血清常見蛋白在急性缺血性卒中短期預后中的作用

胡萬群　李光勤重慶醫科大學附屬第一醫院神經內科，重慶　400016

血清常見蛋白在急性缺血性卒中短期預后中的作用

胡萬群李光勤▲
重慶醫科大學附屬第一醫院神經內科，重慶400016

腦卒中是一種高致死率及高致殘率疾病，其中80%為缺血性卒中，是致死及短期不良預后的主要病因。既往國內外有較多文獻報道血清生化指標水平可以影響缺血性腦卒中短期預后。白蛋白及C反應蛋白、血漿免疫球蛋白、纖維蛋白、血紅蛋白等血清常見蛋白水平與缺血性卒中短期不良預后相關。本文對血清常見蛋白在急性缺血性卒中短期預后的影響作用及其機制做一綜述。加強對腦卒中不良預后血清生化指標危險因素的認識，以指導臨床盡早積極干預，改善不良預后。

蛋白；缺血性卒中；預后

腦卒中是急性腦血管疾病，以神經功能缺失為主要特征。根據世界衛生組織調查顯示，腦卒中是繼腫瘤、心血管疾病后人群第三大死亡殺手。其中80%為缺血性卒中，是人類死亡和長期殘疾的主要原因。高血壓、心臟病、高血糖、高血脂、頸動脈狹窄、吸煙、飲酒、肥胖均為腦卒中的危險因素。急性缺血性腦卒中發生后，機體生化指標水平發生變化，提示人體內發生了不同的病理生理過程，影響卒中的病情進展；如白蛋白水平降低，腦保護作用減弱，可以加重腦水腫發生，影響卒中預后；C反應蛋白（CRP）水平升高，提示機體發生了炎性反應，不利于神經功能恢復；血漿免疫球蛋白參與炎癥及機體免疫過程，其水平升高，提示預后較差；纖維蛋白原參與機體凝血及纖溶過程，其水平異常，可以引起血栓或出血，加重卒中后病情進展；血紅蛋白升高或者下降均不利于缺血性腦卒中短期預后。以上因素為血漿常見蛋白水平，蛋白濃度發生改變可以影響急性缺血性腦卒中出院結局、死亡率、短期殘疾率等不良預后。

1　血清白蛋白

1.1血清白蛋白水平受多種因素影響

90%以上血清總蛋白和全部的血清白蛋白由肝臟合成，在體內有維持血漿膠體滲透壓、體內代謝物質轉運及提供營養等作用。肝炎、肝硬化、肝癌以及缺血性肝損傷、毒素誘導性肝損傷等疾病導致肝細胞大量受損，影響總蛋白與白蛋白合成。蛋白質攝入不足、消化吸收不良以及腎病綜合征、蛋白丟失性腸病、嚴重燒傷、急性大失血等因素可導致蛋白丟失過多、營養不良、鈉水潴留、靜脈補充晶體液過多引起的稀釋性低蛋白血癥。腦卒中發生時，機體應激、炎性反應消耗也可導致血清白蛋白水平降低。以上因素均使血清白蛋白水平下降，其也是臨床上營養不良的標志。

1.2血清白蛋白水平與缺血性卒中短期預后呈正相關

大劑量白蛋白為神經保護劑，急性缺血性腦卒中發生后高劑量白蛋白治療可有效降低癥狀性顱內出血、肺水腫、心臟不良事件發生率。在有效治療時間窗內（急性缺血性卒中發生后4 h內）大劑量白蛋白治療可以提高行為功能［1］。挽救缺血半暗帶，減輕缺血后皮質小靜脈阻塞，提高梗阻遠端微血管血流動力學。蘇州大學研究者回顧性分析6年內12 200例急性腦卒中患者，得出低血清白蛋白水平與急性缺血性卒中短期不良結局相關，急性期增加血清白蛋白水平可以進行神經功能預后［2］。使用大劑量白蛋白治療的急性腦卒中患者臨床預后明顯優于低劑量治療者。

1.3急性腦卒中白蛋白的腦保護作用機制

①白蛋白作為血漿膠體液，與羥乙基淀粉協同可以稀釋血清凝血因子及降低血清鈣離子濃度，對機體凝血功能起溫和作用，引起微小血凝塊不穩定，甚至分解微血栓，具有抗血栓、抗白細胞黏附功能，大劑量白蛋白是一個溫和的抗血栓形成劑［3］。②白蛋白作為微循環再灌注劑、血腦屏障保護劑和抗氧化劑，可以調節內皮細胞功能，改善缺血后皮質小靜脈灌注，減輕缺血后再灌注損傷。③白蛋白增加血漿膠體滲透壓，為天然脫水劑，可以降低顱內壓，減輕腦水腫，降低血液黏稠度，增加腦梗死區域微血管血流，挽救缺血半暗帶。

2　CRP

2.1CRP與缺血性腦卒中預后相關

人體正常CRP水平低于1 mg/L，組織損傷、機體應激、感染、腫瘤等情況下血液CRP可以升高100倍以上。盡管非特異性，但CRP反應靈敏，受干擾小，臨床上容易檢測，與炎性反應過程有密切相關性，是炎性反應的重要標志物。CRP作為臨床中經常使用的炎性、非特異性損傷標志物，可以真實反映腦梗死病情發展嚴重程度并預測短期預后。CRP與缺血性腦卒中的發生發展相關，急性腦卒中發生后，出現應激反應，機體釋放各種炎癥介質、生長因子，引起一系列神經內分泌反應。CRP可獨立預測急性缺血性卒中短期預后：①有研究結果表明，血清CRP可以獨立預測缺血性腦卒中和短暫性腦缺血發作［4］。CRP與腦卒中嚴重程度成正相關。一項安陽地區的回顧性研究中，腦卒中組患者CRP水平明顯高于健康人群組，提示在腦梗死的急性期，患者體內發生了炎性反應［5］。隨著腦卒中病情進展，梗死面積、部位不同，腦卒中患者的CRP水平存在較大差異。梗死面積越大、大腦功能區域梗死、腦卒中病情越嚴重者，體內CRP水平也越高。急性缺血性腦卒中發生后24 h內CRP明顯升高，CRP可以作為腦卒中病情嚴重程度進展的標志物。②CRP升高與急性缺血性腦卒中后半年內抑郁明顯相關。抑郁為缺血性腦卒中后常見的神經精神后遺癥，卒中后出現抑郁患者10年死亡率比非抑郁者高3.4倍。CRP升高＞0.8 mg/dL，卒中后抑郁發生風險增加7.8倍。因此CRP可以作為早期識別抑郁征象標志物，盡早發現抑郁，積極給予藥物干預可以明顯改善患者腦卒中功能預后［6］。③CRP可以作為腦卒中患者死亡率的獨立預測因子。根據血清CRP水平將缺血性卒中患者分為兩組，第1組從入院到出院CRP水平正常或降低（≤1 mg/L），預后良好；第2組從入院到出院CRP水平持續升高，該組患者中1年內復發心腦血管意外或死亡率明顯升高。此外出院時的CRP水平是腦卒中后預后最強的獨立危險因素，出院時CRP≥1.5mg/dL對預測不良預后有較高的敏感性和特異性。降低CRP水平可能降低缺血性腦卒中的發生率［7］。

2.2CRP參與炎性反應影響缺血性卒中預后機制

CRP是人體發生炎性反應后敏感性指標；炎性反應是急性腦卒中發生后影響預后的重要因素。疾病早期在炎癥介質作用下，其加速神經元細胞壞死，加重腦損傷，影響神經功能恢復，導致不良出院結局。在一般情況良好的患者中，急性腦卒中發生后1～2 d體內CRP升高，通常提示神經功能惡化及不良出院結局［8］。

3　血漿免疫球蛋白

3.1血漿免疫球蛋白水平與缺血性腦卒中預后相關

有研究者連續性納入6年時間內5家三甲醫院最后診斷為急性缺血性腦卒中患者12 185例。采用回顧性研究方法得出，急性缺血性腦卒中患者中入院時免疫球蛋白水平升高者出院結局不良發生風險明顯增高［9］。

3.2免疫球蛋白影響缺血性腦卒中短期預后的機制

炎性反應：動脈粥樣硬化脂質沉積過程中有炎性反應參與及免疫介導［10］，而動脈粥樣硬化為缺血性腦卒中的獨立危險因素。缺血性腦卒中發生時，免疫球蛋白參與人體炎性反應。刺激單核巨噬細胞、T淋巴細胞產生一類具有免疫調節功能的炎性細胞因子，如腫瘤壞死因子α（TNF-α）和白介素6（IL-6）［11］。炎癥介質促進血小板聚集、血栓黏附，損害血管內皮細胞，限制氮氧化物舒張血管及組織灌注，加重缺血進展，不利于腦組織損傷后修復。在缺血性腦卒中患者急性期TNF-α和IL-1顯著升高，促進腦組織缺血及顱內水腫發生。在TNF-α和IL-6作用下：①TNF-α和IL-6可以刺激人體產生和釋放CRP，激活機體補體系統，損傷血管內膜，導致血小板和單核細胞聚集黏附。②TNF-α和IL-6可以促進單核細胞釋放炎性細胞因子，增強機體其他炎癥介質的促炎性反應，加重血管痙攣。③TNF-α和IL-6可以影響纖溶酶的活性，抑制纖維蛋白溶解。

以上因素均可導致血栓形成，因此，血漿免疫球蛋白升高將影響缺血性卒中短期預后。近年來有臨床研究抑制炎性反應以改善缺血性腦卒中患者神經功能缺損［12］。

免疫抑制：顱內短暫或局部腦缺血發生時，可以激活免疫系統［13］。缺血性腦卒中急性期血液中性粒細胞數、組織細胞因子及炎性標志物明顯升高。腦卒中急性期免疫功能過度表達后將導致卒中后免疫抑制。大面積腦梗死患者急性期后1～2 d出現顯著的免疫抑制，表現為淋巴細胞數目降低，單核細胞活性下降，抗炎組織細胞因子上調，淋巴細胞凋亡和脾臟萎縮等，被稱為腦卒中誘導的免疫抑制綜合征，即急性缺血性腦卒中后繼發機體免疫功能抑制。大面積腦梗死患者急性期，白細胞增加15%，中性粒細胞增加22% ～26%，急性期后淋巴細胞降低18%。機體內CD4淋巴細胞減少、血漿IL-6和IL-10水平的上調［14］，這些現象提示存在免疫抑制。腦梗死后的免疫抑制增加了感染的發生率。機體免疫學改變與腦卒中后呼吸道、泌尿道等感染的發生密切相關，卒中后感染也是導致腦梗死患者死亡的主要原因之一［15］。增加臨床缺血性卒中患者死亡率及不良結局發生風險。此外，腦卒中急性期免疫功能過度表達，可以導致神經元受損，影響腦卒中短期預后。因此缺血性腦卒中發生后采取有效措施調節免疫功能，急性期后積極修復異常的免疫缺陷可以作為缺血性腦卒中急性期溶栓或取栓治療的有效補充，改善腦卒中短期預后。

4　纖維蛋白原

4.1纖維蛋白原與缺血性腦卒中預后相關

纖維蛋白原可以分解為不溶性降解產物，導致斑塊破裂引起出血性腦卒中或者腦梗死后出血轉換，影響腦卒中病情進展，增加出院不良結局風險及卒中患者死亡率。有研究者發現缺血性腦卒中面積越大者，血清纖維蛋白原水平越高，降低血清纖維蛋白原水平可能對缺血性腦卒中有利［16］。提示纖維蛋白原水平可以預測腦梗死嚴重程度。缺血性腦卒中急性期，纖維蛋白原水平與臨床神經功能缺失呈顯著正相關。此外有研究發現降纖酶可以降低不溶性降解產物水平，改善缺血性腦卒中短期預后，明顯降低缺血性腦卒中1年內復發率［17］。既往有研究對10 975例缺血性腦卒中患者跟蹤隨訪6年，得出在青、中年男性人群（20～65歲）中，纖維蛋白原升高可預測缺血性腦卒中［18］。有研究者采用回顧性研究分析方法，納入遼寧、蒙古、大連地區三甲醫院8244例急性缺血性腦卒中患者為研究對象，得出急性缺血性腦卒中患者纖維蛋白原水平升高與卒中后殘疾、住院期間死亡相關［19］。不同纖維蛋白原水平可能預測不同亞型急性缺血性腦卒中。通過檢測纖維蛋白原水平對缺血性卒中患者不同病因分型，針對不同病因給予腦卒中患者合適治療及二級預防，對改善腦卒中患者短期預后意義重大。

4.2纖維蛋白原影響腦卒中短期預后的機制

有研究提示高濃度纖維蛋白原可以促進動脈粥樣硬化［20］，是腦動脈硬化的獨立危險因素。纖維蛋白原水平升高是腦血管發病的重要危險因素。此外高濃度的纖維蛋白原可以促進血栓形成。纖維蛋白原在人體內可以轉變為纖維蛋白，是機體的一種凝血因子。促進血小板黏附、聚集，形成血栓。血漿纖維蛋白原水平的升高引起血液黏滯性增高，減緩血流速度，從而進一步促進血栓形成，加速缺血性腦卒中病情發生發展。有報道，針對人體凝血及纖溶系統功能進行藥物干預可以改善缺血性腦卒中患者的短期轉歸［21］。

5　血紅蛋白（Hb）

5.1Hb水平異常可以增加急性腦卒中不良預后

Hb濃度升高或者降低均不利于神經功能恢復：腦梗死發病后第1天神經功能狀態通常是死亡的獨立預測因子，而貧血是不良神經功能狀態的獨立危險因素。有研究表明首次發作腦梗死的老年患者，貧血（入院時Hb＜11 g/dL）者急性缺血性腦卒中發病后第14天改良Rankin評分為4～5分；該研究得出輕度貧血與缺血性腦卒中亞急性期神經功能惡化有關［22］。同時，有學者回顧性研究9000多名急性腦梗死患者發現，入院時Hb水平升高與腦卒中嚴重程度、出院時殘疾發生率、發病后30 d死亡率有關；入院時Hb升高（男性＞13.6 g/dL，女性＞12.5 g/dL）可以作為急性腦卒中發病后第90天死亡率的預測因子［23］。

5.2Hb水平異常導致缺血性腦卒中不良預后機制

在顱內，輕度貧血時血液黏稠度降低，可以使得腦血管血流量及血管通暢性增加；但是中重度貧血者，Hb水平下降，Hb攜帶氧濃度減少，組織缺氧，刺激機體產生氮氧化物，受氮氧化物調節影響，顱內代償血管舒張，反而使腦血流量下降。缺氧及顱內血流量下降均不利于腦組織功能恢復。急性腦卒中發生時，腦組織嚴重受損。顱內血流量下降及Hb降低均可導致腦組織氧交換障礙。加重腦組織缺氧，發生腦水腫，增高顱內壓，從而影響神經功能恢復甚至惡化。另一方面，Hb升高，紅血球增多，減少缺血再灌注，影響腦組織功能恢復。紅血球增多癥可以增加血液黏滯性，血流速度減慢，促進血栓形成，加重腦卒中病情進展。

既往研究已經確立了年齡、性別、吸煙、高血壓、糖尿病、高脂血癥、心臟及外周血管狀態等常見腦卒中短期預后影響因素。對缺血性腦卒中患者及其高危人群應當全面監測。除了對常見短期預后影響因素進行積極干預外，對于血漿白蛋白降低，免疫球蛋白、CRP及纖維蛋白原水平增高，Hb水平異常的患者亦應予以早期干預，以減輕神經功能受損程度、降低致殘率，降低腦梗死患者復發率及死亡率，改善缺血性腦卒中短期功能預后。

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Role of common serum protein in short-term prognosis of acute ischem ic stroke

HUWanqunLIGuangqin▲
Department of Neurology，the First Affiliated Hospital of Chongqing Medical University，Chongqing400016，China

Stroke is known as its high fatality and highmorbidity.Approximately 80%of the cases of acute stroke are cerebral infarction.Acute ischemic stroke is one of the major causes of mortality and bad short-term outcome.There are numerous reports at home and abroad relative to the short-term prognosis of stroke.Acute ischemic stroke has been associated with levels of common serum protein that include albumin，C-reaction protein，serum immunoglobulin，fibrous protein and hemoglobin.This review outlines recent studies about the effects and mechanism of common serum protein on outcome in acute ischemic stroke to promote understanding of stroke risk factors and guide clinical intervention as soon as possible and improve poor prognosis.

Protein；Ischemic stroke；Prognosis

R743.9

A

1673-7210（2016）01（b）-0029-04

2015-09-15本文編輯：趙魯楓）

國家衛生計生委臨床重點專科建設項目 （衛辦醫政函［2012］649）。

胡萬群（1988.9-），女，重慶醫科大學2013級神經內科專業在讀碩士；研究方向：腦血管病。