、登錄進(jìn)入以及退出的功能，主要包括用戶注冊(cè)、用戶登錄、用戶退出等功能。

用戶查詢模塊實(shí)現(xiàn)了用戶和管理員對(duì)研究注冊(cè)信息的查詢功能，主要包括用戶對(duì)研究注冊(cè)信息的查詢，管理員的查詢、刪除、修改等功能。

注冊(cè)模塊實(shí)現(xiàn)了用戶進(jìn)行試驗(yàn)研究詳細(xì)信息的注冊(cè)以及修改功能，主要包括用戶研究信息注冊(cè)和用戶研究信息修改等功能。

數(shù)據(jù)維護(hù)模塊實(shí)現(xiàn)了管理員對(duì)研究注冊(cè)數(shù)據(jù)信息進(jìn)行管理維護(hù)的功能，主要包括數(shù)據(jù)管理和數(shù)據(jù)備份等功能。

2.2 數(shù)據(jù)庫(kù)設(shè)計(jì)

根據(jù)功能需求和操作便捷性，將每個(gè)研究注冊(cè)劃分為5個(gè)數(shù)據(jù)表，包括用戶信息、研究注冊(cè)信息、倫理審批信息、研究方案信息、其他信息等5個(gè)數(shù)據(jù)表，便于用戶進(jìn)行注冊(cè)、保存、瀏覽和查詢。圖2顯示了系統(tǒng)的詳細(xì)數(shù)據(jù)庫(kù)設(shè)計(jì)，屬性中帶下劃線的部分表示其為主鍵，后4個(gè)數(shù)據(jù)表中均以系統(tǒng)自動(dòng)分配的注冊(cè)號(hào)作為主鍵，目的是為了進(jìn)行研究注冊(cè)信息的標(biāo)識(shí)與區(qū)分。

用戶數(shù)據(jù)表中包含的內(nèi)容有：編號(hào)、用戶名、密碼、工作單位、聯(lián)系電話、Email、地址，保存新注冊(cè)用戶的相關(guān)信息。

研究注冊(cè)信息表中包含的內(nèi)容有：注冊(cè)號(hào)、注冊(cè)時(shí)間、研究名稱、研究目的、研究類型、研究負(fù)責(zé)人、電話、Email、地址、研究發(fā)起人及單位、經(jīng)費(fèi)來源等信息。

倫理審批信息表中包含的內(nèi)容有：注冊(cè)號(hào)、倫理委員會(huì)名稱、批準(zhǔn)號(hào)、批準(zhǔn)日期、批準(zhǔn)內(nèi)容、不良事件處理等信息。

研究方案信息表中的信息較多，包括注冊(cè)號(hào)、藥品名稱、廠家、規(guī)格、申辦單位、監(jiān)查單位、稽查單位、倫理審查單位、研究負(fù)責(zé)單位、監(jiān)測(cè)醫(yī)院的分布、類型、級(jí)別和數(shù)量、患者的來源、樣本量、統(tǒng)計(jì)單位、研究周期、不良事件的獲取方式、不良反應(yīng)的判定方法、數(shù)據(jù)采集的方式、數(shù)據(jù)傳輸?shù)姆绞健?shù)據(jù)采集的主體、數(shù)據(jù)管理系統(tǒng)、數(shù)據(jù)分析軟件等內(nèi)容。

其他信息表包括的內(nèi)容有：注冊(cè)號(hào)、數(shù)據(jù)核查、事件評(píng)估、數(shù)據(jù)鎖定與解鎖、數(shù)據(jù)分析、數(shù)據(jù)發(fā)表發(fā)布等方面的內(nèi)容。

圖2 系統(tǒng)數(shù)據(jù)庫(kù)關(guān)系圖

3 系統(tǒng)實(shí)現(xiàn)與技術(shù)

本系統(tǒng)采用ASP.NET技術(shù)，采用SQL Server數(shù)據(jù)庫(kù)進(jìn)行開發(fā)。圖3顯示了本系統(tǒng)的體系結(jié)構(gòu)，采用客戶端/服務(wù)器的模式，以瀏覽器作為信息輸入與獲取點(diǎn)。通過向WEB服務(wù)器和應(yīng)用服務(wù)器發(fā)送數(shù)據(jù)請(qǐng)求，服務(wù)器響應(yīng)后對(duì)數(shù)據(jù)庫(kù)進(jìn)行訪問，搜索出用戶的操作結(jié)果并進(jìn)行結(jié)果反饋，在用戶端瀏覽器進(jìn)行顯示。其中WEB服務(wù)器和應(yīng)用服務(wù)器中，系統(tǒng)的主體實(shí)現(xiàn)依賴于ASP.NET WebForms，以此為基礎(chǔ)設(shè)計(jì)符合中藥臨床安全性研究注冊(cè)需求的業(yè)務(wù)外觀和業(yè)務(wù)規(guī)則[8]。

圖3 CSRP系統(tǒng)體系結(jié)構(gòu)圖

4 總結(jié)

基于ASP.NET的中藥臨床安全性研究注冊(cè)平臺(tái)，是從當(dāng)前中藥臨床安全性研究的需求出發(fā)，通過模塊化設(shè)計(jì)，為中藥臨床安全性研究注冊(cè)提供了一個(gè)簡(jiǎn)明、免費(fèi)、公開、適用、便捷的注冊(cè)系統(tǒng)。下一步研究中，首先需要不斷地進(jìn)行系統(tǒng)的優(yōu)化和推廣，并且計(jì)劃接入中藥臨床安全性研究更多的參與人群，使科研工作者、臨床醫(yī)生、用藥患者等都能夠在該平臺(tái)上錄入自身的必要信息。本系統(tǒng)目前還存在一些不足，如：系統(tǒng)友好性和健壯性還沒有經(jīng)過大規(guī)模數(shù)據(jù)的檢驗(yàn)，我們將在實(shí)踐中不斷完善，升級(jí)版本。此外，我們會(huì)將系統(tǒng)移植到移動(dòng)設(shè)備上，以提高實(shí)用性和便攜性。

1 吳泰相,李幼平,李靜,等.臨床試驗(yàn)的里程碑事件：全球臨床試驗(yàn)注冊(cè)制度建成運(yùn)行.中國(guó)循證醫(yī)學(xué)雜志,2007,7(7)：479-480.

2 吳泰相,李幼平,李靜,等.中國(guó)臨床試驗(yàn)注冊(cè)和發(fā)表機(jī)制及實(shí)施說明.中國(guó)循證醫(yī)學(xué)雜志,2006,6(6)：395-396.

3 Angelis C D, Drazen J M, Frizelle F A, et al. Clinical trial registration: a statement from the International Committee of Medical Journal Editors. N Engl J Med, 2004, 351(12)：1250-1251.

4 吳泰相,李幼平,劉關(guān)鍵,等.中國(guó)臨床試驗(yàn)注冊(cè)中心及中國(guó)循證醫(yī)學(xué)中心提高我國(guó)臨床試驗(yàn)質(zhì)量的策略和措施.中國(guó)循證醫(yī)學(xué)雜志,2010,10(11)：1243-1248.

5 李幼平,吳泰相,李靜,等.創(chuàng)建中國(guó)臨床試驗(yàn)注冊(cè)和發(fā)表機(jī)制的聯(lián)合宜言.中國(guó)循證醫(yī)學(xué)雜志,2006,6(6)：393-394.

6 黎元元,雷蕾,謝雁鳴. 31724例燈盞細(xì)辛注射液安全性醫(yī)院集中監(jiān)測(cè)研究. 中國(guó)中藥雜志,2015,40(24)：4757-4761.

7 吳泰相,李幼平,劉關(guān)鍵,等.臨床試驗(yàn)注冊(cè)制度與循證醫(yī)學(xué).中國(guó)循證醫(yī)學(xué)雜志,2007,7(4)：239-243.

8 劉亞姝,李金萊. ASP.NET網(wǎng)絡(luò)編程技術(shù)與實(shí)踐.北京:清華大學(xué)出版社,2008：469-473.

Establishment of the Clinical Safety Research Registration Platform of Chinese Medicine

Zhang Dong1,2, Zhang Junhua1,2, Zheng Wenke1,2, Liu Zhi1,2, Zhai Jingbo1,2, Wang Hui1,2, Liu Chunxiang1,2
(1. Evidence-Based Medicine Center, Tianjin University of Traditional Chinese Medicine, Tianjin 300193, China; 2. Clinical Evaluation Institute, Tianjin University of Traditional Chinese Medicine, Tianjin 300193, China)

The launch of the clinical trial registry is a milestone event in the field of clinical research in the 21stcentury that has played an important role in safeguarding the openness, transparency, ethics, data sharing and process control of clinical research. The current clinical research registry is mainly aimed at clinical trial research with lack of professional registration system for security and other real events of observational study. In order to improve the level of clinical safety research, promote transparency and process quality control, we proactively proposed and established a registration platform for clinical safety research of traditional Chinese medicine. This paper made a brief introduction hereof.

Safety of Chinese medicine, clinical research, registration platform

10.11842/wst.2016.12.012

R288

A

（責(zé)任編輯：朱黎婷，責(zé)任譯審：朱黎婷）

2016-12-21

修回日期：2017-01-07

＊ 國(guó)家自然科學(xué)基金委青年基金項(xiàng)目(81102733)：中藥臨床試驗(yàn)中患者服藥依從性“間層變換(ILT)”評(píng)價(jià)方法，負(fù)責(zé)人：張俊華；教育部新世紀(jì)優(yōu)秀人才項(xiàng)目(NCET-13-0936)，負(fù)責(zé)人：張俊華；天津青年拔尖人才基金(2016)，負(fù)責(zé)人：張俊華。

＊＊ 通訊作者：張俊華，副研究員，博導(dǎo)，主要研究方向：中醫(yī)藥臨床循證評(píng)價(jià)方法學(xué)研究。

＊＊＊ http://www.who.int/ictrp/network/en/

＊ http://adr.tice.com.cn