替格瑞洛對糖尿病合并急性冠脈綜合征患者冠狀動脈介入治療術后炎性因子水平的影響研究

梁茜，楊希立，張健瑜，許兆延

替格瑞洛對糖尿病合并急性冠脈綜合征患者冠狀動脈介入治療術后炎性因子水平的影響研究

梁茜，楊希立，張健瑜，許兆延

目的探討替格瑞洛對糖尿病合并急性冠狀動脈綜合征（ACS）患者冠狀動脈介入治療（PCI）術后炎性因子水平的影響。方法選取2013年3月—2014年10月佛山市第一人民醫院收治的糖尿病合并ACS且行PCI術患者124例為病例組，采用隨機數字表法將其分為氯吡格雷組61例和替格瑞洛組63例；另選取同時期在本院進行體檢的健康成年人56例為對照組。病例組均口服阿司匹林，在行PCI術前，氯吡格雷組口服氯吡格雷，替格瑞洛組口服替格瑞洛，兩組均至少連續服用12個月。檢測對照組和病例組治療前后的血清超敏C反應蛋白（hs-CRP）、脂蛋白相關磷脂酶A2（LP-PLA2）水平，并記錄病例組的主要不良心血管事件（MACE）和其他不良反應發生情況。結果3組性別、平均年齡、BMI、存在吸煙史比例比較，差異無統計學意義（P＞0.05）；3組左心室射血分數比較，差異有統計學意義（P＜0.05）；氯吡格雷組和替格瑞洛組合并癥、血管病變數目及用藥情況比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。治療前后3組血清hs-CRP、LP-PLA2水平比較，差異有統計學意義（P＜0.05）；不同時間比較，差異有統計學意義（P＜0.05）；兩者間存在交互作用，差異有統計學意義（P＜0.05）。術后7、30 d，氯吡格雷組和替格瑞洛組MACE發生率比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）；其他不良反應發生率比較，差異亦無統計學意義（P＞0.05）。結論替格瑞洛能夠降低糖尿病合并ACS患者的血清hs-CRP和LP-PLA2水平，對減輕PCI術后炎性反應、穩定動脈粥樣硬化斑塊有較好的有效性和安全性。

糖尿病；急性冠狀動脈綜合征；血管成形術，氣囊，冠狀動脈；替格瑞洛；炎性因子

梁茜，楊希立，張健瑜，等.替格瑞洛對糖尿病合并急性冠脈綜合征患者冠狀動脈介入治療術后炎性因子水平的影響研究［J］.中國全科醫學，2016，19（7）：799－802，812.［www.chinagp.net］

Liang X，Yang XL，Zhang JY，et al.Influence of ticagrelor on the inflammatory factor levels of diabetic patients complicated with acute coronary syndrome after percutaneous coronary intervention［J］.Chinese General Practice，2016，19（7）：799－802，812.

糖尿病的發病率較高，導致的動脈粥樣硬化病變程度較為嚴重，尤其是合并急性冠脈綜合征（ACS）的患者，其主要不良心血管事件（MACE）發生率更高，甚至存在死亡風險，有效的抗血小板聚集治療是降低其MACE發生率和改善其預后的關鍵［1］。既往研究顯示，氯吡格雷的抗血小板聚集作用較好，但存在明顯的個體差異，部分冠狀動脈介入治療（PCI）術后患者在接受氯吡格雷治療后仍存在血小板高反應性［1］。替格瑞洛是一種新型環戊三唑嘧啶類（CPTP）抗血小板聚集藥物，可以與P2Y12受體結合，從而快速、高效地抑制二磷酸腺苷（ADP）對血小板的介導作用［2］。目前，關于替格瑞洛和氯吡格雷治療糖尿病合并ACS患者臨床療效的研究較少，關于治療前后炎性因子水平變化的研究則更少。本研究旨在探討替格瑞洛對糖尿病合并ACS患者PCI術后炎性因子水平的影響，從而為糖尿病合并ACS患者的抗血小板聚集治療提供臨床合理用藥依據。

1 對象與方法

1.1 研究對象 選取2013年3月—2014年10月佛山市第一人民醫院收治的糖尿病合并ACS且行PCI術患者124例為病例組，采用隨機數字表法將其分為氯吡格雷61例和替格瑞洛63例；另選取同時期在本院進行體檢的健康成年人56例為對照組。糖尿病診斷標準參照WHO制定的《糖尿病診斷與分類標準（1999年）》［3］，ACS診斷標準參照美國心臟病學會和美國心臟協會（ACC／AHA）制定的《不穩定型心絞痛及非ST段抬高型心肌梗死管理指南（2000年）》［4］。病例組納入標準：（1）年齡37～76歲；（2）血小板計數＞100×109／L，血紅蛋白（Hb）＞100 g／L；（3）入院前未服用過氯吡格雷和替格瑞洛。排除標準：（1）相互有親緣關系；（2）存在阿司匹林、氯吡格雷或替格瑞洛禁忌證，或其他原因導致不能耐受者，如活動性出血、中／重度肝病、尿酸性腎病；（3）存在凝血功能障礙，或既往有顱內出血史、6個月內消化道出血史、30 d內大手術史；（4）30 d內服用過抗凝藥物，或14 d內使用過強效環孢素（CYP3A）抑制劑、治療指數較窄的CYP3A底物、強效CYP3A誘導劑，或研究期間不能停藥。研究通過了本院倫理委員會的批準，研究前患者均簽署同意書。

1.2 研究方法

1.2.1 治療方法 病例組均口服阿司匹林（拜耳醫藥保健有限公司生產，生產批號：BJ48654）100 mg／次，1次／d。在行PCI術前，氯吡格雷組口服氯吡格雷（杭州賽諾菲有限公司，生產批號：3A592），第1天的負荷劑量為300 mg／次、1次／d，后續劑量為75 mg／次、1次／d；替格瑞洛組口服替格瑞洛（阿斯利康制藥公司生產，生產批號：105110 TDCA），第1天的負荷劑量為180 mg／次、1次／d，后續劑量為90 mg／次、2次／d。兩組均至少連續服用12個月。

1.2.2 臨床資料收集 通過查閱電子病歷和體檢資料，收集并記錄3組的臨床資料，包括性別、年齡、身高、體質量、吸煙史（吸煙＞1年）、左心室射血分數，以及病例組的合并癥、血管病變數目、用藥情況。

1.2.3 檢測指標及方法 入組時，抽取3組空腹肘靜脈血10 ml，由經過培訓的檢驗師在20℃下，以3 000 r／min離心10 min，離心半徑為7 cm，分離上層血清。采用西門子BN－2全自動特定蛋白分析儀，通過免疫散射比濁法檢測血清超敏C反應蛋白（hs-CRP）水平；采用天津康爾克生物科技有限公司生產的試劑盒，通過ELISA法檢測血清脂蛋白相關磷脂酶A2（LP-PLA2）水平。PCI術后7、30 d，采用同種方法檢測病例組的血清hs-CRP和LP-PLA2水平。

1.2.4 隨訪方法 分別于PCI術后7、30 d，由病房護士通過查閱電子病歷或電話隨訪對病例組患者進行隨訪，記錄患者服藥期間的MACE（心絞痛、心肌梗死、支架內血栓形成、心力衰竭、腦卒中及死亡等）及其他不良反應發生情況。

1.3 統計學方法 采用SPSS 13.0統計軟件進行統計學處理。計量資料以（±s）表示，多組間比較采用方差分析；計數資料組間比較采用χ2檢驗；病例組不同時間炎性因子水平比較采用雙因素重復測量方差分析。以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 3組臨床資料比較 3組性別、平均年齡、BMI、存在吸煙史比例比較，差異無統計學意義（P＞0.05）；3組左心室射血分數比較，差異有統計學意義（P＜0.05）。氯吡格雷組和替格瑞洛組合并癥、血管病變數目及用藥情況比較，差異無統計學意義（P＞0.05，見表1）。

2.2 治療前后3組血清hs-CRP和LP-PLA2水平比較

（1）治療前后3組血清hs-CRP水平比較，差異有統計學意義（F組別＝62.18，P＜0.01）；不同時間比較，差異有統計學意義（F時間＝25.34，P＜0.01）；兩者間存在交互作用，差異有統計學意義（F交互＝8.68，P＜0.01）。（2）治療前后3組血清LP-PLA2水平比較，差異有統計學意義（F組別＝100.00，P＜0.01）；不同時間比較，差異有統計學意義（F時間＝141.69，P＜0.01）；兩者間存在交互作用，差異有統計學意義（F交互＝38.99，P＜0.01，見表2）。

2.3 病例組隨訪情況比較

2.3.1 術后7 d （1）MACE發生情況：氯吡格雷組發生頑固性心絞痛1例，替格瑞洛組無MACE發生。兩組MACE發生率比較，差異無統計學意義（χ2＝1.04，P＞0.05）。（2）其他不良反應發生情況：氯吡格雷組發生皮膚瘀斑1例；替格瑞洛組發生皮膚瘀斑1例，呼吸困難3例。兩組其他不良反應發生率比較，差異無統計學意義（χ2＝1.78，P＞0.05）。

2.3.2 術后30 d （1）MACE發生情況：氯吡格雷組發生頑固性心絞痛、支架內血栓形成、靶病變血管再次重建各1例，替格瑞洛組發生靶病變血管再次重建1例。兩組MACE發生率比較，差異無統計學意義（χ2＝1.10，P＞0.05）。（2）其他不良反應發生情況：氯吡格雷組發生消化道出血、皮膚瘀斑各1例；替格瑞洛組發生皮膚瘀斑2例，呼吸困難3例。兩組其他不良反應發生率比較，差異無統計學意義（χ2＝1.26，P＞0.05）。

表1 3組臨床資料比較Table 1 Comparison of clinical data among the three groups

表2 3組血清hs-CRP和LP-PLA2水平比較（±s）Table 2 Comparison of serum hs-CRP and LP-PLA2levels among the three groups

表2 3組血清hs-CRP和LP-PLA2水平比較（±s）Table 2 Comparison of serum hs-CRP and LP-PLA2levels among the three groups

注：hs-CRP＝超敏C反應蛋白，LP-PLA2＝脂蛋白相關磷脂酶A2；－代表無此數據

56 1.86±0.83－－102.26±20.63－－氯吡格雷組61 4.02±1.44 3.86±1.53 3.41±0.78 182.89±32.05 166.76±26.78 140.76±16.48替格瑞洛組63 3.96±1.34 3.40±1.03 3.32±0.92 178.46±47. 30 d對照組組別例數hs-CRP（mg／L）術前 術后7 d 術后30 d LP-PLA2（pg／L）術前 術后7 d 術后08 148.78±31.09 138.58±23.59

3 討論

糖尿病合并冠心病的發病機制較多，除遺傳因素和胰島素抵抗外，炎性反應在糖尿病尤其是大血管病變的發生發展中也起著重要作用［5］。ACS造成的粥樣斑塊破裂和出血可以持續刺激動脈內膜，促進炎性因子、細胞因子及趨化因子等的釋放。2型糖尿病患者的代謝存在障礙，高血糖、循環細胞因子、自由脂肪酸（FFA）、低密度脂蛋白（LDL）及其修飾形式、糖基化終產物（AGEs）、動脈壁中的細胞碎片（如凋亡細胞）等均可誘發巨噬細胞的多種反應，下調炎性信號通路，從而放大促炎細胞巨噬細胞表型的表達，使動脈粥樣硬化斑塊從穩定趨向不穩定［6］。與未合并糖尿病的ACS患者相比，合并ACS患者的心血管死亡風險增加1.8倍，心肌梗死風險增加1.4倍［1］。

hs-CRP是炎性反應中較具代表性的敏感標志物之一，是機體在炎性刺激時由肝細胞合成的急性反應蛋白，由炎性因子、白介素6刺激產生，升高水平與冠狀動脈血管內皮損傷、斑塊破裂及炎性反應程度一致，是反映ACS心血管不良事件發生風險的良好預測指標，與ACS近、遠期預后相關。Caixeta等［7］的研究結果顯示，血清hs-CRP水平是ACS早期接受PCI術患者近、遠期死亡率的獨立預測因子，在肌鈣蛋白升高患者中的預測價值則更高。LP-PLA2是主要由動脈粥樣硬化斑塊內的巨噬細胞、T淋巴細胞及單核細胞分泌至血液循環的一種酶，是細胞膜甘油磷脂產生的花生四烯酸前體，可促進炎性反應，水解血小板活化因子（PAF）并使之失去活性。還能水解LDL上的氧化卵磷脂，產生促炎遞質溶血磷脂酰膽堿和氧化FFA等炎性反應前體產物，與內皮功能失調、斑塊炎性病變、斑塊壞死核心形成、氧化修飾LDL及動脈內膜炎性反應有關［8］，是冠狀動脈內斑塊潰瘍或破裂、血栓形成及心血管事件發生的基礎。故近年來LP-PLA2被認為是獨立于傳統心血管危險因素和hs-CRP的一種新型炎性因子，與冠狀動脈粥樣硬化的發生發展密切相關［9］。Kolodgie等［10］通過研究發現，易破裂斑塊的壞死中心和周圍纖維帽巨噬細胞中LP-PLA2水平較高，而在損害較輕的病變處水平較低。提示凋亡巨噬細胞分泌的LP-PLA2可以使斑塊變脆弱、易破裂而不穩定，最終導致冠狀動脈內血栓形成和心血管事件發生。一項樣本量為79 036例的前瞻性薈萃分析結果顯示，LP-PLA2與冠心病、缺血性腦卒中、血管性／非血管性死亡相關［8］。

替格瑞洛是一新型化學結構、新型環戊基三唑嘧啶類（CPTP）化合物，是P2Y12的直接拮抗劑，抗血小板作用無需通過肝臟代謝，能可逆性地作用于血小板表面的ADP受體，從而更快、更強地抑制血小板聚集［2］。替格瑞洛具有抗血小板的雙重作用機制，一種是通過抑制P2Y12受體影響血小板聚集；另一種是通過抑制紅細胞上ENT－1對腺苷的再攝取，使血液中腺苷水平升高，從而獲得源于血小板聚集／活化抑制以及血管舒張、心肌保護的額外心血管獲益［11］。既往研究顯示，炎性因子是ACS的獨立危險因素，并可以預測ACS患者預后［12］。PLATO研究顯示，替格瑞洛可以降低心血管疾病引起的死亡、心肌梗死及卒中風險［13］。

本研究結果顯示，術后7、30 d替格瑞洛組的hs-CRP、LP-PLA2水平均低于氯吡格雷組。ONSET／OFFSET研究結果顯示，替格瑞洛組患者的血小板活性低于氯吡格雷組，替格瑞洛達到最大藥效的時間為2 h，且血小板聚集抑制率在首劑后2～8 h無變化，而氯吡格雷需8 h才能達到最大藥效時間，2～8 h內血小板聚集抑制率下降明顯［14］。可見，替格瑞洛的起效較快，藥理作用較長效、穩定，這可能是因為兩種藥物在治療7 d后對hs-CRP和LP-PLA2水平的影響存在差異。糖尿病合并ACS患者存在炎性反應，抗血小板藥物具有抑制血小板聚集和血栓形成作用，也具有改善缺血低氧內環境的作用，從而有效抑制炎性反應。隨訪過程中，2個病例組患者的MACE發生率無差異，提示采用替格瑞洛對糖尿病合并ACS患者進行治療，不會增加患者的心血管事件發生率，安全性較好，這與既往研究相符［15］。

綜上所述，糖尿病合并ACS患者存在慢性炎性反應，新型抗血小板藥物替格瑞洛能夠有效抑制炎性病變、穩定動脈粥樣硬化斑塊，有效性和安全性較好。但本研究的樣本量較小，觀察時間較短，尚未發現替格瑞洛改善糖尿病合并ACS患者PCI術后短期預后優于氯吡格雷的證據，故研究結果有待進一步證實。

作者貢獻：梁茜進行試驗設計與實施、撰寫論文、成文、對文章負責，并進行質量控制與審校；楊希立、張健瑜、許兆延進行試驗實施、評估、資料收集。

本文無利益沖突。

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Influence of Ticagrelor on the Inflammatory Factor Levels of Diabetic Patients Complicated W ith Acute Coronary Syndrome After Percutaneous Coronary Intervention

LIANG Xi，YANG Xi－li，ZHANG Jian－yu，et al.Department of Cardiology，the First People′s Hospital of Foshan City，Foshan 528000，China

ObjectiveTo explore the influence of ticagrelor on the inflammatory factor levels of diabetic patients complicated with acute coronary syndrome（ACS）after percutaneous coronary intervention（PCI）.M ethodsWe enrolled 124 diabetic patients complicated with ACSwhowere hospitalized and underwent PCIin the First People′s Hospital of Foshan City from March 2013 to October 2014 as case group.Using random number tablemethod，the patients were divided into clopidogrel group（n＝61）and ticagrelor group（n＝63）；56 healthy adults who received physical examination in the hospital in the same period were enrolled as control group.The two case subgroups were both orally administrated with aspirin，and before PCI，the clopidogrel subgroup was orally administrated with clopidogrel，and the ticagrelor subgroup was administrated with ticagrelor tablets；both groups kept the drug administration for at least 12 months continuously.The levels of hs-CRP and LP-PLA2of the control group and the case group were detected before and after treatment，and major adverse cardiac events（MACE）and other adverse reactions were recorded.ResultsThe three groups were not significantly different in gender，average age，BMI andhistory of smoking（P＞0.05）；the three groupswere significantly different in leftventricular ejection fraction（P＜0.05）；the clopidogrel subgroup and the ticagrelor subgroup were not significantly different in complications，the number of lesion vessels and medication（P＞0.05）.Before and after treatment，the three groups were significantly different in the levels of hs-CRP and LP-PLA2（P＜0.05）；the levels of hs-CRP and LP-PLA2were significantly different among different time points（P＜0.05）；the two levels had interaction effect（P＜0.05）.7 days and 30 days after operation，the clopidogrel subgroup and the ticagrelor subgroup were not significantly different in the incidence of MACE（P＞0.05）and were not significantly different in the incidence rate of other adverse reactions（P＞0.05）.ConclusionTicagrelor can decrease hs-CRP and LP-PLA2levels in diabetic patients complicated with ACS，and have well efficacy and safety in reducing the inflammatory reaction and the stabilization of atherosclerotic plaques after PCI.

Diabetes mellitus；Acute coronary syndrome；Angioplasty，balloon，coronary；Ticagrelor；Inflammatory factors

R 587.1 R 542.2

A

10.3969／j.issn.1007－9572.2016.07.013

2015－11－23；

2016－01－18）

（本文編輯：王鳳微）

2014年佛山市醫學類科技攻關項目（2014AB00274）——替格瑞洛和氯吡格雷在糖尿病合并冠心病PCI術后患者的療效比較

528000廣東省佛山市第一人民醫院心血管內科

楊希立，528000廣東省佛山市第一人民醫院心血管內科；E－mail：yxli＠fsyyy.com