利格列汀對經二甲雙胍治療的肥胖2型糖尿病患者心血管危險因素作用的臨床觀察

趙曉偉 田堅 沈靜雪 楊立新 周月宏

(沈陽醫學院附屬中心醫院內分泌科，遼寧 沈陽 110024)

·經驗交流·

利格列汀對經二甲雙胍治療的肥胖2型糖尿病患者心血管危險因素作用的臨床觀察

趙曉偉 田堅 沈靜雪 楊立新 周月宏△

(沈陽醫學院附屬中心醫院內分泌科，遼寧 沈陽 110024)

目的 觀察利格列汀對經二甲雙胍治療的肥胖2型糖尿病患者心血管危險因素的作用，并評估該方案的有效性與安全性。方法 選取肥胖的2 型糖尿病患者100例(均為二甲雙胍單藥控制不佳)，隨機分為觀察組(50例)和對照組(50例)。對照組給予二甲雙胍(1 000 mg 口服，2次/d)，觀察組為二甲雙胍(1 000 mg 口服，2次/d)聯合利格列汀(5 mg 口服，1次/d)，兩組患者規范治療24周，比較兩組患者治療前后體質量指數(BMI)、腰圍(WC)、收縮壓(SBP)、舒張壓(DBP)、糖化血紅蛋白(HbA1c)、空腹血糖(FPG)、餐后 2 h血糖(2hPBG)、總膽固醇(TC)、甘油三酯(TG)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、C反應蛋白(CRP)、同型半胱氨酸(HCY)等指標的變化，并記錄治療過程中的不良反應。結果 治療24周后，兩組FBG、2hPBG、HbA1c、BMI、WC均較治療前顯著降低，(P<0.05)，與對照組比較，利格列汀聯合二甲雙胍組下降更顯著，差異有統計學意義(P<0.05)；利格列汀聯合二甲雙胍組可顯著降低收縮壓、TC、LDL-C、CRP和HCY水平，與對照組比較，差異有統計學意義(P<0.01) ，且治療過程中兩組的不良反應差異無統計學差異(P>0.05)。結論 利格列汀聯合二甲雙胍治療超重或肥胖的2型糖尿病可有效控制患者的血糖及體質量指數，且不增加低血糖風險，同時也可達到改善血脂、降低血壓及抗炎的作用。

2型糖尿病； 肥胖； 利格列汀； 二甲雙胍； 心血管危險因素

研究[1]發現，2型糖尿病患者不僅存在高血糖，還往往合并肥胖、高血壓和血脂異常等危險因素，因此明顯增加心血管疾病的風險。NECEP-ATPⅢ(美國國家膽固醇教育計劃成人治療指南Ⅲ)將糖尿病列為冠心病的獨立危險因素[2]，與冠心病存在著密切的關系[3]。C 反應蛋白是臨床最常見的炎癥標志物之一，它參與人體動脈粥樣硬化的進程。新一代降糖藥物胰高血糖素樣肽(GLP-1)受體激動劑和二肽基肽酶-4(DPP-4) 抑制劑在有效降糖的同時顯示出心血管保護作用，因而受到廣泛關注[4]。本研究旨在觀察 DPP-4抑制劑利格列汀聯合二甲雙胍對超重或肥胖的2 型糖尿病患者體質量指數、腰圍、血壓、血糖、血脂、C反應蛋白及同型半胱氨酸等心血管危險因素的干預作用，探討其有效性和安全性。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2014年5月至2015年4月在我院門診及病房收集的100例肥胖2型糖尿病患者(所有病例均由專業醫務人員制定糖尿病飲食食譜及運動標準，且患者依從性較好)，按照數字表法及其患者的先后順序隨機分為兩組：對照組和觀察組，各50例。兩組患者年齡36～72歲，體質量指數28～33 kg/m2，兩組患者治療前在性別、年齡、體質量指數，腰圍、收縮壓、舒張壓、糖化血紅蛋白(HbA1c)、空腹血糖(FBG)、餐后 2 h血糖(2hPBG)、肺活量(VC)、用力肺活量(FVC)、第1秒用力呼氣容積(FEV1)、最大呼氣峰流速(PEF)、最大自主通氣量(MVV)、肺總量(TLC)、1s率(FEV1/FVC)、肺一氧化碳彌散量(DLCO)、肺單位體積一氧化碳彌散量(DLCO/VA)、超氧化物歧化酶(SOD)、谷胱甘肽過氧化物酶(GSH-Px)、活性氧類物質(ROS)活性及其丙二醛(MDA)濃度等指標等方面均無統計學差異(P>0.05)。2 型糖尿病診斷采用 2010年 WHO 糖尿病診斷標準。

1.2 方法 經初篩符合入選標準的受試者進入為期4周的導入期，2次/d給予1 000 mg 的二甲雙胍。采取隨機數字表法隨機分為觀察組和對照組，對照組給予二甲雙胍(1 000 mg 口服，2次/d)，觀察組為二甲雙胍(1 000 mg 口服，2次/d)聯合利格列汀(5 mg 口服，1次/d)。治療期間，患者應繼續保持先前的糖尿病飲食及運動習慣。兩組患者實驗期間每周電話隨訪1次，每2～4 周門診隨訪1次。連續治療24周后抽取靜脈血5 mL(抽血前禁食水10 h)檢測相關指標。

1.3 觀察指標 (1)標本采集：早晨 6～8 時，受試者空腹至少 8 h后，抽取靜脈血，測定空腹血糖(FPG)、糖化血紅蛋白(HbA1c)、血脂(TC、TG、LDL-c)。口服 75 g葡萄糖(50%葡萄糖注射液 7.5 支加入 250 mL 水中)，計時 2 h后抽取靜脈血，測定餐后 2 h血糖(2 h PBG)，血糖檢測采用免疫酶法檢測。(2)血清相關指標檢測：血糖、血脂測定采用酶法，糖化血紅蛋白測定采用離子交換層析法，CRP測定采用散射比濁法測定。HCY用酶轉換法試劑盒測定。

1.4 不良反應判定標準 用藥期間出現頭痛、惡心、嘔吐、腹瀉、皮疹、皮膚紅癢等癥狀及時記錄，無法耐受者退出試驗；檢驗肝腎功能出現異常者退出試驗；出現嚴重低血糖(現中樞神經系統癥狀，自己無法處理) 、一般低血糖( 有低血糖癥狀且指尖血糖<3.9 mmol/L，可自行加餐)、低血糖癥狀( 僅有低血糖癥狀且指尖血糖>3.9 mmol/L) 者分別進行記錄。

2 結 果

2.1 兩組患者治療前后HbA1c 、FBG、2hPBG、BMI及WC的比較 治療前兩組患者HbA1c、FBG、2hPBG、BMI及WC比較差異無統計學意義(P>0.05)，治療后兩組患者HbA1c、FBG、2hPBG、BMI及WC 均較治療前有所下降，差異均有統計學意義(P<0.05)；治療24 周后，觀察組患者的 HbA1c、FBG、 2hPBG、BMI及WC 均低于對照組(P<0.05)，見表1，表2。

表1 兩組患者治療前的臨床資料比較

表2 兩組患者治療前后HbA1c 、FBG、2hPBG、BMI及WC的比較(±s)

注：本組治療前比較，*P<0.05；與對照組治療后比較，#P<0.05。

2.2 兩組患者治療前后各項指標的比較 治療24周后，觀察組患者的收縮壓較治療前降低 (P<0.05)， C反應蛋白及同型半胱氨酸水平較前明顯下降(P<0.05)，總膽固醇、甘油三酯及低密度脂蛋白膽固醇水平均較前治療前下降，差異有統計學意義(P<0.01)，與對照組比較，差異有統計學意義(P<0.05)，見表3。

表3 兩組患者治療前后各項指標的比較(±s)

注：與本組治療前后比較，*P<0.05；與本組對照組比較，#P<0.05。

2.3 不良反應觀察 對照組發生腹部不適 1 例(2%)、惡心伴嘔吐 1 例(2%)、皮疹2例(4%)、低血糖1例(2%)、肝酶升高2例(4%)；觀察組出現腹部不適 2 例(4%)、惡心伴嘔吐 1 例(2%)、皮疹3例(6%)、低血糖1例(2%)、肝酶升高2例(4%)。出現低血糖(最低達3.5 mmol/L)立即給予口服糖塊后約20 min后血糖升高至正常范圍。肝酶升高患者給予多烯磷脂酰膽堿+甘草酸二氨注射液對癥治療后好轉。

3 討 論

近年來出現了兩類新型降糖藥物，胰高糖素樣肽-1(GLP-1) 類似物與DPP-4抑制劑。GLP-1是回腸和結腸L細胞分泌的一種多功能肽類激素[5]。GLP-1作用于胰島β細胞，促進胰島素的合成和分泌并可刺激胰島β細胞的增殖和分化，增加胰島β細胞數量[6]。DPP-4是細胞表面的一種絲氨酸二肽酶，能降解血中的GLP-1，因此血清中的GLP-1濃度較低，DPP-4抑制劑可選擇性作用于DPP-4，通過與DPP-4活性部位結合，抑制腸促胰素GLP-1的降解而降低血糖。DPP-4抑制劑是糖尿病治療的新類型藥物，除有降糖作用外，還有一定的調節血脂、保護心血管與抗氧化作用[7]，本實驗持續24周的利格列汀聯合二甲雙胍治療對 2 型糖尿病心血管危險因素有顯著的改善作用，可使HbA1C顯著下降，(P<0.05)，利格列汀聯合二甲雙胍組對控制空腹及餐后血糖均有顯著的療效，與對照組組間比較，觀察組控制空腹及餐后 2 h血糖效果更明顯，差異有統計學意義(P<0.05)。

傳統的降糖藥物如胰島素有體重增加和低血糖等副作用，磺脲類及噻唑烷二酮類均可能出現不同程度的心血管不良反應，因此，抗糖尿病藥物的心血管安全性及作用備受關注[8]。本研究中觀察組患者BMI及WC均較治療前明顯降低，與對照組比較有統計學意義(P<0.05)，而體質量增加是心血管疾病的獨立危險因素[9]。利格列汀具有調節血脂、血壓等降糖之外的效應，有利于降低心血管風險。一項對利格列汀等DPP-4抑制劑的研究[10]提示，利格列汀可降低總膽固醇和甘油三酯，升高HDL水平。本實驗結果提示，治療后24周后，與治療前比較，觀察組患者總膽固醇、甘油三酯及低密度脂蛋白膽固醇水平均較前下降，差異有統計學意義(P<0.01)，與對照組比較差異有統計學意義(P<0.01)。另外，治療后觀察組患者BMI及WC均明顯下降，差異有統計學意義(P<0.05)；再次，利格列汀治療后出現收縮壓降低，糖尿病患者中高血壓的患病率較高，且高血壓是心腦血管病的獨立危險因素，良好的管理血壓可有效降低心腦血管事件的風險。CRP在臨床中作為一種非特異性炎性標記物，胰島素抵抗可能是導致IGT患者CRP升高的機制：(1)胰島素敏感性降低會降低其功效，進一步導致CRP合成增加；(2)胰島素分泌不足：高胰島素血癥可促進胰島細胞分泌白介素6，大量的白介素6使CRP生成增加，IGT的發病機制可能與餐后高血糖加重胰島素抵抗(IR)有關，IR引起氧化應激、血管炎癥反應、內皮細胞功能障礙等[11]，此外研究[12]表明心肌缺血時，血清CRP水平的高低可反應冠脈病變炎性反應的強弱，在心肌缺血時，血清CRP水平不但明顯升高，而且血清CRP水平的升高程度與患者的預后有關，所以被視為粥樣病變不穩定的標志之一，本研究結果顯示利格列汀聯合二甲雙胍可降低2型糖尿病患者體內的CRP水平，且觀察組明顯低于對照組(P<0.05)。研究[8]發現，糖尿病人血漿總同型半胱氨酸水平明顯升高，造成動脈粥樣硬化, 心血管疾病死亡率增加，本研究結果顯示，利格列汀聯合二甲雙胍可降低2型糖尿病患者體內的同型半胱氨酸水平，且觀察組明顯低于對照組(P<0.05)。本研究中兩組不良反應差異無統計學差異(P>0.05)。

綜上所述，利格列汀聯合二甲雙胍治療超重及肥胖的2型糖尿病可有效控制患者的血糖及體質量指數，且不增加低血糖風險，同時也可達到改善血脂，降低血壓及抗炎作用，建議臨床在嚴格控制適應證的前提下加以推廣應用。

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