沙利度胺治療復(fù)發(fā)性阿弗他潰瘍的療效系統(tǒng)評(píng)價(jià)

袁倩 劉寶珍 蔡揚(yáng)△

(1.貴州醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院口腔內(nèi)科，貴州 貴陽 550004； 2. 貴陽中醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院口腔科，貴州 貴州 550002)

沙利度胺治療復(fù)發(fā)性阿弗他潰瘍的療效系統(tǒng)評(píng)價(jià)

袁倩1劉寶珍2蔡揚(yáng)1△

(1.貴州醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院口腔內(nèi)科，貴州 貴陽 550004； 2. 貴陽中醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院口腔科，貴州 貴州 550002)

沙利度胺； 復(fù)發(fā)性阿弗他潰瘍； 系統(tǒng)評(píng)價(jià)

復(fù)發(fā)性阿弗他潰瘍(RAU)為最常見的口腔黏膜病，是指以周期性復(fù)發(fā)為特點(diǎn)的口腔黏膜局限性潰瘍性損害。由于RAU發(fā)病因素很多，往往是各種因素的綜合結(jié)果，加上全身因素在其中起到重要作用，因此相關(guān)的治療方法很多，但目前仍無根治的方法[1]。近年來，具有免疫調(diào)節(jié)與抗炎和抑制血管生成作用的沙利度胺用于治療嚴(yán)重的RAU取得了一定的進(jìn)展。本研究擬通過對(duì)中文2015年2月以前能夠收集到的所有已發(fā)表的比較含沙利度胺[沙利度胺(+)]與不含沙利度胺[沙利度胺(-)]的方案治療RAU的隨機(jī)對(duì)照實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)進(jìn)行系統(tǒng)評(píng)價(jià)，評(píng)估反應(yīng)停在治療RAU中的療效及安全性。

1 資料與方法

1.1 檢索策略 以“復(fù)發(fā)性阿弗他潰瘍、復(fù)發(fā)性口腔潰瘍、沙利度胺、反應(yīng)停”等關(guān)鍵詞檢索《中國(guó)期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù)》(1917～2015.2)、《萬方數(shù)據(jù)庫(kù)》(1998～2015.2)、《維普數(shù)據(jù)庫(kù)》(1989～2015.2)、PubMed(1989～2015.2)。檢索年限均為建庫(kù)時(shí)間至2015年2月。手檢納入文獻(xiàn)的參考文獻(xiàn)。

1.2 觀察對(duì)象及觀察指標(biāo) 觀察對(duì)象 ：(1)所有病例均是依據(jù)RAU的診斷標(biāo)準(zhǔn)確診的RAU患者；(2)既往有口腔潰瘍病史，病史至少2年以上且無系統(tǒng)疾病；(3)反復(fù)發(fā)作，至少每隔3個(gè)月發(fā)作1次，每次持續(xù)時(shí)間≥7 d；(4)最大潰瘍直徑≥5 mm；(5)納入含與不含反應(yīng)停的方案治療RAU的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn) (RCT);排除回顧性分析和非隨機(jī)的臨床試驗(yàn)。觀察指標(biāo) ：(1)痊愈率；(2)不良反應(yīng)。

1.3 質(zhì)量評(píng)價(jià)和資料提取 文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)按P.Juni等[2]和Cochrane系統(tǒng)評(píng)價(jià)手冊(cè)41212版關(guān)于RCT的質(zhì)量評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行：(1)隨機(jī)方法是否正確；(2)是否采用盲法；(3)是否做到分配隱藏；(4)有無失訪或退出，如有失訪或退出時(shí)，是否采用意向治療(ITT)分析。所有質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)均滿足者，發(fā)生選擇性偏倚、實(shí)施偏倚、損耗性偏倚和測(cè)量偏倚的可能性最低，評(píng)為A級(jí)；如其中任何1條或多條質(zhì)量評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)僅滿足部分滿足(或不清楚)，則該研究存在相應(yīng)偏倚的可能性為中等，評(píng)為B級(jí)；如其中任何1條或多條完全不滿足(未使用或不正確)，則該研究存在相應(yīng)偏倚的高度可能性，評(píng)為C級(jí)。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 納入研究有足夠相似性時(shí)，采用Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供的RevMan5.3軟件進(jìn)行Meta分析，否則采用描述性分析。亞組內(nèi)進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn)，以α=0.110，I2=50%為檢驗(yàn)水準(zhǔn)；當(dāng)亞組內(nèi)各研究間無統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性時(shí)采用固定效應(yīng)模型；如各研究間存在統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性時(shí)盡可能找出異質(zhì)性來源，如不存在臨床或方法學(xué)異質(zhì)性，則采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行合并分析。結(jié)果測(cè)量的度量衡單位相同的連續(xù)變量則采用加權(quán)均數(shù)差(WMD)、分類變量采用危險(xiǎn)比(RR)和95%CI表示。

2 結(jié) 果

2.1 檢索結(jié)果與質(zhì)量評(píng)價(jià)

2.1.1 納入研究的一般情況 通過閱讀標(biāo)題、摘要以及全文，最終納入6篇RCT，全部為已發(fā)表文獻(xiàn)[3-8]，共410例患者,全身治療療效評(píng)價(jià)試行標(biāo)準(zhǔn)-IN分級(jí)法，見表1。

表1 納入研究的一般特征[n(%)]

2.1.2 研究偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估/納入研究的質(zhì)量評(píng)價(jià) 基線情況：6篇文獻(xiàn)中均對(duì)年齡、性別、治療方式有一定交代，并計(jì)算出沙利度胺的療程總劑量。是否為隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)：6篇均為RCT。隨機(jī)方法：1篇恰當(dāng)其余5篇隨機(jī)方法不清。盲法：1篇恰當(dāng)其余5篇均未描述。分配方案隱藏：1篇恰當(dāng)其余5篇均未描述，見表2、表3。

表2 納入研究干預(yù)措施

表3 納入研究的偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估

2.2 療效指標(biāo)及統(tǒng)計(jì)分析結(jié)果

2.2.1 有效性 6項(xiàng)研究[3-8]均報(bào)道了關(guān)于總有效率的數(shù)據(jù)以及用RevMan5.3軟件行Meta分析并制作出Meta分析的森林圖，分析結(jié)果顯示沙利度胺(+)組與沙利度胺(-)組比較的效應(yīng)統(tǒng)計(jì)量RR及其95%CI為5.20(2.86～9.47)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見圖1。

圖1 有效率的Meta分析

2.2.2 不良反應(yīng) 6個(gè)RCT[3-8]均報(bào)道了不良反應(yīng)，主要為嗜睡、困倦、頭暈、頭疼等，多集中在沙利度胺聯(lián)合治療組，對(duì)照組發(fā)生相對(duì)較少，除J.Revuz[8]文中對(duì)不良反應(yīng)制作表格統(tǒng)計(jì)分析外，其余文章很少對(duì)治療組及對(duì)照組的數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)處理。多數(shù)上述不良反應(yīng)均可耐受，給予相應(yīng)的治療措施后均能緩解，不影響治療，見表4。

表4 納入研究的不良反應(yīng)

3 討 論

沙利度胺，又稱反應(yīng)停，是一種人工合成的谷氨酸衍生物。近來，沙利度胺已經(jīng)被證實(shí)有鎮(zhèn)靜、 抗炎、 免疫調(diào)節(jié)、 抗血管生成作用，被創(chuàng)新性應(yīng)用于系統(tǒng)性紅斑狼瘡、 伯克肉樣瘤和移植物抗宿主病等疾病[10]。沙利度胺也應(yīng)用于口腔黏膜疾病，主要有:(1)用于口腔黏膜潰瘍類疾病的治療,如阿弗他潰瘍 、白塞病等；(2)用于口腔黏膜斑紋類疾病的治療,如口腔扁平苔蘚、盤狀紅斑狼瘡等；(3)用于唇舌疾病的治療 ,如腺性唇炎等。

本系統(tǒng)評(píng)價(jià)以用藥期間RAU患者完全治愈率和不良反應(yīng)為結(jié)局指標(biāo)，結(jié)果顯示，沙利度胺組痊愈率明顯高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。6篇文獻(xiàn)[3-8]報(bào)道了不良反應(yīng)，主要有嗜睡、困倦、頭暈、頭疼等，不良反應(yīng)主要集中在沙利度胺治療組，這些不良反應(yīng)患者能夠耐受，通過對(duì)癥處理后，癥狀消失，不影響治療。但因不良反應(yīng)數(shù)據(jù)不全，未能進(jìn)行合并分析。基于本系統(tǒng)評(píng)價(jià)結(jié)果，沙利度胺治療復(fù)發(fā)性阿弗他潰瘍具有不良反應(yīng)少、耐受性好、療效明顯等優(yōu)點(diǎn)。

本系統(tǒng)評(píng)價(jià)所納入的6個(gè)研究均符合診斷標(biāo)準(zhǔn),未納入含全身系統(tǒng)疾病有口腔潰瘍表現(xiàn)的患者。6篇RCT研究對(duì)干預(yù)前年齡、性別、治療情況等因素進(jìn)行了基線一致性分析，干預(yù)組與對(duì)照組具有可比性，但全部為小樣本量的RCT。樣本對(duì)總體的代表性較差，影響療效評(píng)估結(jié)果的推廣和應(yīng)用。除文獻(xiàn)[5]，其余4篇文獻(xiàn)均未報(bào)道隨機(jī)方法；J.Revuz[8]采用了完全一致的安慰劑片和采用密封不透光的信封隨機(jī)數(shù)字表隨機(jī)分配，盲法及隨機(jī)化隱藏恰當(dāng)，其余5篇文獻(xiàn)均未說明采用盲法、均未提到分配隱藏及ITT分析，總體研究質(zhì)量較低，均為B級(jí)。因此，進(jìn)一步的研究應(yīng)該嚴(yán)格遵守“隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)報(bào)告標(biāo)準(zhǔn)(CONSORT)”，擴(kuò)大樣本量、隨機(jī)分組并進(jìn)行隨機(jī)方案的隱藏，盡可能采用盲法，隨訪期足夠長(zhǎng)，采用ITT分析方法，為二次評(píng)價(jià)提供高質(zhì)量的研究證據(jù)，增強(qiáng)論證強(qiáng)度。

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貴州省留學(xué)人員科技活動(dòng)項(xiàng)目[黔人項(xiàng)目資助合同(2014-9)號(hào)]；貴州省自然科學(xué)基金[黔科合J字(2010)2165]

R721.5

B

1000-744X(2016)01-0065-04

2015-09-24)

△通信作者，Email: caiyang85@163.com