右美托咪定用于預防丙泊酚注射痛的研究進展

張　博，劉丹彥

(重慶醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院麻醉科，重慶　400016)

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·綜述·

右美托咪定用于預防丙泊酚注射痛的研究進展

張博，劉丹彥

(重慶醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院麻醉科，重慶400016)

[摘要]丙泊酚注射痛一直是其臨床應用的主要副作用之一，無切實、有效的改善措施，將嚴重影響舒適化麻醉開展。迄今為止，丙泊酚注射痛的機理尚不明確，雖有多項研究能預防和處理丙泊酚注射痛，但仍不能完全避免丙泊酚注射痛的發(fā)生。近年來有研究報道：右美托咪定(Dexmedetomidine，Dex)可預防丙泊酚注射痛，但尚存在爭議。本文通過對Dex鎮(zhèn)痛機理的探索和已實施的臨床試驗總結發(fā)現(xiàn)：Dex可有效預防丙泊酚注射痛的發(fā)生，但其安全、有效的劑量尚無定論，還需進行大樣本、多中心臨床研究進一步探索。

[關鍵詞]丙泊酚；注射痛；右美托咪定

丙泊酚是目前廣泛應用于臨床的靜脈麻醉藥物，具有起效時間快、作用時間短、蘇醒迅速、不良反應少等優(yōu)點。丙泊酚注射痛在成年人麻醉中的發(fā)生率為28%～90%不等[1-2]。其疼痛性質多為沿血管走向放射痛，持續(xù)15～20 s，個別持續(xù)數(shù)日[3]。國外專家認為，在最困擾患者的臨床問題中，丙泊酚注射痛排在第7位[4]。麻醉誘導期間出現(xiàn)丙泊酚注射痛可能會導致患者情緒緊張從而誘發(fā)患者支氣管痙攣、哮喘，甚至急性心肌缺血[5]；此外，患者多會因注射痛而出現(xiàn)手動，甚至移動靜脈留置針，引起不必要的損傷[6-7]。為預防丙泊酚注射痛的發(fā)生，國內外已開展多項研究探索預防方法。右美托咪定(Dexmedetomidine，Dex)自2000年上市以來，迅速成為臨床廣泛應用的藥物，亦成為丙泊酚注射痛藥物預防方法的一種，其鎮(zhèn)痛作用已經多項臨床研究證實。本文對丙泊酚注射痛的機理、Dex鎮(zhèn)痛的機理以及Dex預防丙泊酚注射痛的臨床研究進展進行綜述。

1丙泊酚注射痛的發(fā)生機理

丙泊酚注射痛的機理仍不明確，目前有多種學說。最公認的學說認為丙泊酚注射痛分為即時疼痛和延遲疼痛。即時疼痛源于丙泊酚直接刺激皮膚感受器，延遲疼痛則是由于刺激成分作用于血管內皮，激活激肽酶系統(tǒng)，釋放組胺，導致局部血管擴張和通透性增強，從而導致丙泊酚進一步和血管壁內自由神經末梢的接觸，引起疼痛[8]。但Sim等[9]認為丙泊酚注射痛的延遲相疼痛并非激發(fā)緩激肽系統(tǒng)引起的。而Ando等[10]認為丙泊酚注射痛可能與前列腺素有關，特別是前列腺素E2。除以上機理外，注射痛還與其多種其他因素有關：如丙泊酚質量分數(shù)、注射部位血管管徑的大小、注射速度、靜脈輸液等[11-13]。

2丙泊酚注射痛的預防

國內外有許多丙泊酚注射痛預防的相關研究報道：主要分為藥物和非藥物預防2種方式。藥物預防的措施有：利多卡因[14]、帕瑞昔布鈉[15]、阿芬太尼[16]、昂丹司瓊[17]、可樂定[18]、氯胺酮[19]等。非藥物預防的措施有：選擇較為粗大的靜脈、改變質量分數(shù)、制劑、溫度等[11-13]。近期一篇系統(tǒng)評價和Meta分析表明，通過肘前靜脈注射丙泊酚或使用止血帶靜脈封閉下靜脈注射利多卡因，使丙泊酚注射痛得到有效改善[20]。但臨床上通常因手術體位要求，為了給藥、輸液、管理的方便，常使用手背靜脈、手腕區(qū)域靜脈等細小靜脈而不使用肘前靜脈等大靜脈。研究發(fā)現(xiàn)，止血帶靜脈封閉常引起高血壓甚至肢體缺血再灌注損傷[21-23]。因此藥物預防丙泊酚注射痛更方便、安全、有效。近年來Dex作為一種新型腎上腺素受體興奮劑，亦被應用于研究預防丙泊酚注射痛。

3Dex的鎮(zhèn)痛機理

已有較多實驗和臨床研究證明，Dex有明確的鎮(zhèn)痛效果[24-28]，但其鎮(zhèn)痛機理尚未清楚闡述。有研究認為Dex的鎮(zhèn)痛機理可能是通過抑制脊髓后角的P物質釋放[29]；亦有研究表明Dex通過抑制脊髓ERK 1/2信號通路，達到鎮(zhèn)痛效果：這些研究結果均提示Dex在脊髓疼痛傳導上起著重要作用。

此外，還有多個臨床隨機對照實驗(Randomized Controlled Trial，RCT)[30-36,7]認為Dex可以安全、有效地預防丙泊酚注射痛的發(fā)生，但亦有臨床隨機對照實驗[6]認為Dex不能預防丙泊酚注射痛的發(fā)生。

4Dex預防丙泊酚注射痛的有效性

4.1給藥方法

4.1.1靜脈給藥不同注射點給藥，丙泊酚注射痛的發(fā)生率亦不一樣[11-13]。上述RCT[6-7,30-36]均選擇臨床手術體位最方便的手背靜脈、手腕區(qū)域靜脈給藥。He等[7,30-36]研究者認為：經手背靜脈給予右美托咪定預處理后，能有效地降低丙泊酚經手背靜脈、手腕區(qū)域的靜脈等小靜脈給藥后注射痛的發(fā)生率。而Ayoglu等[6]認為，經手背靜脈給予右美托咪定不能預防丙泊酚注射痛的發(fā)生。

4.1.2經鼻給藥僅有1例RCT報道通過鼻內滴注右美托咪定來預防丙泊酚注射痛的發(fā)生，該研究是將藥物在麻醉誘導前30 min經鼻內滴注(具體方法未予描述)。

4.2Dex的使用劑量Dex用于預防丙泊酚注射痛的合適劑量尚有爭議。從上述RCT[6-7,30-36]中得出，目前使用劑量主要為0.25 μg/kg、0.5 μg/kg、0.75 μg/kg、1.0 μg/kg，亦有個別研究者采用0.4 μg/kg、0.6 μg/kg。Lu等[37]和Turan等[7]研究僅采用0.25 μg/kg右美托咪定預處理，結果顯示：和安慰劑組比較，Dex能有效降低丙泊酚注射痛的嚴重疼痛程度。He等[30]將實驗分為1個安慰劑組和2個實驗組，2個實驗組分別接受0.25 μg/kg、0.5 μg/kg、1.0 μg/kg的Dex預處理。一組預處理后直接注射丙泊酚，另一組則等待5 min后再注射丙泊酚。和安慰劑組相比較結果表明，1.0 μg/kg的Dex預處理后等待5 min再注射丙泊酚能有效降低丙泊酚注射痛的發(fā)生率。程洪武等[35]的研究僅采用0.6 μg/kg的Dex預處理，和安慰劑比較，亦能有效降低丙泊酚注射痛的發(fā)生率以及嚴重疼痛的程度。Gamze等[31]將實驗組分為左手靜脈組、右手靜脈組，2組分別給予0.5 μg/kg、1.0 μg/kg的Dex預處理。和安慰劑組比較，2種劑量均能有效降低丙泊酚注射痛的發(fā)生率。Lee等[32]將丙泊酚分別混合0.25 μg/kg、0.5 μg/kg、0.75 μg/kg劑量的Dex后注射，和安慰劑組比較，丙泊酚混合0.5 μg/kg能有效降低丙泊酚注射痛的發(fā)生率且無血流動力學改變。畢彩姣等[36]分別給予0.4 μg/kg、1.0 μg/kg的Dex預處理，與安慰劑組比較，2種劑量均能有效減低丙泊酚注射痛的發(fā)生率，但1.0 μg/kg組能減輕患者焦慮情緒，提高舒適性，且血氧飽和度并未降低。盛奎等[34]僅給予1.0 μg/kg的Dex預注射，和安慰劑對較，能有效緩解丙泊酚注射痛。郭迎霞等[33]經鼻內給予1.0 μg/kg的Dex，和對照組相比，能有效減輕丙泊酚的注射痛和減少丙泊酚的誘導需要量。Ayoglu等[6]僅采用0.25 μg/kg的Dex預處理，但和安慰劑組比較，不能有效減輕丙泊酚注射痛，分析可能的原因是實驗設計方法的不同所致，比如是否有術前用藥，不同的評估疼痛的方法以及丙泊酚注射的速度。

5右美托咪定預防丙泊酚注射痛的安全性

He等[30-34,36]分別報道不同劑量右美托咪定使用的安全性，He等[30]認為0.25 μg/kg、0.5 μg/kg、1.0 μg/kg劑量預處理后和安慰劑比較：血流動力學變化無統(tǒng)計學意義。Gamze等[31]認為雙側手背靜脈對比給予0.5 μg/kg、1.0 μg/kg劑量的右美托咪定對血流動力學的影響和基線相比無統(tǒng)計學意義。Lee等[32]認為丙泊酚混合0.75 μg/kg的右美托咪定后對血流動力學有明顯的影響，而混合0.5 μg/kg無明顯的血流動力學改變。郭迎霞等[33]認為鼻內滴注右美托咪定安全有效：一方面避免了肝臟首過效應，使用方便，生物利用率高；另一方面，鼻內滴注Dex用藥的起效快、持續(xù)時間長，對血流動力的影響小，可減少患者應激反應和麻醉藥的劑量。畢彩姣等[36]認為0.4 μg/kg、1.0 μg/kg的Dex輸注過程中均未出現(xiàn)并發(fā)癥，且血氧飽和度無降低。盛奎等[34]認為預注1.0 μg/kg的Dex雖然高血壓、心動過緩的發(fā)生率高于安慰劑組，有統(tǒng)計學意義但無實際臨床意義，分析其原因可能是輸注速度過快、個體差異等。近期一項研究表明，術前負荷0.5 μg/kg或1.0 μg/kg劑量的Dex可維持穩(wěn)定的血流動力學[38]。而Bloor等[39]認為大劑量1 μg/kg的Dex會導致血壓升高和反射性心率降低。

6總結

綜上所述，雖然丙泊酚注射痛機理和右美托咪定的鎮(zhèn)痛機理尚不完全明確，但多數(shù)研究表明右美托咪定可預防和改善丙泊酚注射痛的嚴重程度和發(fā)生率，但尚缺乏其預防丙泊酚注射痛的安全性和有效劑量相關的大樣本、多中心臨床隨機研究結果支持。

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(收稿日期：2015-06-03)

[中圖分類號]R614.2+4

[文獻標識碼]A

DOI:10.11851/j.issn.1673-1557.2016.02.001

通信作者：劉丹彥，914465118@qq.com

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