血液透析患者并發(fā)肺動(dòng)脈高壓時(shí)缺氧誘導(dǎo)因子-1α的水平

王啟鵬　董　洪　劉建香　孟　琛　張麗紅　賈國(guó)瑜

(天津市第四中心醫(yī)院血透室，天津　300140)

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血液透析患者并發(fā)肺動(dòng)脈高壓時(shí)缺氧誘導(dǎo)因子-1α的水平

王啟鵬董洪劉建香孟琛張麗紅賈國(guó)瑜1

(天津市第四中心醫(yī)院血透室，天津300140)

摘要〔〕目的觀察維持性血液透析(MHD)患者并發(fā)肺動(dòng)脈高壓(PAH)時(shí)的缺氧誘導(dǎo)因子(HIF)-1α的水平。方法篩選MHD患者138例，采用心臟超聲方法檢查患者的肺動(dòng)脈壓力、心臟結(jié)構(gòu)和功能，根據(jù)肺動(dòng)脈收縮壓(PASP)分為PAH組和非PAH組，收集同期基本資料，檢測(cè)血液生化指標(biāo)及HIF-1α、內(nèi)皮素(ET)-1、人不對(duì)稱二甲基精氨酸(ADMA)等實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果。結(jié)果合并PAH患者共52例，患病率為37.68%。PAH組血紅蛋白(Hb)低于非PAH組，HIF-1α、ET-1、ADMA等數(shù)值均大于非PAH組(P<0.05)；PAH組左心房?jī)?nèi)徑(LAD)、間隔舒張末期厚度(IVSTd)、左心室后壁厚度(LVPWTd)、左心室質(zhì)量指數(shù)(LVMI)等指標(biāo)大于非PAH組(P<0.05)。Logistic回歸分析顯示LAD、LVPWTd、LVMI、 HIF-1α、ET-1、ADMA與MHD患者并發(fā)PAH顯著相關(guān)。結(jié)論MHD患者PAH患病率較高，心臟結(jié)構(gòu)改變導(dǎo)致肺后性毛細(xì)血管壓力增高可能是形成PAH的重要原因；HIF-1α、ET-1、ADMA等因子可能直接參與了MHD患者肺部血管病變，而導(dǎo)致PAH。

關(guān)鍵詞〔〕血液透析；肺動(dòng)脈高壓；缺氧誘導(dǎo)因子-1

1天津市第三中心醫(yī)院內(nèi)分泌代謝病科

第一作者：王啟鵬(1978-)，男，碩士，主治醫(yī)師，主要從事血液透析研究。

肺動(dòng)脈高壓(PAH)的發(fā)生機(jī)制和影響因素較多。研究發(fā)現(xiàn)維持性血液透析患者(MHD)并發(fā)PAH的比例較高，嚴(yán)重影響MHD患者生存率〔1〕。缺氧誘導(dǎo)因子(HIF)是缺氧性肺動(dòng)脈高壓(HPH)的重要因子。本研究分析MHD患者PAH的危險(xiǎn)因素，并探討HIF-1α與MHD患者PAH的相關(guān)性。

1對(duì)象與方法

1.1研究對(duì)象選取我院血液凈化中心2010年1月至2012年6月MHD患者。入選標(biāo)準(zhǔn)：①M(fèi)HD≥3個(gè)月；②以自體動(dòng)靜脈內(nèi)瘺(AVF)和中心靜脈導(dǎo)管(CVC)為血管通路；③臨床上透析體重達(dá)到干體重，并且連續(xù)3個(gè)月體重平穩(wěn)。排除標(biāo)準(zhǔn)：①慢性阻塞性肺疾病和能引起PAH的免疫系統(tǒng)疾病；②系統(tǒng)性結(jié)締組織病；③嚴(yán)重冠脈病變行心臟介入或冠脈手術(shù)，透析前有風(fēng)濕性心臟病及其他心肌病；④近3個(gè)月內(nèi)發(fā)生急、慢性心功能不全；⑤感染未治愈。共篩選出患者138例，男78例，女60例，年齡27～83〔平均(56.72±10.65)〕歲。原發(fā)病為慢性腎小球腎炎46例，腎病綜合征8例，高血壓腎病12例，糖尿病腎病38例，多囊腎病11例，特發(fā)性間質(zhì)性腎炎5例，類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎4例，狼瘡性腎炎2例，病因不明12例。所有患者每周透析2～3次，每次4 h，透析機(jī)為Fresenius-4008S(德國(guó))，透析器為聚砜膜F-14(中國(guó)·山東威高)，膜面積1.4 m2，透析液為碳酸氫鹽透析液，透析用水為雙級(jí)反滲水，血流量200～250 ml/min，透析液流量500 ml/min。

1.2研究方法

1.2.1基本資料記錄患者的性別、年齡、透析齡、原發(fā)病、身高、體重、計(jì)算體重指數(shù)(BMI)，收集患者連續(xù)3個(gè)月體重，透析前血壓。138例MHD患者合并PAH 52例，患病率37.68%。兩組患者性別、年齡、透析齡、透前血壓、BMI等方面比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。兩組患者血管通路比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見表1。

表1　兩組患者一般情況的比較±s)

1.2.2血液生化等指標(biāo)患者均于透析前空腹抽取肘部靜脈血檢測(cè)血紅蛋白(Hb)、血清肌酐(Cr)、尿素氮(BUN)、血尿酸(UA)、二氧化碳結(jié)合力(CO2-CP)、總膽固醇(TC)、甘油三酯(TG)、血清鈣(Ca)、血清磷(P)、血清白蛋白(ALB)、全段甲狀旁腺激素(iPTH)、C反應(yīng)蛋白(CRP)。

1.2.3心臟超聲檢查患者均在透析后2 h內(nèi)于我院彩超室檢查，采用西門子G60s彩色多普勒超聲診斷儀，探頭頻率2～4 MHz，測(cè)量左心房?jī)?nèi)徑(LAD)、間隔舒張末期厚度(IVSTd)、左心室后壁厚度(LVPWTd)、左心室舒張末期內(nèi)徑(LVIDd)、左心室收縮末期內(nèi)徑(LVIDs)，并計(jì)算左心室射血分?jǐn)?shù)(LVEF)、左心室質(zhì)量指數(shù)(LVMI)。參照美國(guó)心臟超聲協(xié)會(huì)右心檢測(cè)指南，肺動(dòng)脈收縮壓(PASP)≥35mmHg為PAH的診斷標(biāo)準(zhǔn)〔1〕，根據(jù)心臟超聲結(jié)果，將患者分為PAH組和非PAH組。

1.2.4HIF-1α、內(nèi)皮素(ET)-1、人不對(duì)稱二甲基精氨酸(ADMA)檢測(cè)心臟彩超檢測(cè)當(dāng)日透析前空腹，抽取肘部靜脈血，離心、吸取血清，采用ELISA方法檢測(cè)血清HIF-1α和ET-1的水平，試劑盒由上海一研生物科技有限公司提供。應(yīng)用雙抗體夾心法測(cè)定標(biāo)本中ADMA濃度，試劑盒由上海酶聯(lián)生物科技有限公司提供。上述檢測(cè)在我院檢驗(yàn)科幫助下嚴(yán)格按照說(shuō)明書的步驟完成。

1.3統(tǒng)計(jì)學(xué)處理采用SPSS17.0軟件行t、χ2檢驗(yàn)。相關(guān)性分析采用Logistic回歸分析。

2結(jié)果

2.1兩組患者血液生化指標(biāo)比較PAH組Hb低于非PAH組(P<0.05)。腎功、血脂、血清ALB、Ca、P、iPTH、CRP等比較無(wú)差異(P>0.05)，見表2。

2.2兩組患者HIF-1α、ADMA、ET-1比較PAH組HIF-1、ADMA、ET-1水平均高于非PAH組(P<0.05)，見表3。

2.3兩組患者心臟超聲指標(biāo)比較PAH組LAD、IVSTd、LVPWTd 、LVMI等指標(biāo)數(shù)值大于非PAH組(P<0.05)。LVEF、 LVIDd、LVIDs比較無(wú)差異(P>0.05)，見表4。

表2　兩組患者血液生化指標(biāo)比較±s)

與非PAH組比較：1)P<0.05，下表同

表3　兩組患者HIF-1、ET-1、ADMA比較

2.4MHD患者并發(fā)PAH影響因素的多元回歸分析將單變量統(tǒng)計(jì)分析得到的可能對(duì)PAH 發(fā)病有影響的因素進(jìn)行Logistic回歸分析后顯示LAD、LVPWTd、LVMI、 HIF-1α、ET-1、ADMA與MHD患者并發(fā)PAH顯著相關(guān)。見表5。

表4　兩組患者心臟超聲指標(biāo)比較±s)

表5　MHD患者并發(fā)PAH影響因素的多元回歸分析

3討論

世界衛(wèi)生組織(WHO)將引起PAH的重要因素分成4種，分別為肺動(dòng)脈病變、左心疾病、慢性呼吸系統(tǒng)疾病以及慢性血栓栓塞性疾病〔2〕。近年研究發(fā)現(xiàn)MHD患者合并PAH的比例較高，約30%～66%〔3〕， MHD患者發(fā)生PAH后右心功能逐漸減退，最后可因右心功能衰竭而死亡，是終末期腎臟病(ESRD)患者死亡的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素〔4〕。但是，MHD患者并發(fā)PAH的機(jī)制尚不清楚。

本研究中MHD患者合并PAH患病率為37.68%，相對(duì)略低于國(guó)外報(bào)道〔2〕，分析與所有患者心臟超聲均為透析后2 h內(nèi)檢查，減少了容量負(fù)荷對(duì)PASP數(shù)值的影響有關(guān)。本研究比較AVF與CVC患者發(fā)現(xiàn)并發(fā)PAH無(wú)顯著差異，既往認(rèn)為AVF可使MHD患者處于高動(dòng)力循環(huán)狀態(tài)，引起左房壓力增加，加重肺循環(huán)瘀血，形成穩(wěn)定的慢性PAH。相關(guān)研究表明內(nèi)瘺的直徑、血流量可能是PAH發(fā)生的相關(guān)因素〔5〕，不過(guò)Unal等〔6〕研究否定了這一觀點(diǎn)，說(shuō)明不能簡(jiǎn)單將AVF作為MHD患者PAH的影響因素。

但臨床研究中MHD患者并發(fā)PAH時(shí)PTH水平或者發(fā)生肺動(dòng)脈鈣化的數(shù)量并無(wú)明顯不同〔7〕，關(guān)于PTH與PAH的相關(guān)性，許多研究結(jié)果是不一致的〔5〕。Etemadi等〔8〕研究顯示并發(fā)PAH的ERSD患者比未并發(fā)PAH的患者Hb更低。Yoo等〔9〕發(fā)現(xiàn)低白蛋白血癥可增加MHD合并PAH患者的病死率。

本研究中，PAH組LAD、IVSTd、LVPWTd 、LVMI等指標(biāo)數(shù)值大于非PAH組，回歸分析顯示LAD、LVPWTd、LVMI與PAH顯著相關(guān)，分析與MHD患者長(zhǎng)期容量負(fù)荷、高平均動(dòng)脈壓、高動(dòng)力循環(huán)導(dǎo)致左心房壓力升高，左室舒張功能障礙，舒張末壓力增高，肺動(dòng)脈楔壓升高，形成毛細(xì)血管后性肺動(dòng)高壓〔10〕。Dagli等〔11〕研究發(fā)現(xiàn)并發(fā)PAH的MHD患者左心室射血分?jǐn)?shù)明顯降低。本研究中兩組LVEF無(wú)顯著差異，分析與我中心MHD患者平均透析齡短、左心代償能力強(qiáng)和PAH以右心功能損傷為主等原因有關(guān)。

HIF參與機(jī)體對(duì)缺氧的反應(yīng)，調(diào)控細(xì)胞氧平衡和誘導(dǎo)60多種下游基因表達(dá)，是機(jī)體生長(zhǎng)發(fā)育、生理和病理反應(yīng)過(guò)程中關(guān)鍵調(diào)控因素，在腫瘤的發(fā)生發(fā)展、心肺疾病以及胎兒的發(fā)育過(guò)程中起到了重要作用〔12〕,研究表明缺氧和HIF-1α活化參與了急性腎損傷(AKI)和慢性腎臟病(CKD)之間復(fù)雜的相互作用〔13〕，HIF-1α長(zhǎng)期過(guò)度激活也是缺血/缺氧相關(guān)的慢性腎損傷的致病因素〔14〕。HIF是HPH的病理生理開關(guān)，HIF在缺氧時(shí)上調(diào)ET-1,血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)、誘導(dǎo)型一氧化氮合酶(iNOS)等目標(biāo)基因的表達(dá)，促進(jìn)機(jī)體和組織細(xì)胞對(duì)缺氧的適應(yīng)，參與HPH的形成。目前研究發(fā)現(xiàn)非缺氧導(dǎo)致的PAH患者的細(xì)胞和組織的免疫組織化學(xué)檢查提示HIF-1α的表達(dá)是增加的〔15〕，針對(duì)大鼠的研究也顯示它在常氧狀態(tài)下并發(fā)肺動(dòng)脈高壓的特征與人類PAH相似，并且HIF-1α明顯升高〔16〕。MHD患者體內(nèi)代謝產(chǎn)物的蓄積、酸堿失衡、電解質(zhì)紊亂等一系列病理生理改變，可改變血管舒張因子的平衡，研究表明ESRD 患者ET-1 和血漿ADMA在明顯升高，前列環(huán)素和一氧化氮(NO)減少，血管對(duì)NO的敏感性也降低， ADMA是內(nèi)皮源性的NO合成酶抑制劑，ADMA在ESRD患者中有較高的濃度，ADMA是腎功能進(jìn)展的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子，是ESRD患者心血管疾病的重要危險(xiǎn)因素〔17〕，ET-1是強(qiáng)烈的血管收縮因子，ADMA 和ET-1可引起肺小動(dòng)脈持續(xù)收縮，使肺血管直徑縮小，增加肺血管阻力，導(dǎo)致PAH。本研究中MHD患者合并PAH組在無(wú)明顯缺氧狀下HIF-1α、ET-1、ADMA也明顯升高，且與PAH明顯相關(guān)，表明這三種因子可能參與MHD患者PAH的形成，HIF-1α可能參與了ET-1、ADMA的表達(dá)調(diào)控，但具體機(jī)制還需進(jìn)一步研究。

綜上所述，MHD患者合并PAH影響因素和機(jī)制繁雜，心臟結(jié)構(gòu)的改變可能是導(dǎo)致MHD患者肺后性毛細(xì)血管壓力增高形成PAH的相關(guān)因素，HIF-1α、ET-1、ADMA等因子可能直接參與了MHD患者肺部血管病變，而導(dǎo)致PAH。

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〔2014-09-15修回〕

(編輯趙慧珍/曹夢(mèng)園)

中圖分類號(hào)〔〕R459.5〔

文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼〕A〔

文章編號(hào)〕1005-9202(2016)01-0087-04；

doi：10.3969/j.issn.1005-9202.2016.01.038