登革熱的研究進展

鄭秀君肖寒劉尹正澤

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登革熱的研究進展

鄭秀君①肖寒①劉尹正澤①

【摘要】登革熱是登革病毒引起的，由蚊媒傳播的急性傳染性疾病，該病廣泛流行于世界各地，具有傳播迅速、發病率高的特點，是蚊媒傳染最為嚴重的疾病。隨著經濟和旅游行業的發展，以及人口基數的不斷增長，該病嚴重威脅著人類的身體健康和生命安全。本文就登革熱的病原學、實驗室檢查、診療方案和預防控制措施研究現狀進行綜述，以期對登革熱更好的防治提供借鑒。

【關鍵詞】登革熱； 登革病毒； 研究進展

①遵義醫學院第五附屬（珠海）醫院 廣東 珠海 519100

First-author’s address：The Fifth Affiliated Hospital of Zunyi Medical University，Zhuhai 519100，China

登革熱（dengue fever，DF）是主要經蚊媒傳播的急性傳染病，主要在熱帶、亞熱帶地區流行[1]。自1779年首次發現登革熱以來，世界各地陸續有登革熱的流行。近年來，登革熱病例正在迅猛增加，這種致命的傳染病已威脅到全球1/3人口的健康安全。據WHO估計，目前全球2/5的人口受到登革熱感染的威脅，每年約有億計的人感染該病毒[2]。我國最早在1873年廈門首次報道了登革熱病例[3]。1995年以來，我國除臺灣有流行外，登革熱疫情主要集中在廣東省，多呈爆發、輸入性流行的特征[4]。已知的4個血清型登革病毒均已在我國發現。本文對登革熱的研究現狀進行綜述，以期為登革熱防治提供借鑒。

1　病原學研究進展

登革病毒（DENV）是有脂質包膜的球形病毒，屬于單股正鏈RNA病毒，依抗原性不同分Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ四個血清型。病毒基因組全長約11 kb，編碼3個結構蛋白（C蛋白、prM蛋白、E蛋白）和7個非結構蛋白（NS1～NS5）。

其中E蛋白是登革病毒最主要的結構蛋白，全長500氨基酸左右，編碼位置為936～2420，包含促進病毒結合和進入易感細胞的位點，其突變可能會影響病毒介導的膜融合和病毒毒力，可誘導保護性中和抗體。NS1蛋白編碼位置為2421～3476，為1056個堿基，位于非結構蛋白2A（NS2A）和包膜蛋白之間，具有高度的親水性和強烈的免疫原性，其蛋白二硫鍵分別以C1/C2、C3/C4、C5/C6、C7/C12、C8/C9和C10/C1的順序構成[5]。NS1高水平存在于患者感染急性期血液中，刺激機體產生高滴度保護性抗體。在感染過程中具有重要作用，登革病毒序列分析經常選擇這兩個基因進行。Tay等[6]學者研究發現，登革病毒NS3蛋白的C-羧肌端50個氨基酸殘對NS3-NS5存在一定的相互作用關鍵，且黃病毒屬的NS3蛋白和NS5蛋白在病毒的復制方面一直起到重要的作用，因此在抗病毒藥的研制原理也被認為是主要的導向，此項研究對進一步合理地設計抗登革病毒藥具有重要的意義。

2　實驗室檢測研究進展

2.1常規檢測 常規的實驗檢查包括血、尿常規及生化檢查。大量研究表明，登革患者血常規白細胞、血小板均下降，白細胞以中性粒細胞下降為主[7]。部分患者會出現蛋白尿[8]。無論是普通型登革患者（DF）或是重癥登革熱患者（SD）均可有肝功能損害（ALT和/或AST＞1000 U/L），而SD肝功能損害的構成比相對DF要高[9]。

2.2病原學和血清學檢測 在急性發熱期，登革抗原（NS1）檢測出較高的水平，且在發病第1天到第14天均可被檢測出來，在發病的前7 d，NS1的敏感性達到81.8％～91.1％。由此可見，登革抗原NS1檢測可大大縮短其窗口期，對疾病的早期診斷起到非常重要的作用。登革抗體IgM在發病第3天即可被測出，其陽性率達42.9％，直到發病第8天，其陽性率達100％。在起病3 d之后，NS1和抗體IgM均為陽性達96.9％～100％[10]。因此，非結構蛋白1（NS1）和抗體IgM同時檢測有利于提高登革熱的確認率。Andries等[11]更進一步地評估NS1、IgM/IgG抗體聯合快速檢測。他們發現，在醫院的實驗室，前瞻性研究157例在院可疑登革熱患者其NS1、IgM/IgG聯合檢測的靈敏度、特異度、陽性預測值、陰性預測值分別是85.7％、83.9％、95.6％和59.1％，而在柬埔寨巴斯德研究所國家參比實驗室，這157例可疑登革熱患者其NS1、IgM/IgG聯合檢測的靈敏度、特異度、陽性預測值、陰性預測值卻分別高達94.4％、90.0％、97.5％和77.1％。然后回顧性研究發現，無論是在醫院實驗室或是國家參比實驗室，其靈敏度沒有顯著變化，不同時間段收集的血清標本，其免疫原性也不受影響。這充分說明，實驗人員的專業性及實驗環境對實驗結果的影響相當大。陽性的結果均有助于登革熱的確診，但陰性的結果卻不能排除一定沒有登革病毒感染[11]。

3　治療研究進展

3.1對癥支持治療 包括退熱、補液、鎮靜止痛、止血等。其治療原則及方法均較明確。

3.2抗病毒治療 截止到目前，仍沒有全面應用于臨床的抗登革病毒藥。一般的抗病毒藥物，如拉米呋定、達菲、小柴胡、板藍根等可起到預防治療作用[12]。但仍有不少學者致力于抗病毒治療藥的研究。如據有關專家研究，干擾素可刺激機體生產可維持細胞生長的干擾素誘導蛋白3（IFIT3），而機體在感染登革病毒后，這個蛋白分子會提高凋亡性細胞的死亡率。但是干擾素是否能應用于臨床抗病毒治療有待進一步大樣本研究探索[13]。

3.3中醫治療 登革熱診療指南（2014年第2版）（以下稱《指南》）指出：登革熱病屬于中醫學的“瘟疫”范疇[14]。登革熱的臨床表現從中醫的角度按衛氣同病、氣分熱盛、暑濕中阻（襲表）、氣血兩燔、邪伏膜原、瘀毒交結分6種常見證型。治療上按證型分別以清暑化濕，透表解肌、清熱保津，宣郁透邪、清氣涼血解毒、疏利透達，辟穢化濁、活血化瘀解毒等方案診治[15]。2015年有報告對伴有顱內感染的重癥登革熱1例以透熱轉氣法治療為主，結合西醫治療為輔，成功將其治愈[16]，這提示著中西結合治療登革熱會是又一新突破。

3.4順勢療法 順勢療法是不同于中醫、西醫的完整、獨立的醫療體系。自1829年以來，順勢療法在印度很興旺。印度順勢療法中央理事會有相關報道，經為期10 d的順勢治療，23 520例登革出血熱患者經為期10 d的順勢治療后，只有5例（0.125％）有輕微癥狀，其他人沒有任何癥狀或者體征[17]。另外Saeed-Ul-Hassan等[18]研究發現，對50例確診革熱患者平均分2組（未含有革熱休克綜合征以及相關并發癥的患者），進行為期6 d的治療觀察與監測中，順勢療法聯合對癥支持治療組所取得的治療效果明顯優于對癥支持治療組，表現在經前者方案治療后其血小板和白細胞上升幅度明顯高于后者的治療方案，經統計學檢驗有顯著差異。這都說明順勢療法對登革熱有一定的治療價值。然而，究竟是登革熱本來就是一種自限性疾病使得病情有所好轉，或是順勢療法帶來確實的療效仍有待進一步的研究。

3.5其他治療 除了以上各種治療，不少學者仍在致力于登革熱治療特效方法的研究。有國外學者發現，多西環素能夠降低登革患者體內病毒蛋白酶活性，可能起到一定治療效果[19]。抗瘧藥喹啉衍生物：氨酚喹啉（AQ）對病毒進入細胞、病毒翻譯和RNA復制有一定的抑制效果[20]。

4　防治措施研究進展

登革熱的控制主要針對傳染源、傳播途徑和易感人群三個環節，采取綜合防治措施。而疫苗是預防傳染病最有效的方法。登革熱疫苗主要分傳統滅活疫苗、減毒活疫苗、亞單位疫苗及DNA基因疫苗等，雖然傳統的滅活疫苗、減毒活疫苗已取得一定進展，但其安全性、有效性及穩定性等問題有待研究，基因疫苗作為一種新型疫苗，具有傳統滅活/減毒活疫苗無法比擬的優勢，隨著分子生物學技術的發展，極大推動了登革疫苗研究的進程[21]。專家致力于四價的登革疫苗的研究，據登革熱疫苗倡議組織（DVI）介紹，目前有5種候選疫苗正在臨床試驗，其中以賽諾菲巴斯公司的候選疫苗進展最為迅速。該公司在Lancet上發表了其候選登革熱疫苗四價重組減毒活疫苗（CYD-TDV）的Ⅲ期臨床試驗結果[22]。拉丁美洲關于CYD-TDV有效性臨床試驗結果顯示：CYD-TDV登革疫苗對登革熱和重型登革熱均有效，且有效減少登革患者的住院治療率達80.3％[23]。

登革病毒的主要傳播媒介是埃及及伊蚊和白紋伊蚊。所以，做好蚊媒密的檢測在預防病毒的傳播中尤為重要。人群密度比較高的地區如房屋較為密集的城鎮，政府積極鼓勵當地居民參與到環境管理的行動中來，以生態健康為宗旨開展一系列防蚊滋生、滅蚊活動，如：廢棄容器清干積水，地面及屋頂、下水道、水渠等較難處理的積水，應及時投放緩釋殺蟲藥。開展防蚊滅蚊知識宣傳教育[24]。在對登革熱媒介的長期控制策略上，需堅持綜合治理的原則，最大限度地消滅登革媒介。對于易感人群，要注意個人衛生，加強身體鍛煉，提高自身抵抗力。

近年來，登革熱的發病一直是上升的趨勢，分布越來越廣，已成為全球性公共衛生問題。加之疫苗及特效治療藥物至今未于臨床試用，該病仍是人類極大的威脅。目前，雖然在登革病毒的病原學、流行病學、實驗室檢查、診療方案和預防控制措施的研究等方面取得一定進展，但仍有許多問題未能解決（如疫苗及抗病毒藥物的研制等）。因此，登革病毒的致病機理將有待進一步研究，并為疫苗及抗病毒物的研制提供有力依據。

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The Research Advances of Dengue Fever

/ZHENG Xiu-jun，XIAO Han，LIU-YIN Zheng-ze.// Medical Innovation of China，2016，13（02）：139-142

【Abstract】Dengue fever is caused by the dengue virus and is an acute infectious diseases spread by mosquito-borne.It is widely popular around the world，with the characteristics of rapid spread and high incidence. With the development of economy and tourism industry，as well as the growing population，dengue fever seriously threaten to human health and life safety.In this paper，we will review the etiology，laboratory examination，diagnosis and treatment plan and status in the prevention and control measures in order to provide reference for the prevention and control of dengue fever.

【Key words】Dengue fever； Dengue viruses； Research advances

收稿日期：（2015-08-20） （本文編輯：歐麗）

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2016.02.039

通信作者：肖寒