血液透析患者并發肺動脈高壓時缺氧誘導因子-1α的水平

王啟鵬　董　洪　劉建香　孟　琛　張麗紅　賈國瑜

(天津市第四中心醫院血透室，天津　300140)

?

血液透析患者并發肺動脈高壓時缺氧誘導因子-1α的水平

王啟鵬董洪劉建香孟琛張麗紅賈國瑜1

(天津市第四中心醫院血透室，天津300140)

摘要〔〕目的觀察維持性血液透析(MHD)患者并發肺動脈高壓(PAH)時的缺氧誘導因子(HIF)-1α的水平。方法篩選MHD患者138例，采用心臟超聲方法檢查患者的肺動脈壓力、心臟結構和功能，根據肺動脈收縮壓(PASP)分為PAH組和非PAH組，收集同期基本資料，檢測血液生化指標及HIF-1α、內皮素(ET)-1、人不對稱二甲基精氨酸(ADMA)等實驗室檢查結果。結果合并PAH患者共52例，患病率為37.68%。PAH組血紅蛋白(Hb)低于非PAH組，HIF-1α、ET-1、ADMA等數值均大于非PAH組(P<0.05)；PAH組左心房內徑(LAD)、間隔舒張末期厚度(IVSTd)、左心室后壁厚度(LVPWTd)、左心室質量指數(LVMI)等指標大于非PAH組(P<0.05)。Logistic回歸分析顯示LAD、LVPWTd、LVMI、 HIF-1α、ET-1、ADMA與MHD患者并發PAH顯著相關。結論MHD患者PAH患病率較高，心臟結構改變導致肺后性毛細血管壓力增高可能是形成PAH的重要原因；HIF-1α、ET-1、ADMA等因子可能直接參與了MHD患者肺部血管病變，而導致PAH。

關鍵詞〔〕血液透析；肺動脈高壓；缺氧誘導因子-1

1天津市第三中心醫院內分泌代謝病科

第一作者：王啟鵬(1978-)，男，碩士，主治醫師，主要從事血液透析研究。

肺動脈高壓(PAH)的發生機制和影響因素較多。研究發現維持性血液透析患者(MHD)并發PAH的比例較高，嚴重影響MHD患者生存率〔1〕。缺氧誘導因子(HIF)是缺氧性肺動脈高壓(HPH)的重要因子。本研究分析MHD患者PAH的危險因素，并探討HIF-1α與MHD患者PAH的相關性。

1對象與方法

1.1研究對象選取我院血液凈化中心2010年1月至2012年6月MHD患者。入選標準：①MHD≥3個月；②以自體動靜脈內瘺(AVF)和中心靜脈導管(CVC)為血管通路；③臨床上透析體重達到干體重，并且連續3個月體重平穩。排除標準：①慢性阻塞性肺疾病和能引起PAH的免疫系統疾病；②系統性結締組織?。虎蹏乐毓诿}病變行心臟介入或冠脈手術，透析前有風濕性心臟病及其他心肌?。虎芙?個月內發生急、慢性心功能不全；⑤感染未治愈。共篩選出患者138例，男78例，女60例，年齡27～83〔平均(56.72±10.65)〕歲。原發病為慢性腎小球腎炎46例，腎病綜合征8例，高血壓腎病12例，糖尿病腎病38例，多囊腎病11例，特發性間質性腎炎5例，類風濕性關節炎4例，狼瘡性腎炎2例，病因不明12例。所有患者每周透析2～3次，每次4 h，透析機為Fresenius-4008S(德國)，透析器為聚砜膜F-14(中國·山東威高)，膜面積1.4 m2，透析液為碳酸氫鹽透析液，透析用水為雙級反滲水，血流量200～250 ml/min，透析液流量500 ml/min。

1.2研究方法

1.2.1基本資料記錄患者的性別、年齡、透析齡、原發病、身高、體重、計算體重指數(BMI)，收集患者連續3個月體重，透析前血壓。138例MHD患者合并PAH 52例，患病率37.68%。兩組患者性別、年齡、透析齡、透前血壓、BMI等方面比較差異無統計學意義(P>0.05)。兩組患者血管通路比較差異無統計學意義(P>0.05)，見表1。

表1　兩組患者一般情況的比較±s)

1.2.2血液生化等指標患者均于透析前空腹抽取肘部靜脈血檢測血紅蛋白(Hb)、血清肌酐(Cr)、尿素氮(BUN)、血尿酸(UA)、二氧化碳結合力(CO2-CP)、總膽固醇(TC)、甘油三酯(TG)、血清鈣(Ca)、血清磷(P)、血清白蛋白(ALB)、全段甲狀旁腺激素(iPTH)、C反應蛋白(CRP)。

1.2.3心臟超聲檢查患者均在透析后2 h內于我院彩超室檢查，采用西門子G60s彩色多普勒超聲診斷儀，探頭頻率2～4 MHz，測量左心房內徑(LAD)、間隔舒張末期厚度(IVSTd)、左心室后壁厚度(LVPWTd)、左心室舒張末期內徑(LVIDd)、左心室收縮末期內徑(LVIDs)，并計算左心室射血分數(LVEF)、左心室質量指數(LVMI)。參照美國心臟超聲協會右心檢測指南，肺動脈收縮壓(PASP)≥35mmHg為PAH的診斷標準〔1〕，根據心臟超聲結果，將患者分為PAH組和非PAH組。

1.2.4HIF-1α、內皮素(ET)-1、人不對稱二甲基精氨酸(ADMA)檢測心臟彩超檢測當日透析前空腹，抽取肘部靜脈血，離心、吸取血清，采用ELISA方法檢測血清HIF-1α和ET-1的水平，試劑盒由上海一研生物科技有限公司提供。應用雙抗體夾心法測定標本中ADMA濃度，試劑盒由上海酶聯生物科技有限公司提供。上述檢測在我院檢驗科幫助下嚴格按照說明書的步驟完成。

1.3統計學處理采用SPSS17.0軟件行t、χ2檢驗。相關性分析采用Logistic回歸分析。

2結果

2.1兩組患者血液生化指標比較PAH組Hb低于非PAH組(P<0.05)。腎功、血脂、血清ALB、Ca、P、iPTH、CRP等比較無差異(P>0.05)，見表2。

2.2兩組患者HIF-1α、ADMA、ET-1比較PAH組HIF-1、ADMA、ET-1水平均高于非PAH組(P<0.05)，見表3。

2.3兩組患者心臟超聲指標比較PAH組LAD、IVSTd、LVPWTd 、LVMI等指標數值大于非PAH組(P<0.05)。LVEF、 LVIDd、LVIDs比較無差異(P>0.05)，見表4。

表2　兩組患者血液生化指標比較±s)

與非PAH組比較：1)P<0.05，下表同

表3　兩組患者HIF-1、ET-1、ADMA比較

2.4MHD患者并發PAH影響因素的多元回歸分析將單變量統計分析得到的可能對PAH 發病有影響的因素進行Logistic回歸分析后顯示LAD、LVPWTd、LVMI、 HIF-1α、ET-1、ADMA與MHD患者并發PAH顯著相關。見表5。

表4　兩組患者心臟超聲指標比較±s)

表5　MHD患者并發PAH影響因素的多元回歸分析

3討論

世界衛生組織(WHO)將引起PAH的重要因素分成4種，分別為肺動脈病變、左心疾病、慢性呼吸系統疾病以及慢性血栓栓塞性疾病〔2〕。近年研究發現MHD患者合并PAH的比例較高，約30%～66%〔3〕， MHD患者發生PAH后右心功能逐漸減退，最后可因右心功能衰竭而死亡，是終末期腎臟病(ESRD)患者死亡的獨立預測因素〔4〕。但是，MHD患者并發PAH的機制尚不清楚。

本研究中MHD患者合并PAH患病率為37.68%，相對略低于國外報道〔2〕，分析與所有患者心臟超聲均為透析后2 h內檢查，減少了容量負荷對PASP數值的影響有關。本研究比較AVF與CVC患者發現并發PAH無顯著差異，既往認為AVF可使MHD患者處于高動力循環狀態，引起左房壓力增加，加重肺循環瘀血，形成穩定的慢性PAH。相關研究表明內瘺的直徑、血流量可能是PAH發生的相關因素〔5〕，不過Unal等〔6〕研究否定了這一觀點，說明不能簡單將AVF作為MHD患者PAH的影響因素。

但臨床研究中MHD患者并發PAH時PTH水平或者發生肺動脈鈣化的數量并無明顯不同〔7〕，關于PTH與PAH的相關性，許多研究結果是不一致的〔5〕。Etemadi等〔8〕研究顯示并發PAH的ERSD患者比未并發PAH的患者Hb更低。Yoo等〔9〕發現低白蛋白血癥可增加MHD合并PAH患者的病死率。

本研究中，PAH組LAD、IVSTd、LVPWTd 、LVMI等指標數值大于非PAH組，回歸分析顯示LAD、LVPWTd、LVMI與PAH顯著相關，分析與MHD患者長期容量負荷、高平均動脈壓、高動力循環導致左心房壓力升高，左室舒張功能障礙，舒張末壓力增高，肺動脈楔壓升高，形成毛細血管后性肺動高壓〔10〕。Dagli等〔11〕研究發現并發PAH的MHD患者左心室射血分數明顯降低。本研究中兩組LVEF無顯著差異，分析與我中心MHD患者平均透析齡短、左心代償能力強和PAH以右心功能損傷為主等原因有關。

HIF參與機體對缺氧的反應，調控細胞氧平衡和誘導60多種下游基因表達，是機體生長發育、生理和病理反應過程中關鍵調控因素，在腫瘤的發生發展、心肺疾病以及胎兒的發育過程中起到了重要作用〔12〕,研究表明缺氧和HIF-1α活化參與了急性腎損傷(AKI)和慢性腎臟病(CKD)之間復雜的相互作用〔13〕，HIF-1α長期過度激活也是缺血/缺氧相關的慢性腎損傷的致病因素〔14〕。HIF是HPH的病理生理開關，HIF在缺氧時上調ET-1,血管內皮生長因子(VEGF)、誘導型一氧化氮合酶(iNOS)等目標基因的表達，促進機體和組織細胞對缺氧的適應，參與HPH的形成。目前研究發現非缺氧導致的PAH患者的細胞和組織的免疫組織化學檢查提示HIF-1α的表達是增加的〔15〕，針對大鼠的研究也顯示它在常氧狀態下并發肺動脈高壓的特征與人類PAH相似，并且HIF-1α明顯升高〔16〕。MHD患者體內代謝產物的蓄積、酸堿失衡、電解質紊亂等一系列病理生理改變，可改變血管舒張因子的平衡，研究表明ESRD 患者ET-1 和血漿ADMA在明顯升高，前列環素和一氧化氮(NO)減少，血管對NO的敏感性也降低， ADMA是內皮源性的NO合成酶抑制劑，ADMA在ESRD患者中有較高的濃度，ADMA是腎功能進展的獨立預測因子，是ESRD患者心血管疾病的重要危險因素〔17〕，ET-1是強烈的血管收縮因子，ADMA 和ET-1可引起肺小動脈持續收縮，使肺血管直徑縮小，增加肺血管阻力，導致PAH。本研究中MHD患者合并PAH組在無明顯缺氧狀下HIF-1α、ET-1、ADMA也明顯升高，且與PAH明顯相關，表明這三種因子可能參與MHD患者PAH的形成，HIF-1α可能參與了ET-1、ADMA的表達調控，但具體機制還需進一步研究。

綜上所述，MHD患者合并PAH影響因素和機制繁雜，心臟結構的改變可能是導致MHD患者肺后性毛細血管壓力增高形成PAH的相關因素，HIF-1α、ET-1、ADMA等因子可能直接參與了MHD患者肺部血管病變，而導致PAH。

參考文獻4

1Rudski LG,Lai WW,Afilalo J,etal.Guidelines for the echocardiographic assessment of the right heart in adults:a report from the American Society of Echocardiography endorsed by the European Association of Echocardiography,a registered branch of the European Society of Cardiology and the Canadian Society of Echocardiography〔J〕.J Am Soc Echocadiogr,2010;23 (7):685-713.

2Simonneau G,Robbins IM,Beghetti M,etal.Updated clinical classification of pulmonary hypertension〔J〕.J Am Coll Cardiol,2009;54(Suppl):s43-s54.

3Fadaii A,Koohi-Kamali H,Bagheri B,etal.Prevalence of pulmonary hypertension in patients undergoing hemodialysis〔J〕.Iran J Kidney Dis,2013;7(1):60-3.

4Yigla M,Nakhoul F,Sabag A,etal.Pulmonary hypertension in patients with end-stage renal disease〔J〕.Chest,2003;123(5):1577-82.

5Havlucu Y,Kursat S,Ekmekci C,etal.Pulmonary hypertension in patients with chronic renal failure〔J〕.Respiration,2007;74(5):503-10.

6Unal A,Duran M,Tasdemir K,etal.Does arterio-venous fistula creation affects development of pulmonary hypertension in hemodialysis patients〔J〕?Ren Fail,2013;35(3):344-51.

7Amin M,Fawzy A,Hamid MA,etal.Pulmonary hypertension in patients with chronic renal failure:role of parathyroid hormone and pulmonary artery calcifications〔J〕.Chest,2003;124(6):2093-7.

8Etemadi J,Zolfaghari H,Firoozi R,etal.Unexplained pulmonary hypertension in peritoneal dialysis and hemodialysis Patients〔J〕.Rev Port Pneumol,2012;18(1):10-4.

9Yoo HH,Martin LC,Kochi AC,etal.Could albumin level explain the higher mortality in hemodialysis patients with pulmonary hypertension〔J〕?BMC Nephrol,2012;13(1):80.

10Pabst S,Hammerstingl C,Hundt F,etal.Pulmonary hypertension in patients with chronic kidney disease on dialysis and without dialysis:results of the PEPPER-study〔J〕.PLoS One,2012;7(4):e35310.

11Dagli CE,Sayarlioglu H,Dogan E,etal.Prevalence of and factors affecting pulmonary hypertension in hemodialysis patients〔J〕.Respiration,2009;78(4):411-5.

12Dunwoodie SL.The role of hypoxia in development of the mammalian embryo〔J〕.Dev Cell,2009;17(6):755-73.

13Nangaku M,Rosenberger C,Heyman SN,etal.Regulation of hypoxia-inducible factor in kidney disease〔J〕.Clin Exp Pharmacol Physiol,2013;40(2):148-57.

14Wang Z,Zhu Q,Li PL,etal.Silencing of hypoxia-inducible factor-1α gene attenuates chronic ischemic renal injury in two-kidney,one-clip rats〔J〕.Am J Physiol Renal Physiol,2014;306(10):F1236-42.

15Tuder RM,Chacon M,Alger L,etal.Expression of angiogenesis-related molecules in plexiform lesions in severe pulmonary hypertension:evidence for a process of disordered angiogenesis〔J〕.J Pathol,2001;195(3):367-74.

16Bonnet S,Michelakis ED,Porter CJ,etal.An abnormal mitochondrial-hypoxia inducible factor-1alpha-Kv channel pathway disrupts oxygen sensing and triggers pulmonary arterial hypertension in fawn hooded rats:similarities to human pulmonary arterial hypertension〔J〕.Circulation,2006;113(22):2630-41.

17Schwedhelm E,B?ger RH.The role of asymmetric and symmetric dimethylarginines in renal disease〔J〕.Nat Rev Nephrol,2011;31(5):275-85.

〔2014-09-15修回〕

(編輯趙慧珍/曹夢園)

中圖分類號〔〕R459.5〔

文獻標識碼〕A〔

文章編號〕1005-9202(2016)01-0087-04；

doi：10.3969/j.issn.1005-9202.2016.01.038