重組人血管內皮抑素聯合化療治療晚期大腸癌20例分析

聞楊 董洪敏 張紅麗 王文玲 王剛

(1.貴州醫科大學，貴州 貴陽 550004；2.貴州醫科大學附屬腫瘤醫院腫瘤科，貴州 貴陽 550004)

重組人血管內皮抑素聯合化療治療晚期大腸癌20例分析

聞楊1,2董洪敏1,2張紅麗1,2王文玲1,2王剛1,2

(1.貴州醫科大學，貴州 貴陽 550004；2.貴州醫科大學附屬腫瘤醫院腫瘤科，貴州 貴陽 550004)

重組人血管內皮抑素/恩度； 晚期大腸癌； 靶向治療； 化療； 近期療效； 毒副反應

大腸癌是消化系統常見惡性腫瘤，其發病率及死亡率在我國近30年來明顯升高，結直腸癌患者確診后大約50%～60%會出現遠處轉移[1], 嚴重威脅人類健康及生命。目前，全身化療成為晚期大腸的主要治療手段,但化療療效仍不令人滿意。1971年Folkman教授提出“腫瘤形成依賴新生血管形成”，認為腫瘤血管生成是腫瘤發生發展的必備條件。因此，抗血管生成治療已成為腫瘤靶向治療研究熱點。恩度是我國學者自主創興研發的新型人血管內皮抑制素，Ⅲ期臨床研究證實重組人血管內皮抑素(恩度)聯合NP方案化療, 可顯著提高晚期非小細胞肺癌客觀療效,延長患者生存時間[3]。根據恩度抗腫瘤作用機理，很多學者在嘗試恩度聯合化療治療其他晚期實體腫瘤，并初顯療效[4]。恩度在晚期大腸癌中的研究應用報道不多，本研究的目的在于觀察恩度聯合化療治療晚期結直腸癌的臨床近期療效和安全性。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇我科2012年1月至2014年3月收治的晚期轉移性結直腸癌患者40例，分為單純化療組(對照組)20例，恩度聯合化療組(觀察組)20例進行同期對照研究。所有患者在組織學上均證實為直腸癌或結腸癌，至少有一個雙徑可測量病灶，預計生存期≥3個月。觀察組中結腸癌6例，直腸癌11例,異時多源發大腸癌2例，同時多源發大腸癌1例；其中，不能根治手術的初治轉移性大腸癌8例，根治術后轉移性大腸癌2例，根治術后輔助化療后轉移性大腸癌10例(輔助化療方案：氟尿嘧啶(5-FU)/亞葉酸鈣聯合奧沙利鉑)；對照組中結腸癌5例，直腸癌13例,異時多源發大腸癌2例；其中，不能根治手術的初治轉移性大腸癌10例，根治術后轉移性大腸癌4例，根治術后輔助化療后轉移性大腸癌6例(輔助化療方案氟尿嘧啶/亞葉酸鈣聯合奧沙利鉑)；兩組均無化療及恩度應用禁忌，且一般臨床特征比較無顯著差異(P>0.05)。

1.2 治療方案 兩組患者均采用FOLFOX4或FOLFIRI方案化療，每2周重復，2次為1周期。化療方案選擇原則：初治患者選用FOLFOX4方案，既往結直腸癌根治術后接受過奧沙利鉑方案輔助化療的患者選用FOLFIRI方案。具體化療方案：(1)FOLFOX4方案：奧沙利鉑：85 mg/m2，d1靜滴；LV：200 mg/m2，實用300 mg D1和D2靜滴，d1在5-FU之前；5-FU：400 mg/m2，靜推，d1，1 600 mg/m2持續靜脈泵入48小時(d1-d2)。每兩周重復。(2)FOLFIRI 方案：伊立替康：180 mg/m2，d1靜滴；LV：200 mg/m2，實用300 mg d1和d2靜滴，d1在5-FU之前；5-FU：400 mg/m2，靜推，d1，1 600 mg/m2持續靜脈泵入48 h(d1～d2) 。每兩周重復。恩度聯合化療組恩度用法：(1)恩度7.5 mg/m2，實用15 mg/d，第1～14天連續給藥,間歇7 d重復,為1周期，化療于恩度治療第1天開始；(2)恩度7.5 mg/m2,實用15 mg/d ,第1～7天連續給藥，間歇7 d重復，用藥14 d為1周期，化療于應用恩度第5天開始。因化療毒副反應需延遲下一周期化療,恩度順延治療，用恩度的同時予以心電監護。

1.3 療效及毒副反應評價 所有患者必須進行至少2個周期以上化療方可評價療效，評定標準按實體瘤RECIST標準(3.0 版)客觀療效標準。評價為完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、疾病穩定(SD)。以CR+PR計算客觀有效率(RR ),以CR+PR+SD計算疾病控制率(DCR)。毒性反應按照NCI-CTC3.0標準分為0～V級。生活質量(QOL)變化評估參考Karnofsky評分(KPS)變化，以治療后KPS增加≥10分為QOL改善，變化<10分為QOL穩定，減少≥10分為QOL降低。

1.4 統計學方法 用SPSS15.0統計軟件進行統計分析。計數資料應用χ2檢驗進行統計學分析，P<0.05為差異有統計學意義。

2 結 果

2.1 療效 40例患者均完成2周期以上化療。觀察組完成化療2周期2例，4～6周期17例； 完成恩度2周期2例，3周期3例，4周期15例，其中1例完成3周期化療及3周期恩度治療后因血尿終止治療。對照組中完成2周期化療4例，4～6周期化療16例。觀察組患者CR 0例，PR 9例，SD 5例，PD 6例，總體有效率45%，疾病控制率70%。對照組患者CR 0例，PR 6例，SD 7例，PD 7例，總體有效率30%，疾病控制率65%。恩度聯合化療組有效率及疾病控制率較單純化療組有提高，但差異無統計學意義(P>0.05)。

2.2 毒副反應 全組治療后毒副反應主要表現為血液學毒性、凝血功能及心電圖異常、胃腸道反應、轉氨酶及膽紅素異常，多為Ⅰ-Ⅱ級，Ⅲ-Ⅳ級反應發生率低。恩度聯合化療組血液學毒性方面如白細胞下降、粒細胞下降、血小板減少較單純化療組輕，有統計學意義(P<0.05)。非血液學毒性方面兩組相近，差異意義無統計學。絕大多數不良反應經對癥處理后可好轉，不影響繼續用藥。僅恩度聯合化療組1例直腸癌盆腔轉移侵犯輸尿管患者化療3周期及恩度治療3周期后因血尿而停止治療。心臟毒性方面恩度聯合化療組較單純化療組稍高，單純化療組主要表現為2例I級室上性心律失常、2例輕度ST段下移。恩度聯合化療組主要表現為5例I級室上性心律失常、1例Ⅱ級室上性心律失常(頻發的房性早搏呈二聯律)、2例QTC間期延長、3例輕度ST段下移。高血壓發生率觀察組亦高于對照組。無肺栓塞、深靜脈血栓、胃腸穿孔，無治療相關性死亡。見表1。

表1 兩組毒副反應比較[n(%)]

注：與對照組相比較，*P<0.05。

2.3 生活質量變化情況 觀察組生活質量改善6例，穩定11例，下降3例；對照組生活質量改善3例，穩定10例，下降7例。觀察組生活質量改善較對照組提高，差異無統計學意義(P>0.05)。

3 討 論

目前晚期大腸癌的主要治療方式包括基礎治療、化療、免疫治療、中藥治療、靶向治療、姑息放療等。研究發現5-Fu藥物的應用可以使晚期結直腸癌患者中位生存期延長至大約12個月。四氫葉酸鈣聯合5-FU可以延長至14個月[4]。文獻[5]報道，5-FU、四氫葉酸鈣聯合奧沙利鉑是晚期大腸癌的有效治療方案。GOIM的多中心Ⅲ期研究證實[6]，FOLFIRI方案與FOLFOX4方案在初治進展期大腸癌患者有效率分別是31%和34%，總生存期可分別延長至14～15個月，二者療效相當，結直腸癌NCCN指南[7]推薦FOLFIRI與FOLFOX4為晚期大腸癌的標準一線化療方案。本文40例患者治療后有效率與GOIM研究結果接近。

腸癌80%～90%為分化型腺癌，增殖緩慢，對化療具有一定的抵抗性。抗血管內皮生長因子(VEGF)的單克隆抗體貝伐單抗聯合化療提高了轉移性結直腸癌治療效果[8]。但貝伐單抗在中國價格較高，臨床使用具有局限性。恩度是我國學者采用大腸桿菌作為表達體系自主創興研發的新型人血管內皮抑制素，抗腫瘤作用與貝伐單抗有相似之處，能特異性地作用于新生血管的內皮細胞并抑制內皮細胞的遷移，同時誘導其凋亡，從而發揮抗血管生成作用。目前臨床研究證實恩度在非小細胞肺癌聯合化療可以顯著提高治療效果，且不明顯增加化療的毒副反應。恩度在其他實體瘤中的應用尚處于研究階段，潘海霞[9]等報道重組人血管內皮抑素(恩度15 mg/次, 第1～14天連續給藥，休息7 d后重復)聯合FOLFOX 4方案治療晚期大腸癌18例，客觀有效率為61.1% (11/18)，疾病控制率為77.8% (14/18) 。本研究中恩度聯合化療組療效與文獻報道接近，與單純化療組比較，有效率及疾病控制率均有提高，但無統計學意義，尚需擴大病例數進行研究。

目前，對恩度的最佳用法，包括其最適劑量、給藥途徑、應用時間、連續還是間歇給藥、療程以及與化療的最佳組合等均是值得研究的問題，推薦恩度的常規用法是7.5 mg/m2, 第1～14天連續給藥，休息7 d重復。黃桂春等[10]體外實驗證明，先用恩度治療4～7 d后再聯合化療，明顯提高抗腫瘤效果。李貞等[11]采用恩度聯合FOLFOX4方案化療30例晚期結直腸癌，恩度應用為15 mg/d，第1～7天連續給藥，間歇7 d后重復給藥，應用恩度窗口期第4天開始化療，有效率為42.9%，疾病控制率為67.9%，QOL改善穩定率82.1%。根據上述文獻，本研究制定了恩度運用的7d方案與14d方案對照研究，但因病例數少，療效有待擴大樣本量進行觀察。

骨髓抑制、消化道反應和肝腎功能損害是化療的主要毒副反應。FOLFIRI、FOLFOX4化療方案治療進展期大腸癌的Ⅲ期隨機比較試驗中[8]兩個方案的毒性相當，對恩度毒副反應研究中，Ⅰ～Ⅲ期臨床研究[3]均顯示恩度治療的毒副反應主要表現為心臟毒性，包括竇性心動過速、輕度ST-T改變、房室傳導阻滯、房性早搏和偶發室性早搏等，多見于有冠心病和高血壓史的患者，程度較輕，無IV級毒副反應發生。文獻[9]報道恩度聯合化療治療轉移性結直腸癌，主要毒副反 應為骨髓抑制、胃腸道反應，心臟毒性反應發生率較低，病人均能耐受。本研究中，兩組主要毒性反應均表現為Ⅰ～Ⅱ級骨髓抑制、消化道反應、肝臟毒性、心血管毒性及凝血功能異常。心血管毒性方面恩度聯合化療組發生率高于對照組，但無統計學差異。Ⅲ～Ⅳ級毒性反應發生率低，主要表現在血液學毒性方面，考慮主要與化療藥物有關。本研究發現，恩度聯合化療組骨髓抑制較單純化療組低，有統計學意義，提示恩度可能對化療藥造成的骨髓抑制有保護作用。恩度聯合化療組中1例發生Ⅱ級的室上性心律失常，該患者使用恩度前心電圖提示I度房室傳導阻滯，使用恩度治療后出現頻發的房性早搏呈二聯律及ST-T改變,予營養心肌治療后恢復為正常心電圖，提示原有心律失常患者使用恩度應慎重。本研究未發生與治療相關的死亡。

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