干細(xì)胞標(biāo)志物CD133與胃癌臨床特征的相關(guān)性研究

魯 明 付 波 馬 翔 吳冬冬 趙慶洪

南京醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院普外科，江蘇南京 210011

干細(xì)胞標(biāo)志物CD133與胃癌臨床特征的相關(guān)性研究

魯 明 付 波 馬 翔 吳冬冬 趙慶洪▲

南京醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院普外科，江蘇南京 210011

目的探討CD133蛋白表達(dá)與胃癌患者臨床特征以及預(yù)后之間的關(guān)系。方法使用免疫組化染色方法檢測(cè)我院118例胃癌患者手術(shù)切除的病灶組織中CD133表達(dá)情況，并檢索相關(guān)數(shù)據(jù)庫(kù)對(duì)已報(bào)道的CD133表達(dá)與胃癌臨床特征的研究做系統(tǒng)性薈萃分析，進(jìn)一步驗(yàn)證我們的結(jié)果。結(jié)果免疫組化結(jié)果顯示胃癌患者CD133蛋白表達(dá)陽(yáng)性率為28.81%（34例/118例）。CD133表達(dá)與患者年齡、性別、腫瘤直徑、分化程度、Lauren’s分型無(wú)關(guān)（P＞0.05）；但與胃癌患者腫瘤的浸潤(rùn)深度、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移及TNM分期明顯相關(guān)（P＜0.05）。Meta分析結(jié)果顯示胃癌腫瘤浸潤(rùn)越深（OR=0.36，95%CI=0.26～0.49，P＜0.0001）；有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移（OR=0.36，95%CI=0.26～0.50，P＜0.0001）；以及TNM分期越高（OR=0.32,95%CI=0.24～0.42，P＜0.0001)，CD133蛋白陽(yáng)性表達(dá)率越高。并且CD133陽(yáng)性表達(dá)提示胃癌患者預(yù)后不良（HR=2.21，95% CI=1.52～3.22）。結(jié)論CD133表達(dá)與胃癌浸潤(rùn)深度，淋巴轉(zhuǎn)移，臨床分期以及預(yù)后顯著相關(guān)，也許能夠作為未來(lái)胃癌治療的新的分子靶點(diǎn)。

CD133；腫瘤干細(xì)胞；胃癌；免疫組化；薈萃分析

胃癌是全世界發(fā)病率最高的惡性腫瘤之一，在癌癥相關(guān)死亡原因中居第三位[1]。胃癌的發(fā)生是一個(gè)多因素，多機(jī)制，多途徑共同作用的結(jié)果。腫瘤干細(xì)胞理論為腫瘤的發(fā)病機(jī)制提出了全新的闡釋，隨著對(duì)腫瘤干細(xì)胞的深入研究，尋找其特異性的標(biāo)志物成為研究熱點(diǎn)。CD133是一個(gè)5跨膜結(jié)構(gòu)域的單鏈糖蛋白，它是一種在正常干細(xì)胞和腫瘤干細(xì)胞表面廣泛表達(dá)的糖蛋白。CD133作為一種腫瘤干細(xì)胞標(biāo)志物已被發(fā)現(xiàn)于肺癌、結(jié)腸癌、肝癌、乳腺癌等多種腫瘤，但其生物學(xué)功能仍不明確。有研究探索了CD133的表達(dá)與胃癌患者臨床病理特征以及預(yù)后之間的關(guān)系，但結(jié)論尚不統(tǒng)一，存在較多爭(zhēng)議[2-4]。因此，為了更好的了解CD133在胃癌發(fā)病機(jī)制中的作用以及CD133蛋白的表達(dá)與胃癌臨床病理特征之間的關(guān)系，本研究采用免疫組化（ICH）方法檢測(cè)CD133蛋白在胃癌中的表達(dá)水平，同時(shí)本研究收集相關(guān)文獻(xiàn)，通過(guò)Meta分析方法系統(tǒng)性評(píng)價(jià)CD133表達(dá)與胃癌臨床病理特征以及患者預(yù)后的關(guān)系，為胃癌的診治及判斷預(yù)后評(píng)估提供循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，也為胃癌將來(lái)的靶向治療提供新思路。

1 資料與方法

1.1 一般資料

1.1.1 病例選擇 選取南京醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院普外科胃癌術(shù)后（2014年12月～2016年8月）經(jīng)病理科切片所保存的原發(fā)性胃癌患者組織切片，標(biāo)本均經(jīng)我院病理科醫(yī)師證實(shí)確認(rèn)，術(shù)后病理分期參照美國(guó)癌癥聯(lián)合委員會(huì)（AJCC）及國(guó)際抗癌聯(lián)盟（UICC）第七版TNM分期標(biāo)準(zhǔn)。胃癌患者共118例，其中男84例，女34例；中位年齡62歲（42～85歲）。所有的患者均具有完整的病理資料，并且術(shù)前均未接受放化療或免疫治療，詳細(xì)情況見(jiàn)表1。

表1 CD133 蛋白的表達(dá)與胃癌臨床病理特征之間的關(guān)系

1.1.2 實(shí)驗(yàn)試劑 兔抗人CD133單克隆抗體（北京奧博森生物技術(shù)有限公司），通用型二抗試劑盒（北京中衫金橋生物技術(shù)有限公司），Triton試劑（Vetec，美國(guó)），抗原修復(fù)液（南京凱基生物科技發(fā)展有限公司），DAB 顯色液（邁新試劑，中國(guó)）。梯度乙醇、蘇木素染液、二甲苯、過(guò)氧化氫液、中性樹(shù)膠及封片由南京醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院病理科提供。

1.2 方法

1.2.1 免疫組化技術(shù) 標(biāo)本用10%甲醛溶液固定，分別行HE染色和免疫組織化學(xué)染色（ABC法）。常規(guī)脫蠟，梯度乙醇脫水，微波爐加熱抗原修復(fù)，3%H2O2滅活內(nèi)源性過(guò)氧化物酶，PBS沖洗，孵一抗、二抗，DAB顯色，蘇木精復(fù)染，樹(shù)脂封片。

1.2.2 染色結(jié)果判定 免疫組化的染色結(jié)果由兩位病理科醫(yī)生在雙盲的情況下獨(dú)立讀取。CD133定位于細(xì)胞膜上，陽(yáng)性表達(dá)表現(xiàn)為淺黃色、棕黃色或棕褐色。隨機(jī)選取4個(gè)高倍視野，根據(jù)陽(yáng)性細(xì)胞百分比及陽(yáng)性細(xì)胞染色強(qiáng)弱計(jì)算免疫組化染色評(píng)分[5]：（1）無(wú)陽(yáng)性細(xì)胞為 0分，陽(yáng)性細(xì)胞總數(shù)＜25%為1分，25%～49%為2分，≥50%為3分；（2）無(wú)著色為 0分，淡黃色為1分，棕黃色為2分，棕褐色為3分。（1）（2）兩項(xiàng)乘積即為其免疫組化評(píng)分，＜3分為陰性，≥3分為陽(yáng)性見(jiàn)圖1。

圖1 CD133在胃癌及正常黏膜組織中的表達(dá)水平（免疫組化×400）

1.2.3 檢索策略 檢索PubMed，EMBASE，Web of Science數(shù)據(jù)庫(kù)。檢索時(shí)間至2016年8月1日，語(yǔ)言限制為英語(yǔ)。檢索詞為：“CD133”或“prominin-1”和“gastric cancer”或“gastric tumor”。檢索策略均采用主題詞同自由詞相結(jié)合的方法進(jìn)行全面綜合的檢索。同時(shí)對(duì)納入的相關(guān)文獻(xiàn)的參考文獻(xiàn)也進(jìn)行仔細(xì)回溯，以避免可能遺漏的類似研究。

1.2.4 文獻(xiàn)納入排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）均為公開(kāi)發(fā)表的研究 CD133 在胃癌中的表達(dá)與胃癌臨床病理特征或胃癌患者生存預(yù)后之間相關(guān)性的研究；（2）研究中所有的胃癌患者均經(jīng)過(guò)病理檢查確診并且 CD133 蛋白的表達(dá)檢測(cè)方法為免疫組織化學(xué)（IHC）法；（3）研究能夠提供相應(yīng)的數(shù)據(jù)信息；（4）納入研究語(yǔ)言僅限定為英語(yǔ)。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）文獻(xiàn)不能夠提供所需要的相關(guān)研究數(shù)據(jù)；（2）評(píng)論、綜述和動(dòng)物研究以及其他非人類研究；（3）數(shù)據(jù)重復(fù)或重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)。

表2 納入研究文獻(xiàn)的基本特征

1.2.5 文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)估 納入文獻(xiàn)的質(zhì)量評(píng)價(jià)使用病例-對(duì)照研究的NOS（Newcastle Ottawa Scale）評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)來(lái)進(jìn)行評(píng)估。包括以下項(xiàng)目：病例組和對(duì)照組的選擇方法、可比性、接觸暴露評(píng)估方法。

1.2.6 數(shù)據(jù)提取 所有納入研究的相關(guān)數(shù)據(jù)信息均有兩位人員獨(dú)立進(jìn)行提取，并收集相關(guān)數(shù)據(jù)信息。對(duì)于無(wú)法直接獲得生存期相關(guān)數(shù)據(jù)信息的研究，我們使用Parmar等[6]和Tierney等[7]所報(bào)道的統(tǒng)計(jì)分析方法進(jìn)行計(jì)算，或者對(duì)文獻(xiàn)中提供的Kaplan-Meier生存曲線使用 GetData Graph Digitizer2.26（http：//getdata-graph-digitizer.com）提取數(shù)據(jù)計(jì)算相應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)比（HR）及其對(duì)應(yīng)的 95%的可信區(qū)間（CI）。

1.2.7 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 CD133蛋白表達(dá)與胃癌臨床病理特征之間的關(guān)系采用χ2檢驗(yàn)，檢驗(yàn)水準(zhǔn)α=0.05，且P＜0.05認(rèn)為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。通過(guò)風(fēng)險(xiǎn)比（HR）和95%可信區(qū)間（CI）計(jì)算CD133蛋白的表達(dá)水平與胃癌患者的生存預(yù)后的相關(guān)性。研究中的異質(zhì)性使用Q檢驗(yàn)和I2檢驗(yàn)。如果P≥0.10且I2≤50%，表明納入的各研究結(jié)果之間存在一致性，此時(shí)采用固定效應(yīng)模型；如果P＜0.10，I2＞50%，表示納入的各研究結(jié)果之間存在較大的異質(zhì)性，選擇隨機(jī)效應(yīng)模型。所有的統(tǒng)計(jì)分析使用SPSS17.0和Stata12.0軟件進(jìn)行。

2 結(jié)果

2.1 胃癌組織中CD133蛋白表達(dá)與其臨床病理特征的關(guān)系

CD133蛋白的表達(dá)與胃癌臨床病理特征之間的關(guān)系詳見(jiàn)表1。統(tǒng)計(jì)分析結(jié)果顯示：胃癌組織中CD133蛋白的表達(dá)與胃癌腫瘤的浸潤(rùn)深度、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移及TNM分期有明顯相關(guān)性，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。而與患者的性別、年齡、腫瘤大小、組織類型及組織分化程度均無(wú)明顯相關(guān)性（P＞0.05）。

2.2 Meta分析結(jié)果

2.2.1 納入研究的基本特征 最終共檢索到相關(guān)研究文獻(xiàn)108篇，逐層篩選后，最后9篇文獻(xiàn)被納入本次研究之中見(jiàn)圖2。納入的9篇相關(guān)研究[2-4，8-13]，包含了1316例胃癌患者。所有的研究均來(lái)自亞洲國(guó)家。各研究均分布在2010～2014年之間。納入文獻(xiàn)的基本特征詳見(jiàn)表2。

圖2 納入文獻(xiàn)篩選流程及結(jié)果圖

2.2.2 合并效應(yīng)量分析 分析結(jié)果顯示胃癌男性組vs胃癌女性組與胃癌低齡組vs胃癌高齡組（OR=1.35，95%CI=0.92～1.96，P=0.121）；胃癌高中分化組vs胃癌低分化組（OR=0.96，95%CI=0.58～1.60，P=0.889）；說(shuō)明胃癌組織中CD133蛋白的表達(dá)與患者性別年齡，胃癌組織分化程無(wú)關(guān)。

圖3 胃癌中浸潤(rùn)深度T1～T2組vs浸潤(rùn)深度T3～T4組CD133蛋白表達(dá)比較Meta分析

圖4 Ⅰ～Ⅱ期胃癌組vsⅢ～Ⅳ期胃癌組CD133蛋白表達(dá)比較Meta分析

圖5 無(wú)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移組vs有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移組CD133蛋白表達(dá)比較Meta分析

圖6 CD133陽(yáng)性表達(dá)組vs CD133陰性表達(dá)組患者總生存預(yù)后比較Meta分析

有5篇研究報(bào)道了胃癌浸潤(rùn)深度T1～T2組vs胃癌浸潤(rùn)深度T3～T4組組織中CD133蛋白的表達(dá)情況。其結(jié)果顯示兩組間的差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（OR=0.36， 95%CI=0.26～ 0.49，P＜ 0.0001），（P=0.197，I2=33.7%＜50%）。表明T3～T4組胃癌病人的CD133蛋白表達(dá)陽(yáng)性率高于T1～T2組，詳見(jiàn)圖3。

有8篇研究報(bào)道了Ⅰ～Ⅱ期胃癌組vs Ⅲ～Ⅳ期胃癌組組織中CD133蛋白的表達(dá)情況。其結(jié)果顯示兩組間的差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（OR=0.32，95%CI=0.24～ 0.42， P＜ 0.0001），（P=0.325，I2=13.4%＜50%）。表明Ⅲ～Ⅳ期胃癌組CD133蛋白的表達(dá)陽(yáng)性率高于Ⅰ～Ⅱ期胃癌組，詳見(jiàn)圖4。

有6篇研究報(bào)道了胃癌無(wú)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移組vs胃癌伴淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移組組織中CD133蛋白的表達(dá)情況。其結(jié)果顯示兩組間的差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（OR=0.36，95%CI=0.26～ 0.50， P＜ 0.0001），（P=0.475，I2=0%＜50%）表明胃癌伴有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移組CD133蛋白的表達(dá)陽(yáng)性率高于胃癌無(wú)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移組，詳見(jiàn)圖5。

在納入的所有文獻(xiàn)中，有8篇研究報(bào)道了胃癌組織中CD133蛋白的表達(dá)與胃癌患者總體生存預(yù)后之間的關(guān)系。數(shù)據(jù)顯示，CD133陽(yáng)性vs CD133陰性，兩組間的差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（OR=2.39，95% CI=1.99～2.87， P＜0.001）。同時(shí)，使用多因素和單因素分類進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，結(jié)果顯示CD133 蛋白陽(yáng)性表達(dá)胃癌患者總體生存時(shí)間低于CD133蛋白陰性表達(dá)患者（HR = 2.21，95%CI = 1.52～3.22和HR=2.45，95%CI=1.98～3.02），提示CD133蛋白表達(dá)陽(yáng)性率與胃癌患者生存預(yù)后有關(guān)，胃癌患者CD133 蛋白表達(dá)陽(yáng)性提示預(yù)后不良，詳見(jiàn)圖6。

3 討論

胃癌是一種具有高發(fā)生率和死亡率的惡性腫瘤，其發(fā)生發(fā)展是一個(gè)長(zhǎng)期的過(guò)程，與多種因素有關(guān)。隨著對(duì)腫瘤發(fā)病機(jī)制研究的深入，人們發(fā)現(xiàn)腫瘤細(xì)胞在表面標(biāo)志、細(xì)胞性質(zhì)以及信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路等方面與干細(xì)胞具有許多相似之處，并且具有干細(xì)胞特性的細(xì)胞較正常細(xì)胞更容易發(fā)生突變而成為腫瘤發(fā)生的起始細(xì)胞。CD133是目前用于各種腫瘤干細(xì)胞研究的熱點(diǎn)標(biāo)志物之一， 是一種跨膜糖蛋白，屬于prominin家族成員之一。CD133已在多種腫瘤中獲得了廣泛的研究，并且研究證實(shí)其與結(jié)直腸癌及胰腺癌的腫瘤進(jìn)展密切相關(guān)[14]。欒可峰等[15]在研究口腔鱗癌發(fā)現(xiàn)CD133陽(yáng)性細(xì)胞比CD133陰性細(xì)胞具有更強(qiáng)侵襲力和轉(zhuǎn)移能力。現(xiàn)研究證實(shí)CD133陽(yáng)性的腫瘤細(xì)胞具有干細(xì)胞的特性，包括自我更新、無(wú)限繁殖和多向分化的潛能[16]，同時(shí)還具有顯著的致瘤能力。由于CD133在胃癌中的生物學(xué)功能及具體機(jī)制尚不明確，因此對(duì)CD133與胃癌關(guān)系的研究成為近年來(lái)的新熱點(diǎn)。在眾多研究中有關(guān)CD133蛋白的表達(dá)與胃癌臨床病理特征及胃癌患者的生存預(yù)后之間的關(guān)系的研究質(zhì)量參差不齊，結(jié)果尚不統(tǒng)一，仍存在很大的爭(zhēng)議。

本研究的免疫組化結(jié)果顯示，胃癌組織中CD133的表達(dá)陽(yáng)性率與患者年齡，性別，腫瘤大小及腫瘤的組織學(xué)分級(jí)無(wú)關(guān)。但隨著胃癌腫瘤浸潤(rùn)深度、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和腫瘤TNM分期的增高，CD133蛋白表達(dá)水平也明顯升高，提示CD133蛋白表達(dá)和胃癌侵襲轉(zhuǎn)移呈正相關(guān)。

柳少光等[17]對(duì)CD133在胃癌組織中表達(dá)進(jìn)行了系統(tǒng)行評(píng)價(jià)發(fā)現(xiàn)CD133 蛋白在胃癌組織中的表達(dá)比癌旁組織及正常胃組織高，而且其表達(dá)與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移及臨床分期等明顯相關(guān)，說(shuō)明 CD133 可能在胃癌發(fā)生、發(fā)展過(guò)程中起重要作用。但由于其樣本量偏少，結(jié)論具有一定的局限性。現(xiàn)為了進(jìn)一步明確CD133表達(dá)和胃癌臨床特征之間關(guān)系，同時(shí)驗(yàn)證我們的實(shí)驗(yàn)結(jié)果，對(duì)已報(bào)道的CD133表達(dá)與胃癌臨床特征相關(guān)文獻(xiàn)進(jìn)行系統(tǒng)性Meta分析。我們發(fā)現(xiàn)腫瘤的浸潤(rùn)深度越深、有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和TNM分期越高的患者CD133表達(dá)陽(yáng)性率越高，CD133表達(dá)與性別、年齡及腫瘤分化程度之間的無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[18]，這與我們研究結(jié)果相一致。同時(shí)我們還發(fā)現(xiàn)，和CD133陰性表達(dá)的患者相比CD133 的陽(yáng)性表達(dá)的患者其生存預(yù)后較差（HR=2.21，95%CI= 1.52～3.22）。總體而言，CD133 蛋白的表達(dá)與胃癌的臨床病理特征以及胃癌患者的生存預(yù)后具有密切的相關(guān)性，這與CD133在動(dòng)物和細(xì)胞中的研究結(jié)果相一致。

然而本研究仍然存在一些不足。首先，納入實(shí)驗(yàn)研究的118例胃癌患者樣本量相對(duì)較小，并且缺乏長(zhǎng)期的隨訪資料。因此我們通過(guò)檢索相關(guān)文獻(xiàn)進(jìn)行系統(tǒng)性meta分析，在一定程度上擴(kuò)大了驗(yàn)證的樣本量，彌補(bǔ)了樣本量的不足，同時(shí)根據(jù)現(xiàn)有研究結(jié)果間接的分析CD133表達(dá)與胃癌患者預(yù)后的關(guān)系，使我們的結(jié)論更可信、全面。其次，雖然限制免疫組化（IHC）為唯一的蛋白檢測(cè)方法，但不同的研究中對(duì)于限定 CD133 蛋白陽(yáng)性表達(dá)的截?cái)嘀挡煌@可能導(dǎo)致不同研究之間存在異質(zhì)性。另外，所有納入研究的相關(guān)文獻(xiàn)均來(lái)自亞洲國(guó)家，這與胃癌在亞洲國(guó)家高發(fā)有關(guān)，但該項(xiàng)差異限制了本結(jié)果在亞洲以外其他人群中的應(yīng)用。

綜上所述，CD133蛋白的表達(dá)與胃癌臨床病理特征之間的關(guān)系具有顯著相關(guān)性，胃癌腫瘤浸潤(rùn)越深，有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，TNM分期越高，CD133蛋白表達(dá)陽(yáng)性率越高等。此外Meta分析的結(jié)果提示CD133蛋白陽(yáng)性表達(dá)的胃癌患者具有較差的預(yù)后。以上結(jié)果表明CD133 在胃癌組織中表達(dá)對(duì)判斷腫瘤侵襲和轉(zhuǎn)移具有一定的臨床意義，可作為胃癌患者潛在的生存預(yù)后的指標(biāo)，也許能夠?yàn)槲磥?lái)胃癌靶向治療開(kāi)辟新的路徑。

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Correlation research between stem cell marker CD133 and clinical features of gastric cancer patients

LU Ming FU Bo MA Xiang WU Dongdong ZHAO Qinghong
Department of General Surgery, the Second Affiliated Hospital of Nanjing Medical University, Nanjing 210011, China

ObjectiveTo explore the association between the expression of CD133 and the clinical features of gastric cancer patients.MethodsThe expression of CD133 protein in gastric cancer tissues of 118 patients were detected by immunohistochemical (ICH) staining. A meta-analysis was performed to further validate the correlation of CD133 expression with the clinical characteristics of gastric cancer patients.ResultsThe results of ICH indicated that the positive expression rate of CD133 in gastric cancer tissues was 28.81% (34/118). The expression of CD133 was not associated with the age, sex, tumor diameter, differentiation and Lauren’ s types (P＞0.05), but it was correlated with depth of invasion, lymphatic metastasis and clinical stages (P＜ 0.05). In addition, in our meta-analysis, we found the expression rate of CD133 was higher in T3,T4 of invasion depth (OR=0.36, 95%CI=0.26–0.49, P＜0.0001), and it was positive of lymphatic metastasis (OR=0.36, 95%CI=0.26–0.50, P＜0.0001) and III, IV of clinical stage (OR=0.32, 95%CI=0.24–0.42, P＜0.0001). Positive expression of CD133 was related to worse prognosis (HR=2.21, 95%CI=1.52-3.22).ConclusionThe expression of CD133 was associated with depth of invasion, lymphatic metastasis, clinical stages and poor outcome of gastric cancer. CD133 may act as a new molecular target for treatment of gastric cancer in the future.

CD133; Cancer stem cell; Gastric cancer; ICH; Meta-analysis

R735.2

A

2095-0616（2016）21-22-07

2016-09-17）

▲通訊作者