帕金森病藥物治療研究進展

林　清，羅永杰

(1.西南醫科大學，四川 瀘州　646000；2.四川省醫學科學院·四川省人民醫院神經內科，四川 成都　610072)

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帕金森病藥物治療研究進展

林清1，羅永杰2

(1.西南醫科大學，四川 瀘州646000；2.四川省醫學科學院·四川省人民醫院神經內科，四川 成都610072)

[摘要]目前帕金森病主要治療藥物有多巴類制劑、受體興奮劑、單胺氧化酶B(MAO-B)抑制劑、兒茶酚胺-氧位-甲基轉移酶(COMT)抑制劑等。帕金森病藥物治療雖然取得了一定進展，但這些藥物不能阻止病情發展。本文對帕金森病的藥物治療進展進行綜述。

[關鍵詞]帕金森病；左旋多巴；多巴胺受體興奮劑；單胺氧化酶抑制劑；兒茶酚胺-氧位-甲基轉移酶抑制劑

原發性帕金森病(parkinson's disease，PD)是一種嚴重威脅中老年人健康的神經系統變性疾病?！岸喟桶啡笔А钡陌l病機理理論被廣泛認可。膽堿能和多巴胺能系統間的平衡對于錐體外系控制運動功能至關重要。在發病過程中，由于中腦黑質多巴胺能神經元變性受損，導致腦內多巴胺介質缺乏，造成膽堿能和多巴胺能系統間的失衡，表現為靜止性震顫、肌僵直、動作遲緩、姿勢步態異常的運動癥狀和麻木疼痛、嗅覺障礙、睡眠紊亂和焦慮抑郁等的非運動癥狀[1-2]。我國目前約有PD患者170萬，估計全國每年有10萬以上新發病患者，給家庭和社會帶來沉重的負擔[3]，且目前發病年齡提前，年輕患者越來越多。雖然目前PD尚不能治愈，但近年來抗PD藥物的單用或添加使用對PD治療有很大作用。其藥物治療主要分為2大類：提高紋狀體突觸前膜多巴胺的含量或改善多巴胺受體的功能。本文對目前PD藥物治療研究進展進行綜述。

1增加多巴胺含量的藥物

1.1多巴類制劑PD癥狀的產生主要是由于多巴胺缺失，因此用多巴胺替代治療有效。外源性多巴胺不能通過血腦屏障，而多巴胺的前體——左旋多巴則可通過血腦屏障入腦，但左旋多巴口服后大多在周圍組織被脫羧，產生胃腸道不適、心血管癥狀等不良反應，最終只有少量左旋多巴能到達腦組織，在腦內脫羧形成的多巴胺數量不足，療效欠佳。左旋多巴加入多巴脫羧酶抑制劑后可避免周圍組織對其自身的脫羧，既可減少惡心、厭食等不適，又可使到達腦組織的左旋多巴劑量明顯增加。左旋多巴復方制劑是目前治療PD的最有效藥物。

然而，多巴類制劑長期服用后療效會逐漸減退，出現癥狀波動、異動癥等現象。長期左旋多巴復方制劑治療的并發癥一方面與疾病本身進展有關，另一方面可能與左旋多巴生物利用度降低、半衰期縮短、吸收不穩定有關[4-5]。左旋多巴復方制劑的蜜月期一般為3～5年。持續多巴胺能刺激(continuous dopaminergic stimulation， CDS)的治療策略是近年來PD治療理念的最新進展，有望解決運動波動等困擾PD患者的難題[6]。CDS的核心是優化左旋多巴的藥物代謝動力學，避免脈沖式紋狀體多巴胺受體刺激，可以有效預防和治療運動并發癥。CDS的方式有：(1)靜脈或腸內(十二指腸/空腸)輸注多巴類制劑；(2)多巴類制劑加用兒茶酚胺-氧位-甲基轉移酶(catechol-O-methyltransferase，COMT)抑制劑；(3)多巴類制劑加用單胺氧化酶(monoamine oxidase，MAO)抑制劑；(4)長半衰期多巴胺受體興奮劑(普拉克索、吡貝地爾、羅匹尼羅等)口服；(5)短半衰期多巴胺受體興奮劑阿撲嗎啡持續皮下注射[7]；(6)羅替戈汀經皮持續給藥[8]等。經靜脈或腸腔內給藥可維持左旋多巴血藥質量分數于較平穩水平，但實際操作起來比較困難，依從性差，目前臨床應用較少。

1.2增加腦內多巴胺生物利用度的藥物多巴胺降解需要2種酶，即：MAO和COMT。MAO抑制劑可單獨使用，也可與復方左旋多巴制劑聯合使用。而COMT抑制劑只能與復方左旋多巴制劑聯合應用。

1.2.1MAO抑制劑MAO-B參與多巴胺分解代謝，多巴胺在腦內經MAO-B途徑分解產生大量的自由基，促進神經元的凋亡，MAO-B抑制劑可減少多巴胺的降解，增加多巴胺在腦內的質量分數，且對多巴胺能神經元有保護作用。代表藥物有司來吉蘭、雷沙吉蘭，可單獨使用，也可與復方左旋多巴聯用，對PD全程治療均有效。與復方左旋多巴聯用時，能推遲運動并發癥的出現，減少左旋多巴用量。新型抗帕金森病藥物雷沙吉蘭與司來吉蘭(第一代單胺氧化酶抑制劑)相比，抑制作用強50倍，對MAO-B選擇性更高，可單獨使用作為PD早期治療的一線藥物。Rascol等[9]在一項關于雷沙吉蘭治療早期PD患者的隨機雙盲多中心安慰劑對照研究中指出，雷沙吉蘭可以推遲其他抗PD藥物的使用，且越早期使用雷沙吉蘭可以更顯著改善患者UPDRS評分。雷沙吉蘭的代謝產物是一種無活性的非苯丙胺物質，具有神經保護作用，無擬交感活性，因此副作用?。欢緛砑m代謝生成苯丙胺衍生物，具有擬交感活性，因此常有睡眠障礙、惡心、排尿困難等副作用。雷沙吉蘭每天僅需口服1次，應用方便，依從性較好，但胃潰瘍患者應慎用，禁與5-羥色胺再攝取抑制劑(selective serotonin reuptake inhibitors，SSRI)合用。目前雷沙吉蘭透皮貼片、雷沙吉蘭微囊泡等劑型尚在研究中。

1.2.2COMT抑制劑COMT抑制劑只能作為左旋多巴制劑的輔助藥物與其同時使用，抑制COMT，減少左旋多巴代謝為3-氧-甲基多巴，從而增加多巴胺在腦內的質量分數。COMT抑制劑的添加使用，可減少左旋多巴的用量，改善其長期治療引起的癥狀波動。COMT抑制劑目前已上市的有恩他卡朋和托卡朋。托卡朋因其肝功能損害嚴重而較少使用，恩他卡朋副作用較少，更為常用。恩他卡朋可添加治療有“劑末現象”的PD患者， 增加“開期”，減少“關期”，并改善UPDRS運動評分。但FIRST-STEP及STRIDE-PD研究[3]提示恩他卡朋早期添加治療并不能推遲運動并發癥的發生，且可能增加異動癥發生的概率，尚未定論。服用COMT抑制劑安全性好，但仍有一些不良反應，最常見的是異動癥，可通過減少多巴類制劑用量、延長給藥時間間隔而緩解。其次還可見胃腸功能紊亂、尿色改變等癥狀。

2多巴胺受體興奮劑(dopamine agonists，DAs)

2.1概述DAs直接作用于多巴胺受體，不依賴多巴胺能神經功能，可單獨使用，尤其是早期、較年輕PD患者。DAs雖其單用療效不如左旋多巴制劑，但異動癥和運動波動現象較左旋多巴少；也可與左旋多巴制劑聯用，增強后者對受體的敏感性，能夠減少多巴類制劑劑量。臨床研究發現，DAs對早期PD治療效果較好，能夠對多巴類制劑治療所帶來的運動并發癥起到延緩或者阻滯的作用[10]。目前常用的DAs優勢之一是其半衰期長，對多巴胺受體的刺激優于復方左旋多巴的“脈沖樣刺激”，是接近生理狀態的持續性多巴胺能刺激(continuous dopaminergic stimulation，CDS)。

2.2常用的幾種DAs

2.2.1吡貝地爾為D2、D3受體興奮劑，興奮黑質紋狀體通路D2受體、中腦皮質和邊緣葉通路D3受體，是一種非麥角類DA，較以往的麥角類DAs副作用少。在國內現有的抗PD藥物中，其半衰期最長，作用時間長而穩定，可單用，也可與左旋多巴聯用；在PD整個病程中都可以使用。在PD早期，單用吡貝地爾可以延遲服用復方多巴的時間，降低運動并發癥的風險；在PD中期，加用吡貝地爾可以減少服用復方多巴的劑量，提高療效；在PD晚期，加用吡貝地爾能較好地控制患者運動癥狀及非運動癥狀，可改善患者淡漠情緒[11]，調和情感。吡貝地爾適合在睡前服藥，不僅可改善夜間肢體僵硬，改善睡眠，而且有助于改善晨起時的運動狀態?？膳c多種抗PD藥物聯用，較少影響其他藥物的作用。在中晚期PD患者，特別是有智能減退的患者，可能出現幻覺等不良反應。

2.2.2普拉克索是新一代非麥角類D2受體興奮劑，對D3受體也有作用，但對D2受體更具特異性，對其作用較吡貝地爾更強。D2受體位于紋狀體，這被認為與抗PD效應有關。在PD早期單用可以緩解運動癥狀，推遲左旋多巴的應用；在PD中晚期與左旋多巴聯用可延緩和減輕運動并發癥[12]，緩解PD伴發的非運動癥狀。普拉克索可改善PD患者焦慮、抑郁、易激惹、偏執等情緒問題。其半衰期稍短，緩釋劑型國內尚未上市。

2.2.3羅匹尼羅為非麥角類受體興奮劑，主要作用于D2受體。對早中晚期PD均有較好療效。可單獨使用，也可作為輔助用藥與左旋多巴復方制劑聯用。Zhang等[16]在我國PD患者中驗證了羅匹尼羅添加治療可以減少左旋多巴復方制劑用量，控制PD癥狀，降低患者UPDRS評分。羅匹尼羅長效，易于耐受，其不良反應與其他類型多巴胺受體興奮劑相似，并相對較少見。

2.2.4羅替戈汀是用于治療PD的透皮貼片，是第一個經皮24 h持續釋藥的非麥角類DA?？膳d奮D1、D2、D3受體，能夠有效改善PD患者的運動癥狀；另外可興奮5-羥色胺受體，產生同丁螺環酮類類似的抗焦慮作用[13]。羅替戈汀添加治療可使PD患者在睡眠、情緒、疼痛改善等方面獲益[14]。羅替戈汀經皮持續給藥途徑可以改善患者非運動癥狀(如疲勞、抑郁等)[15]。其透皮貼片與其他藥物相互作用較少，局部敷貼后能夠持續釋放藥物，可使血液和腦脊液中的藥物質量分數維持平穩，改善口服給藥途徑的“脈沖樣刺激”，減少運動并發癥。其經皮給藥方式特別適用于吞咽困難的患者，且其吸收不受食物影響，使用時不用考慮進食時間。它的最常見的副作用是局部皮膚反應。

3其他藥物及輔助用藥

3.1金剛烷胺療效不及上述藥物，可作為PD治療的輔助用藥，各個階段PD患者均可考慮選用。對于早期患者，震顫為主或者強直為主都可以選用；對于中期患者，可以促進多巴胺釋放，增強療效；對于長期服藥出現運動并發癥的患者，添加金剛烷胺可減少左旋多巴用量，從而減少運動并發癥。與左旋多巴及DAs相比，本品對多巴胺能神經作用較弱，因此大多作為輔助藥物與其他抗PD藥物聯用。不良反應有幻覺、情緒改變等。服用金剛烷胺可影響睡眠，或導致睡眠中不自主運動，應避免過晚服藥。另外，有研究指出，添加金剛烷胺治療后的可能獲益會在撤退該藥后迅速消失[17]。

3.2抗膽堿能藥通過抑制膽堿能神經活性，從而調整多巴胺能系統和膽堿能系統間的平衡性而發揮作用。主要應用于伴有震顫的患者，而對無震顫的患者一般不推薦應用，因長期使用本類藥物可導致認知功能下降。

3.3其他藥物鐵螯合劑可降低鐵離子質量分數，減少氧化反應，保護多巴胺能神經元細胞[18]。輔酶Q10被認為具有神經保護作用可以用于PD治療。環孢素A可降低線粒體膜的通透性具有抗凋亡作用。

4帕金森病療效減退后如何調整治療方法

PD患者經過較長時間的治療后，可能出現療效減退，表現為癥狀波動和劑末惡化。包括劑末現象、開-關現象、晨僵、凍結現象、痛性痙攣、肌張力障礙、劑量高峰異動癥、雙向異動癥等。通過下列方案可以緩解這些癥狀：(1)減少復方左旋多巴單次劑量而增加其給藥次數，改用左旋多巴控釋片對運動障礙更好；(2)加用非麥角類多巴胺受體興奮劑，迄今無證據顯示某種多巴胺受體興奮劑優于其他種類的多巴胺受體興奮劑，對于某些患者，從一種多巴胺受體興奮劑換為另一種可能有效；(3)加用單胺氧化酶抑制劑或兒茶酚-氧位-甲基轉移酶抑制劑，可以減少關期，延長開期，提高左旋多巴療效，減少左旋多巴的用量；(4)加用金剛烷胺或抗膽堿能藥物，如果患者經上述調整癥狀改善仍不明顯，可以加服抗膽堿能藥物(對于年輕患者)或金剛烷胺。大多數PD患者最終都需要多種藥物聯用，因為單一治療方法難以充分改善運動波動。2種以上藥物的聯用尚缺乏充分的研究，藥物的選擇需基于安全性、耐受性、便捷性、醫生的經驗和患者的傾向綜合考慮。改善運動波動的方法都可能激發或加重異動，可通過減少左旋多巴劑量改善。減少蛋白質攝入可能對于部分患者的劑末現象有效。左旋多巴宜空腹服用，在餐前1 h或餐后1.5 h服用有效。另外，帕金森患者雖然有很多共同癥狀，但是不同個體之間存在差異，因此制定治療方案時應充分考慮到患者的個人特點[19]，對于采用的治療方法的利弊有充分的權衡。

5展望

經過不斷探索，帕金森病的藥物治療已有了很大進展，但目前帕金森病仍無法根治，相信隨著對該疾病認識的不斷加深，新藥的研發、新劑型的突破以及新給藥方式的出現，帕金森病的治療將會有更大進步。

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(收稿日期：2016-01-25)

[中圖分類號]R742.51，R971

[文獻標識碼]A

DOI:10.11851/j.issn.1673-1557.2016.02.002

通信作者：羅永杰，yongjielsc@163.com

優先數字出版地址：http://www.cnki.net/kcms/detail/51.1688.R.20160311.2143.030.html