長期抗凝者植入心臟植入裝置圍手術期抗凝策略

姜運秋　綜述　田穎　審校

(首都醫科大學附屬北京朝陽醫院心臟中心，北京100020)

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長期抗凝者植入心臟植入裝置圍手術期抗凝策略

姜運秋綜述田穎審校

(首都醫科大學附屬北京朝陽醫院心臟中心，北京100020)

【摘要】大量需要植入心臟植入裝置的患者正在接受長期抗凝治療，圍手術期面臨出血和血栓栓塞事件的雙重風險，多數指南推薦根據患者血栓栓塞危險度決定抗凝方案。圍手術期進行肝素橋接或雙聯抗血小板治療可顯著增加囊袋血腫發生的風險，而不間斷華法林可能是平衡利弊的優秀策略?，F對長期抗凝者心臟植入型電子裝置植入圍手術期抗凝策略的現狀和進展進行綜述。

【關鍵詞】心臟植入型電子裝置；圍手術期；抗凝

隨著人口老齡化進展和起搏電生理領域技術的不斷進步，心臟植入型電子裝置(cardiovascular implantable electronic devices, CIED)的應用日益廣泛。CIED包括永久起搏器(permanent pacemaker, PPM)、植入式心臟轉復除顫器(implantable cardioverter defibrillator, ICD)、心臟再同步治療三腔起搏器等。據統計，10%接受PPM植入的患者正在使用口服抗凝藥 (oral anticoagulants, OAC)，在接受ICD植入的患者中，這一比例達到了25%[1]。這些接受長期抗凝治療的患者，在植入CIED的圍手術期面臨出血和血栓栓塞(thrombotic embolism, TE)事件的雙重風險。如何在其中尋求平衡一直是學術界爭論的熱點，現對長期抗凝患者CIED植入圍手術期抗凝策略的現狀和進展進行綜述。在此討論的抗凝為廣義的抗凝，包括傳統抗凝治療和抗血小板治療。

1CIED植入圍手術期抗凝策略概況

CIED植入圍手術期出血并發癥主要為囊袋血腫，其發生率在5%左右，最高可達30%[2]。雖不直接威脅生命，但囊袋血腫的影響并不輕微：可導致局部疼痛、住院日增加、醫療費用增加、感染概率增加、隨訪時間延長，某些情況下還需行血腫清除術或囊袋重建術，給患者帶來身心痛苦。為避免出血性并發癥，圍手術期常中斷服用OAC。

雖然停藥期間TE事件發生概率較小，但后果常嚴重；且華法林停藥后可出現暫時性高凝狀態，即“反跳現象”。因此，臨床常在停藥期間用低分子肝素(low-molecular-weight heparin, LMWH)等短效抗凝藥進行“橋接”治療，此時國際標準化比值(INR)不必處于治療范圍內[3]。此外，新型口服抗凝藥(novel oral anticoagulants, NOAC)不斷成熟，隨著相關文獻的大量涌現，相信未來會有更多抗凝理念的變化。目前抗凝方案眾多，圍手術期抗凝藥物的最佳使用策略尚有待明確。

2指南推薦

目前尚無單獨討論CIED植入圍手術期抗凝治療的指南，臨床多遵從外科手術圍手術期抗凝指南的推薦，多數指南根據患者的TE危險度決定抗凝方案。2012年美國胸科醫師協會(ACCP)抗栓治療及血栓預防指南第9版[4]指出：TE高危情況包括三類：CHADS2評分≥5分的心房顫動(房顫)、二尖瓣置換術后、近3個月發生過靜脈TE?；颊吣觐A計栓塞風險>10%，圍手術期應予橋接治療：術前5 d停用維生素K拮抗劑(vitamin K antagonist, VKA)，LMWH術前24 h用最后一劑，術后48～72 h恢復LMWH。中危情況包括三類：CHADS2評分3～4分的房顫、最近3～12個月發生過靜脈栓塞事件或存在活動性惡性腫瘤、主動脈雙葉瓣植入合并1項或多項腦卒中危險因素。患者年預計栓塞風險5%～10%，評估個人及手術相關因素后決定是否橋接。低危情況包括CHADS2評分0～2分的房顫、近12個月無靜脈TE且無其他危險因素、主動脈雙葉瓣植入不伴房顫或其他危險因素。低?；颊吣觐A計栓塞風險<5%，推薦不進行橋接。無論何種危險度的患者，在凝血功能正常前提下應術后12～24 h盡早恢復服用VKA。

針對機械瓣置換術后患者，2014年AHA/ACC瓣膜病管理指南[5]推薦主動脈機械瓣不合并其他血栓形成危險因素者圍手術期停用華法林，INR不達標時無需橋接；但合并高齡等血栓形成危險因素時或有機械二尖瓣者應使用LMWH或普通肝素橋接。針對規律服用NOAC的患者，2012年ESC房顫管理更新指南[6]中指出因達比加群起效和失效均迅速，多數情況下不需橋接，術后應盡早恢復用藥。

3抗凝治療與出血性并發癥

3.1肝素的使用

無論術前還是術后，圍手術期應用肝素可大幅提高出血風險，其囊袋血腫形成風險比單用華法林或不抗凝者高5～10倍。Tompkins等[7]發現圍手術期使用肝素是出血性并發癥最強的危險因素。ORBIT-AF注冊研究[8]子結果印證了上述結論，橋接抗凝者出血風險是不更改抗凝方案者的3.8倍，且術后30 d內腦卒中、心肌梗死、大出血、住院治療或死亡的風險較高。不僅如此，肝素橋接者一旦發生囊袋出血，其程度也更嚴重，Cano等[9]的研究納入849例患者，共發生53例囊袋血腫，其中8例需進行囊袋重建手術的病例均發生在伊諾肝素橋接組。然而，也有亞洲研究認為使用肝素并不增加出血風險，中國安貞醫院研究[10]納入瓣膜置換術后長期服用華法林并接受起搏器植入的患者153例，分為圍手術期不停藥組、橋接抗凝組和停藥組，其囊袋出血風險和平均住院日均無顯著差異。

進一步研究顯示術后應用肝素對血腫發生率的影響強于術前應用，Robinson等[3]發現術前1晚是否應用LMWH對血腫形成率無顯著影響，而術后應用LMWH患者囊袋血腫發生率是未應用者的3倍(23% vs 8%)。此外，術后早期應用肝素將進一步增加出血風險。Mayo Clinic一項納入2 182例患者的大型研究[11]顯示，LMWH橋接者中所有大量出血事件均發生在術后24 h內接受肝素的患者中。進一步比較術后立即使用和術后12 h使用較大劑量肝素的出血發生率，前者達28%，后者可降為12%[12]。

3.2VKA的使用

圍手術期VKA的使用對出血事件發生率亦有重要影響，目前公認術前停藥時間過短是發生血腫的危險因素。Schulman等[13]嘗試通過減量服用華法林將INR控制在一定范圍內，進而控制出血風險。具體方案為根據基線INR服用半量華法林3～6 d，術前目標INR≤1.7。結果顯示橋接組和華法林減量組囊袋出血發生率無顯著差異，且均無大出血或TE事件，安全性類似。值得一提的是，由于華法林藥理效應的不可預測性，華法林減量組術前INR難以達標，該試驗提前終止。此外，中國安貞醫院研究[10]發現INR值與囊袋出血發生率并無線性關系，不間斷華法林組INR值雖顯著高于停藥組，但兩組囊袋血腫發生率并無差異。綜上，通過減量服用華法林控制INR來調控出血風險可能是一個錯誤的研究方向。

3.3抗血小板藥物的使用

目前公認圍手術期雙聯抗血小板治療可顯著增加血腫發生率，中國阜外醫院報導可達19.3%[14]。冠心病患者支架置入術后30 d內為支架內血栓高危期，停用雙聯抗血小板治療可造成支架內血栓形成這一嚴重并發癥。因此，如確有CIED植入需求，即便囊袋出血發生率高也不宜中斷抗血小板治療或推遲CIED植入手術。針對阿司匹林單藥抗血小板患者，ACCP指南第9版[8]推薦心血管事件中高?；颊邍中g期不間斷使用阿司匹林，而低?；颊咝g前停藥7～10 d。

4抗凝治療與TE事件

鑒于高?；颊叩腡E可造成災難性的后果，合理預防栓塞至關重要。VKA停藥期間TE風險與患者服藥原因有關，其中因房顫服藥患者風險較高。對于非瓣膜性房顫患者，通常用改良后的CHA2DS2-VASc評分作為圍手術期腦卒中風險評估標準，評分≥6分視為高危。

對于長期服用VKA的患者，多數研究認為橋接抗凝在減少圍手術期栓塞事件方面亦不占優勢。BRIDGE研究[15]是一項針對房顫患者圍手術期橋接抗凝的隨機雙盲對照試驗。術后30 d內，橋接抗凝組腦卒中、短暫性腦缺血發作或體循環栓塞事件發生率為0.3%，較非橋接組并無優勢；且橋接組大量出血事件顯著多于非橋接組。

5平衡出血事件與TE事件

采用合理策略平衡圍手術期出血事件與TE事件是目前的研究熱點。2013年發布結果的BRUISE CONTROL[16]多中心單盲隨機臨床試驗闡述了TE中危和高危患者圍手術期不間斷使用VKA的良好前景，因不停藥者圍手術期囊袋血腫形成率顯著低于橋接者，而TE發生率并不增加，該試驗提前結束。另有多項試驗證實了不停用VKA的優越性：Al-Khadra等[17]采用改良的腋窩入路手術方式，圍手術期不停用華法林囊袋血腫形成率為2%，且預期TE率為0.7%。另一項研究[18]中，不間斷使用華法林患者平均INR為2.6，血腫發生率同樣為2%，與INR<1.5的人群并無差異。根據上述研究結果，有專家推薦中高危患者PPM/ICD植入圍手術期不停用華法林。圍手術期不間斷使用VKA的優勢不止于此，該策略或可簡化臨床上繁雜的危險分層工作。一項納入148例患者的研究[19]發現，對TE高危和低?；颊卟患訁^別地進行圍手術期持續OAC抗凝并不增加低危患者囊袋血腫的發生率，且兩組均未發生TE事件，說明這一策略可能安全可行。

然而，也有小樣本研究認為即便圍手術期不進行任何抗凝也不增加總體并發癥發生率。甚至有研究發現二者囊袋血腫的發生率亦無差異[20]。但該方案帶來的栓塞風險是否可被接受尚有待進一步討論。

6NOAC的圍手術期管理

VKA華法林一直是長期口服抗凝的首選藥物，而NOAC是INR不穩定患者理想的替代選擇。目前多數相關圍手術期數據廣泛納入各類外科手術，而針對CIED植入手術的數據匱乏，服用此類藥物的患者是否需要抗凝橋接治療尚存疑問。RE-LY研究[21]發現服用達比加群110 mg、150 mg和華法林的房顫患者圍手術/操作期發生大量出血、缺血性卒中和體循環栓塞風險均無顯著差異。達比加群術前停藥時間<48 h的患者出血率高，提示NOAC術前停藥時間不宜過短。ROCKET AF研究和ARISTOTLE研究分別評估了圍手術期中斷利伐沙班、阿哌沙班的安全性，術后30 d內大量出血事件和栓塞事件發生率與服用華法林組相比均無顯著差異。NOAC藥物目前尚無高效拮抗劑，一旦發生囊袋血腫治療難度較大，因此圍手術期抗凝策略趨于保守。但亦有小規模的臨床試驗[22]探討圍手術期持續服用NOAC的安全性，25例患者中僅1例出現輕度血腫，提示圍手術期不停用NOAC可能安全。

7結論

為減少囊袋出血，縮短住院日，降低花費并避免過度醫療，對于非TE高?；颊邞M量避免橋接抗凝。目前，圍手術期不間斷使用VKA或為兼顧出血與TE風險的理想策略之一。隨著NOAC的發展，圍手術期停藥時間有望不斷縮短，但其具體應用策略有待明確。國際上針對CIED植入圍手術期抗凝策略的指南有待制定和實踐。

[ 參 考 文 獻 ]

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Perioperative Anticoagulation of Cardiovascular Implantable Electronic Devices Implantation in Patients Receiving Long-term Anticoagulant Therapy

JIANG Yunqiu,TIAN Ying

(HeartCentre,BeijingChaoyangHospital,CapitalMedicalUniversity,Beijing100020,China)

【Abstract】A large proportion of patients who require cardiovascular implantable electronic devices(CIED) implantation surgery are receiving long-term anticoagulant therapy, undertaking risks of both hemorrhagic and thromboembolic events during perioperative period. Most guidelines recommend altering anticoagulant regimens according to thromboembolism risks. The use of perioperative heparin bridging or dual antiplatelet therapy significantly increases the risk of pocket-hematoma. Warfarin continuation appears promising in terms of balancing the pros and cons. This article aims at reviewing the current status and potential development of CIED perioperative management of anticoagulant therapy.

【Key words】Cardiovascular implantable electronic devices; Perioperative period; Anticoagulation

收稿日期：2015-12-22

【中圖分類號】R540.4+6;R973+2

【文獻標志碼】A【DOI】10.16806/j.cnki.issn.1004-3934.2016.01.003

作者簡介：姜運秋(1993—)，在讀碩士，主要從事心臟起搏與電生理研究。Email:jiangyq@mail.ccmu.edu.cn通信作者：田穎(1973—)，副主任醫師，博士后，主要從事心律失常的起搏和消融治療研究。Email:octorty2000@163.com