早產低出生體質量兒的腸內營養管理

唐彬秩，李茂軍，吳　青，陽　倩，石　偉，陳昌輝

(四川省醫學科學院·四川省人民醫院兒科，四川　成都　610072)

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早產低出生體質量兒的腸內營養管理

唐彬秩，李茂軍，吳青，陽倩，石偉，陳昌輝

(四川省醫學科學院·四川省人民醫院兒科，四川成都610072)

[摘要]腸內營養(enteral nutrition，EN)是早產/低出生體質量兒(preterm or low birth weight infants，P/LBWI)生后營養的首選方式，腸內營養管理的目標是使患兒獲得良好的生長發育，減少因新生兒期營養攝入不足所致的生后生長受限及神經系統發育預后不良。本文就近年來國內外P/LBWI尤其是極低出生體質量兒(very low birth weight infants，VLBWI)和超低出生體質量兒(extremely low birth weight infants，ELBWI)腸內營養管理的最新實踐進行綜述，以期為我國早產兒/低出生體質量兒的喂養提供參考依據。

[關鍵詞]早產兒；低出生體質量兒；極低出生體質量兒；超低出生體質量兒；腸內營養

早產/低出生體質量兒(preterm or low birth weight infants，P/LBWI)指出生胎齡<37 周、出生體質量<2 500 g的嬰兒，生后營養的目標是達到與胎兒發育相當的水平并獲得良好的長期發育。然而，新生兒重癥監護室(NICU)中，許多極低出生體質量兒(very low birth weight infants，VLBWI，出生體質量<1 500 g)通常會在生后最初幾周或幾個月出現宮外生長遲緩(extrauterine growth restriction/retardation，EUGR)，大多數EUGR與生后住院期間營養攝入不足有關。

新生兒期是重要的發育窗口期，在此期間發生營養不良可對患兒產生終身影響，尤其是營養不良的VLBWI和超低出生體質量兒(extremely low birth weight infants，ELBWI，出生體質量<1 000 g)極易發生腦損傷[1]。在早產兒中，宮內生長受限(intrauterine growth restriction/retardation，IUGR)和EUGR是決定最終生長狀況的2大因素。與IUGR相比，EUGR與兒童期神經系統發育的不良預后關系更密切。據報道[2]，國內早產兒EUGR的發生比例明顯高于國外，表明我國早產兒的營養狀況令人堪憂。

本文就近年來國內外P/VLBWI腸內營養(enteral nutrition，EN)管理的最新實踐進行綜述，旨在為P/VLBWI的喂養提供參考依據，提高P/VLBWI的生命質量。

1腸內營養的意義和適應證

胃腸道的成熟對胎兒通過臍帶胎盤獲得營養到新生兒生后通過胃腸道獲得營養的轉變具有重要意義。生后胃腸道喂養可通過為黏膜上皮細胞提供營養、刺激局部生長因子和胃腸道激素的分泌、激活胃腸道神經通路等方式促進胃腸道的生長發育[3]。研究顯示，早產兒支氣管肺發育不良(bronchial pulmonary dysplasia，BPD)的發生風險與延遲的或不足量的胃腸道喂養之間有一定關系[4]。

從生理學角度而言，用EN方式提供養分優于腸外營養(parenteral nutrition，PN)。已經證實，高效率的能量消耗和蛋白合成在門脈系統相關的組織中進行[5]。EN獲取的養分需要由門脈系統吸收到肝臟，經過小腸的吸收和肝臟的代謝，而PN直接將養分輸送入血，繞過小腸的吸收和肝臟的代謝途徑。長期的PN將引起胃腸道黏膜萎縮、保護性黏液分泌不足、通透性增加、再生能力降低，最終導致胃腸道功能失調、喂養不耐受，并增加壞死性小腸結腸炎(necrotizing enterocolitis，NEC)的風險[3]。

因此，條件允許的情況下應首選EN(尤其是母乳喂養)獲得能量。2013年《中國新生兒營養支持臨床應用指南》(簡稱國內指南)提出，無先天性消化道畸形及嚴重疾患、血流動力學相對穩定者應盡早開奶；出生體質量>1 000 g者可于出生后12 h內開始喂養；有嚴重圍生期窒息(APGAR評分5 min<4分)、臍動脈插管或出生體質量<1 000 g可適當延遲至24～48 h開奶[6]。一般認為，只要腹部張力無異常增高、腸鳴音清晰、胃內只有少許清亮的抽吸物，就應開始胃腸道喂養。

2胃腸道喂養的風險

目前，VLBWI(尤其是<1 000 g的ELBWI)的EN策略還存在較多爭議[7]。常見的問題包括喂養不耐受、胃食管反流和發生NEC的潛在風險，這些擔憂致使開奶延遲、喂養進度緩慢，導致胃腸道不能被充分利用，增加了PN的使用和發生諸如膿毒癥、血栓、肝功能受損及炎癥反應等并發癥的風險[8]。NEC是生后喂養的主要問題之一，與病死率增加及遠期神經系統發育障礙有關。VLBWI中NEC發生率為5%，但在特定情況下可升至15%，這與喂養量與喂養物的成分有關。

3制定合理的胃腸道喂養方案

不合理的喂養將導致醫源性營養不良、胃腸道萎縮和PN相關并發癥的發生。優化的胃腸道喂養方案有助于減少NEC的發生率，增進胃腸道成熟，并能促進生后體格生長和神經系統發育。

3.1喂養品的選擇

3.1.1母乳喂養VLBWI營養來源首選母乳。早產兒母乳的成分與足月母乳不同，其營養價值和生物學功能更適合早產兒的需求。無論從短期或長期來看，母乳喂養對于VLBWI都有許多益處[9]。母乳富含長鏈多不飽和脂肪酸，對促進早產兒中樞神經系統和視網膜的發育具有積極作用，可使早產兒視網膜病變(retinopathy of prematurity，ROP)的嚴重程度減輕，遠期神經系統的發育更佳，發生遠期代謝綜合征的風險更低。盡管母乳喂養好處很多，但國內指南提出，對存在HIV、活動性結核病、乙肝病毒(hepatitis B virus，HBV)感染或攜帶者、巨細胞病毒(cytomegalovirus，CMV)感染或攜帶者、單純皰疹病毒感染、梅毒螺旋體感染、服用化療藥物、吸毒等情況的母親，仍應慎重考慮是否開展母乳喂養[6]。母乳獲得性CMV感染并不常見，且導致的長期神經系統發育遺留后遺癥少見。有作者認為，對這些早產兒進行常規的母乳喂養所帶來的好處可能大于生后感染的風險[10]。

鼓勵父母并為其提供相關專業知識，有助于促進圍生期母乳喂養的開展。早產相關的種種因素常使早產兒母親啟動母乳喂養時遇到一些困難，可選用電動吸奶器在生后最初幾天進行人工催奶，國內還有數量不少的專業催乳師可供VLBWI母親選擇，中醫藥催乳也有其獨到之處；即便是少量的初乳對VLBWI也非常有用。語言鼓勵、肌膚接觸、應用多巴胺，都有助于增加VLBWI母親的乳汁分泌[10]。一般認為，母乳喂養應至少持續至生后6個月。推廣母乳喂養不應忽略母親可能出現乳頭破裂、乳房膿腫，早產兒可能發生母乳性黃疸、因母乳不足導致的體質量減輕甚至脫水，以及將其他產婦的母乳錯誤地喂給患兒所帶來的潛在感染風險。

如果生母的乳汁不足或其他原因不適合哺乳，經巴氏消毒的捐贈人乳可作為VLBW啟動胃腸道喂養的良好替代品。捐贈人乳的收集、篩選、儲存及喂養應遵循已有的標準和指南[11]。捐贈人乳需要通過HIV、乙肝等各類病毒感染或藥物、酒精等有害污染物的篩查，還需通過微生物檢查及巴氏消毒以避免細菌污染。巴氏消毒(62.5 ℃消毒30 min)保證了微生物安全，但降低了新鮮母乳的營養和生物學價值。目前正在研究一些新的母乳熱處理技術，以更好地保存母乳的生物活性成分，同時保證生物學安全[12]。系統評價顯示，在VLBW中用捐贈人乳替代配方奶具有顯著優勢[13]。母乳或配方奶暴露在光源中會發生氧化反應，母乳收集、儲存和運輸過程中會出現養分的損耗。因此，強調新鮮采集，避光保存，短期儲存。

早產兒有更高的蛋白及能量需求。早產兒母親的母乳所提供的蛋白、磷和鈣等營養成分，往往不能滿足VLBWI的營養需要，這會導致生長速度緩慢、骨質缺乏和營養缺陷。一些標準化、商品化的多元性母乳強化劑(human milk fortifiers，HMF)可提供VLBWI所需的營養性微量元素。系統評價表明，多元性HMF可顯著促進患兒生后體質量、身高及頭圍的增長[14]，但接受HMF的VLBWI也可發生EUGR[15]。這可能是高估了從母乳獲得的蛋白量，所選擇的HMF配方蛋白含量不能滿足VLBWI的蛋白推薦攝入量。目前可根據不同患兒的需求和其母乳營養成分的檢測結果來選擇合適的HMF。在沒有條件進行母乳成分分析的情況下，可根據血尿素氮(BUN)質量分數(目標值3.2～5.0 mmol/L)調整HMF，它是判斷蛋白供給是否足量的間接指標。這是一種滯后的調整，并不能完全避免營養不良的發生[1]。

3.1.2早產兒配方奶喂養盡管大量證據推薦在VLBWI中使用母乳，但國內許多NICU仍沒有建立母乳庫和使用捐贈人乳。大多使用的是針對早產兒的特殊改良配方奶(早產兒配方奶)，其特點更適合早產兒胃腸道生理，更有利于早產兒的體質量增長和組織結構生長發育[2]。

早產兒出院后配方奶是針對早產兒出院后的營養需求，各種營養素和能量介于早產兒配方奶和標準嬰兒配方奶之間的一種過渡配方，以幫助早產兒實現追趕性生長。生長指標達到生長曲線圖的25%～50%左右(校正年齡)，可以轉換成普通配方[6]。根據早產兒的不同情況，可選用適用于有高度過敏風險、不耐受完全蛋白配方奶或有內外科并發癥需短期應用的水解蛋白配方和游離氨基酸配方，選用適用于原發性或繼發性乳糖不耐受的無(或低)乳糖配方,選用適用于代謝性疾病的特殊配方。

達到完全經口喂養的早產兒總液體攝入量可達180～200 mL/(kg·d)。嚴重心肺疾病患兒的管理往往涉及到限液，需要每100 mL配方奶中能量達到355.88～418.68 kJ，用更少量的水溶解配方奶粉似乎可行，但這可能導致滲透壓超過500 mOsm/L。乳制品中藥物的添加也可能導致高滲透壓。盡管沒有充分的證據表明喂養滲透壓和NEC的發生發展之間存在因果關系，但滲透壓增加將引起胃液分泌的增加及胃排空的延遲[16]。這并非喂養不耐受，但仍有必要謹慎處理以減少這種情況的發生。

制備和儲存早產兒配方奶粉的多種操作可能改變其營養成分。最好將開水涼至合適的溫度再制備配方奶，因為開水直接加入奶粉會導致許多水溶性維生素的破壞。配方奶配制前，所有容器需高溫消毒；配制應在專用配制室或經分隔的配制區域內進行，嚴格遵守無菌操作原則。通過強化個人的衛生訓練和意識(例如仔細的手衛生)，來制備達到符合衛生要求的配方奶制品，比巴氏消毒更有意義，因為后者會增加營養成分的破壞[1]。需要強調的是，配方奶即配即用，常溫下放置時間不應超過1～2 h。母乳喂養和配方奶喂養對早產兒的優勢比較[17]詳見表1。

表1　母乳喂養和配方奶喂養對早產兒的優勢比較

表1是一項以往30年的系統評價。表中母乳喂養和配方奶喂養優勢比較的納入標準為胎齡小于32周、體質量低于1 800 g的相對穩定的早產兒；排除標準為小于胎齡兒及有胃腸道、神經系統疾患的患兒。在沒有HMF之前，早產兒配方奶在短期體格發育、總體病死率等方面比母乳有一定優勢，這可能是單純早產兒母乳并不能完全滿足早產兒的營養需要；HMF推廣后，既保留了母乳本身的優點，又使母乳不如配方奶的營養缺陷得到了彌補。

3.2喂養時機的選擇由于胃腸道的不成熟以及對喂養不耐受和對NEC的擔憂，VLBWI的胃腸道喂養通常被延遲。其他導致喂養推遲的原因包括：合并乳酸酸中毒和多器官功能障礙的嚴重圍生期窒息、臨床癥狀明顯且需要布諾芬治療的動脈導管未閉(patent ductus arteriosus,PDA)、臍動脈導管置管、血流動力學不穩定需要強心劑治療的患兒[7]。沒有證據表明在這些情況下不喂養就能減少NEC或有助于改善其他疾病的預后[18]。無謂地延遲喂養可能是有害的，將導致胃腸道黏膜的萎縮和功能異常，增加細菌移位，從而誘發NEC和膿毒癥[19]。在生后不久，就應該開始早期胃腸道喂養。沒有證據顯示將喂養推遲至生后4 d以后能減少VLBWI發生NEC的風險。相反，延遲喂養將顯著增加建立完全經口喂養所需的時間，增加PN相關疾病的發生風險[20]。

也有人擔心，HMF的添加增加了母乳的滲透壓從而誘發NEC。但沒有證據表明高滲透壓喂養與腸道損傷或NEC之間存在特定關系[16]。系統評價沒有發現HMF的使用導致明顯的不良反應[21]。VLBWI應早期添加HMF，在胃腸道喂養達到100 mL/(kg·d)時即可添加足量的HMF[1]。當胃腸道喂養超過50 mL/(kg·d)時添加HMF有助于營養攝入和促進生后生長[22]。即使超早產兒生后即使用HMF也有良好的耐受[23]。一旦P/VLBWI可完全耐受經口喂養，就應酌情添加早產兒配方奶、HMF以及其他添加成分，以達到最佳的營養攝入和良好的體質量增長。目前尚無強力證據證實最適宜VLBWI的益生菌類型及遠期安全性。因此，不推薦益生菌作為早產兒配方奶或HMF的常規添加物[24]。

3.3喂養量和喂養方式的優化持續性或短間隔喂養法似乎能使胃腸道更容易耐受，并更快達到完全胃腸道營養。體質量≥1 000 g 的VLBWI按照 20～30 mL/(kg·d)的喂養量增加，生后1周達到完全胃腸道營養[150～180 mL/(kg·d)]；ELBWI按照15～25 mL/(kg·d)增加，生后1～2周達到完全胃腸道營養的喂養量是合適的[25]。一旦懷疑喂養不耐受，就需要做一個短期觀察評估，以確定是否中斷胃腸道喂養或是否恢復暫時中斷的喂養。常采用≤24 mL/(kg·d)的最小量腸道喂養(Minimal enteral feeding，MEF)方式，而不是完全中斷胃腸道喂養[1]。與MEF相比，中斷喂養更易導致能量攝入不足、體格發育落后、更多的代謝紊亂、更久的PN需求，更晚達到完全胃腸道喂養，對VLBWI沒有任何好處[26]。系統評價表明，VLBWI在生后4 d內早期開始MEF，不會增加NEC及喂養不耐受的發生，也不會增加病死率[27]。甚至有人認為，用母乳進行早期MEF可預防NEC的發生[28]。除腸梗阻或個別外科情況外，RDS、膿毒癥、低血壓、血糖紊亂、窒息以及使用機械通氣、臍血管插管都不是MEF的禁忌證[29]。

傳統的喂養法是每2～3 h進行1次10～30 min的喂養。回顧性研究顯示，與每3 h進行1次喂養比較，每2 h進行1次短間隔喂養更有助于提高喂養耐受程度，并減少達到完全胃腸道喂養的所需時間[30]。目前一些NICU采用每1 h或者每1～2 h的短間隔喂養法。新生兒的胃內容量有限，大負荷的喂養可能加大胃腸道壓力并增加胃食管反流的機會。有人主張，在VLBWI中使用持續喂養方式，以減少胃食管反流和能量消耗，促進生后胃腸道成熟，改善喂養耐受，更快達到完全胃腸道營養[28]。也有人認為，在VLBWI中采用持續喂養或間隔喂養，在達到完全經口喂養所需的時間、體格生長、住院時間、NEC的發生率等方面沒有差異[31]，并且持續喂養時極慢的液體流速可導致脂肪等營養素附著在輸液管壁，造成養份的丟失[32]。

3.4喂養不耐受和喂養進度控制VLBWI喂養不耐受沒有統一的定義。通常會在無創機械通氣的VLBWI中觀察到腹脹。在某些情況下，當出現嚴重胃腸道癥狀(嘔吐、嚴重腹脹、便血)或與全身綜合征(窒息、灌注不良、血流動力學不穩定)相關的胃腸道表現就提示喂養不耐受[33]；這時需要警惕NEC的發生，并充分評估是否中斷胃腸道喂養。許多臨床醫師認為，當胃內儲留>3～4 mL/kg，大于前次喂養量的30%～50%或有膽汁殘留時提示存在胃儲留。然而，評價這些指標的研究指出，這些胃儲留現象對預測是否會出現喂養不耐受并無多大意義[33]。因此，沒有明顯的臨床癥狀或體征，胃內儲留<4 mL/kg或小于前次3 h喂養量的50%不是中斷或減少胃腸道喂養的充分理由。查體時還需仔細觀察患兒有無喂養不耐受的可疑體征，以確定是否需要進一步干預。如果出現胃腸道血性殘留物，需警惕NEC的發生，有時需要借助腹部X線片和(或)腹部超聲檢查，評估VLBWI的腹部情況以排除NEC[34]。對于已證實的喂養不耐受，需根據每個患兒的情況對喂養方案作出相應調整。如果胃腸道喂養已被中斷，但臨床評估又能排除NEC等疾病，則需盡快恢復喂養。有人認為，在VLBWI中，NEC與輸血、PDA、環氧化酶抑制劑的使用存在一定關聯，但并不意味著在這些情況下中斷喂養就能減少NEC的風險[18]。更沒有證據支持每天用甘油灌腸來促進喂養耐受[35]。

根據體質量和臨床狀況的不同，喂養量通常每天增加10～35 mL/kg。評估喂養方案是否合理的指標包括達到完全胃腸道喂養所需的時間、生后體格發育情況、NEC等疾病的發病率。有人認為，緩慢增加喂養量可減少VLBWI的NEC發生率，但這并沒有得到充分證實，而緩慢增加喂養量意味著需要更久的PN，增加了PN相關并發癥的風險，延長了患兒的住院時間[36]。對喂養不耐受的擔心和緩慢的喂養量增加將導致頻繁的喂養中斷、營養不良和不良的遠期預后。系統評價表明，與相對較快的奶量增加[25～35 mL/(kg·d)]相比，緩慢地增加喂養量[<24 mL/(kg·d)]并沒有減少VLBWI的NEC發生率。同時證實，更快地增加奶量可更快實現完全胃腸道喂養及體質量增長[37]。

3.5喂養途徑的選擇及胃食管反流的管理神經系統的不成熟和(或)圍生期感染、缺血缺氧、休克等損傷以及繼發腦病、吸吮和吞咽功能不全，通常會延遲早產兒經口喂養；VLBWI需要生后長期接受管飼。留置胃管可減少胃食管反流，但反復移動的胃管可能刺激迷走神經引起呼吸暫停。沒有舌頭活動的干擾，鼻胃管較口胃管更易固定，但鼻胃管可能增加呼吸做功，消耗更多能量[1]。有研究對超早產兒經鼻和經口放置胃管進行了比較，沒有發現兩種方式在引起心動過緩和氧飽和度下降上有多大差異[38]。胃造瘺術/經皮穿刺胃造瘺術(PEG)適用于長期管飼、食管氣管瘺和食管閉鎖等先天性畸形、食管損傷和生長遲緩[6]；在早產兒的應用仍須評估手術帶來的胃穿孔、出血、感染、滲漏、導管堵塞等風險。不恰當的位置可能會導致胃食管反流、肺部吸入、胃食管黏膜損傷等潛在風險；經幽門將喂養管放置到十二指腸或空腸可能有助于減少胃食管反流相關的問題。系統評價表明，在早產兒中經幽門放置喂養管可導致胃腸道功能失調以及病死率的增加；這可能是繞過了消化過程的胃期，而分泌的胃酸有助于消滅喂養中帶入的致病菌[39]。因此，喂養管安放位置的選擇可參考患兒是否存在呼吸暫停/心動過緩等疑似胃食管反流的征象。

對餐后食管酸度進行監測比較后發現，胃食管反流早產兒喂養后的最佳體位是喂養后置于左側臥位，30 min后調整為俯臥位，頭部抬高30°，入睡后可置于仰臥位[40]。延長單次喂養時間或使用緩慢持續喂養、喂養物中添加增稠劑、藥物(多潘立酮、H2受體阻滯劑、質子泵抑制劑)治療等方式防治胃食管反流并不比改變喂養后體位更安全有效。

4早產兒營養狀況的評估

早產兒的生長評價是衡量其營養狀況的基本方法。早產兒有其特殊的生長軌跡，國外有P/LBWI不同的生長曲線，而我國缺乏這方面的資料，只能在校正月(年)齡之后與足月兒的數據進行比較。在早產兒住院期間的生長一般參照正常胎兒在宮內的生長速率，即縱向比較或相應胎齡的橫向比較，出院后的生長評價現在多采用橫向數據的百分位法或z評分。兩種比較方法各有其優點，縱向比較反映出個體本身的生長態勢，橫向比較則反映出與群體間的差異[2]。

5小結

近年來國內早產兒發生EUGR有所增加，提示我國早產兒出生后早期的營養狀況不佳；發生EUGR的比例遠遠高于國外，這與我國對P/LBWI腸內營養管理缺乏統一的科學認識、開奶時間延遲、熱量和營養素達標的日齡晚等獨立危險因素長期沒有得到很好地解決有關[2]。既往關注的重點在早產兒住院期間的營養，忽略對早產兒尤其VLBWI出院之后繼續的強化營養。因此，不能填補早產兒生后早期營養的累計缺失，不能滿足其追趕生長的需求。

所有P/LBWI生后應盡快啟動胃腸道營養，以避免胃腸道萎縮和功能障礙。現已證明，MEF的安全性和諸多益處，除腸梗阻等特殊情況外，生后數小時內患兒的心肺功能一旦穩定，就可考慮啟動MEF。毫無理由地延遲喂養，不利于胃腸道結構的發育和功能的成熟。證據表明，母乳喂養的開展和喂養標準方案的推動可大大改善喂養不耐受并減少VLBWI的NEC發生率，在胃腸道喂養量超過50 mL/(kg·d)時可添加HMF，在胃腸道喂養量超過100 mL/(kg·d)時必須添加足量的HMF。使用添加了HMF的母乳進行喂養，對VLBWI的長期預后有明顯好處。應大力推廣母乳庫的建設，儲備大量經巴氏消毒的捐贈人乳，以滿足那些自身母乳不足母親所生的VLBWI的需要，尤其是那些有不良預后傾向的ELBWI。每2 h短間隔喂養可優先考慮使用，經幽門管飼不應作為無胃食管反流的早產兒的常規喂養方式，合理的體位管理是胃食管反流早產兒管理的重點。在VLBWI中，應定期評估喂養耐受性是否良好，即使懷疑喂養不耐受的存在，仍需要在作出中斷或停止胃腸道喂養的決定之前先進行全面的臨床和實驗室檢查。此后，仍需要定期反復的臨床評估以決定是繼續中斷喂養還是恢復喂養。20～30 mL/(kg·d)的奶量增加對1 000～1 499 g的VLBWI是合適的。在ELBWI中，這樣的增速是否安全尚不確定。多數專家推薦，按15～25 mL/(kg·d)的奶量增加。根據早產兒的需要，目標攝入量應達到460.55～544.28 kJ/(kg·d)，同時蛋白攝入量達到3.5～4.5 g/(kg·d)。ELBWI和VLBWI胃腸道喂養的推薦策略[1]見表2。

表2　ELBWI和VLBWI胃腸道喂養的推薦策略

這些EN方案被證明是可行的，與良好的PN方案相結合，體質量增長很快能達到令人滿意的水平。即使如此，仍需更多的循證醫學證據來指導制定更優化的EN方案。

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(收稿日期：2015-12-09)

[中圖分類號]R722.1

[文獻標識碼]A

DOI:10.11851/j.issn.1673-1557.2016.02.024

通信作者：陳昌輝，Email：chen966888@126.com

基金項目：四川省人民醫院博士基金資助項目(項目號：30305030580)

優先數字出版地址：http://www.cnki.net/kcms/detail/51.1688.R.20160310.1744.004.html