無復流現象：從基礎到臨床

林遠龍　綜述　劉現亮　審校

(1.濱州醫學院附屬醫院，山東 濱州256600；2.山東大學齊魯醫院，山東 濟南250000)

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無復流現象：從基礎到臨床

林遠龍1綜述劉現亮2審校

(1.濱州醫學院附屬醫院，山東 濱州256600；2.山東大學齊魯醫院，山東 濟南250000)

【摘要】積極采取雙聯抗血小板聚集、抗栓治療以及再灌注治療，許多患者在發生ST段抬高型心肌梗死后，仍會發生不良心血管事件,其中部分心血管事件的發生與無復流有關。無復流主要有三個發病機制，即微血管的結構改變、功能改變和血管外壓迫。很多危險因素，如缺血區域、缺血時間、高血壓、吸煙、血脂異常、糖尿病、炎癥等,均與無復流的發生相關。現詳細闡述無復流的發病機制、診斷評估方法、危險因素、預防和治療策略。

【關鍵詞】急性心肌梗死；無復流；缺血-再灌注損傷；微血管阻塞

最近十幾年，由于再灌注治療技術的改進，及時開通犯罪血管，使得急性ST段抬高型心肌梗死(ST-segment elevation myocardial infarction,STEMI)的預后得到改善。但是臨床工作中發現，即使是及時的開通心外膜冠狀動脈，缺血心肌有時仍不能得到有效的血流灌注，且除外夾層、栓塞、痙攣及狹窄等，這種現象被稱為冠狀動脈無復流現象(coronary no-reflow phenomenon,NR)。經皮冠狀動脈介入術(PCI)中NR通用的判斷標準為：血管造影顯示靶血管開通后遠端前向血流明顯減慢[急性心肌梗死的溶栓治療(thrombobysis in myocardial infarction,TIMI)<3級]，且已排除靶血管明顯殘余狹窄、冠狀動脈夾層、栓塞、血栓或冠狀動脈痙攣等。非ST段抬高型急性冠狀動脈綜合征及行擇期PCI的患者也可以發生NR，但是STEMI患者行直接PCI后NR發生率更高。NR存在多種發病機制，針對不同的患者，各種機制所發揮的作用也不同，并且各種發病機制可以聯合出現，這就導致無復流診斷與治療的復雜化。目前可以采取多種侵入性或者非侵入性等手段診斷無復流，包括心電圖、心臟磁共振(cardiovascular magnetic resonance,CMR)、冠狀動脈造影、心肌聲學造影(myocardial contrast echocardiography,MCE)、冠狀動脈血流評估等。針對不同的發病機制，目前可以采用血栓抽吸、遠端置入濾器的機械介入治療方法，也可以采用藥物擴血管治療。現就無復流的發病機制、危險因素、診斷方法、預防和治療策略進行詳細綜述。

1發病機制

目前無復流復雜的發病機制尚未被完全闡明，梗死區域的冠狀動脈微血管功能障礙(coronary microvascular dysfunction，CMD)被認為是心肌無法恢復正常血液灌注的主要限制因素，它在無復流的發生發展過程中起到了關鍵的作用。研究表明，對于STEMI患者，CMD可以呈現不同的組合形式，無復流是CMD最嚴重的類型。而微血管的結構性改變(血管腔阻塞、血管重塑等)、功能性改變(內皮功能障礙、血管舒縮功能障礙等)和血管外因素(血管受壓、舒張時間減少等)是CMD最主要的病理機制。

1.1缺血-再灌注損傷

缺血-再灌注損傷是無復流發生的一個重要機制。了解缺血-再灌注損傷的機制及其對相關的微循環通路的影響，在預防治療無復流方面具有重要意義。

冠狀動脈阻塞缺血導致微血管內皮損傷，內皮細胞腫脹突起，使管腔狹窄，血流減速，并且可導致內皮壞死和內皮細胞間隙形成，使血細胞在血管外聚集；反過來，血管外聚集的血細胞可以對微血管形成血管外壓迫，使缺血加重。損傷的內皮細胞釋放一氧化氮減少，導致內皮依賴性血管舒張功能受損，引起微血管收縮，進一步加重缺血，形成惡性循環。由于長時間缺血，心肌細胞氧氣及代謝物消耗，心肌細胞ATP不足，Na+-K+泵功能障礙，直接導致心肌細胞腫脹，間接導致鈣超載，引起心肌細胞過度收縮，加重血管外壓迫。長時間的缺血(>90 min)會導致微血管發生一系列改變，特別是微血管水腫，這種結構性改變導致的無復流很難治療，唯一的辦法就是在最短的時間內開通梗死相關血管，這就要求縮短直接PCI首次球囊擴張時間，這樣可以有效降低STEMI患者無復流發生率及主要心血管事件發生率[1]。

缺血后的再灌注，會導致微血管損傷加重。大量活性氧的產生是再灌注損傷的重要病理機制。在復流后的幾分鐘之內，大量的氧自由基等強氧化劑產生，它們在再灌注損傷中起到了至關重要的作用。由于內皮的活化和壞死，在再灌注的同時，冠狀動脈微循環內炎癥及血栓形成前區域會出現中性粒細胞及血小板大量浸潤[2]。中性粒細胞和血小板可以形成微聚體，引起微血管管腔解剖性阻塞。活化的中性粒細胞釋放大量促炎因子及活性氧，加重炎癥反應，使微血管通透性增加，加重間質水腫和血管外壓迫。受損的內皮細胞、中性粒細胞、血小板可以釋放大量血管收縮因子，導致冠狀動脈微血管的持續收縮，微血管痙攣，導致無復流。Niccoli 等[3]通過研究證實，中性粒細胞炎性浸潤與氧化應激反應密切相關。另有研究證實，中性粒細胞比率與STEMI患者PCI后的無復流發生密切相關[4]。因此，對中性粒細胞功能的拮抗，在預防和治療再灌注損傷方面可能是一個關鍵點。

1.2血栓栓塞

對STEMI患者施行直接PCI時，由于球囊擴張或者支架植入，致使由脂質、內皮細胞等組成的動脈粥樣硬化斑塊碎屑或血小板微血栓脫落，導致遠端血管阻塞，是無復流發生的重要機制。遠端血栓栓塞導致血管腔結構性阻塞，通常是不可逆的，造成微血管缺血性損傷，長期預后差[5]。血小板的激活、聚集是血栓形成的重要因素，據此，抗血小板聚集也是預防和治療無復流的策略之一。

1.3自主神經功能障礙

缺血-再灌注后出現的自主神經功能障礙也是無復流的發生機制之一。α腎上腺素能受體過度激活，導致冠狀動脈微血管收縮，冠狀動脈血流量減少，導致無復流，這一過程被認為是短暫的功能性改變。

2危險因素及預測方法

最近一項大型的多中心研究表明，年齡、癥狀發作、進導管室時間、急性心肌梗死、心源性休克均是無復流發生的獨立預測因素；反過來，通過無復流發生的區域，可以預測梗死位置、左室收縮功能、預后等[6]。預防高于治療，降低無復流發生率的最好方法就是明確無復流發生的危險因素，提前干預。

2.1缺血區域范圍和缺血持續時間

缺血區域范圍和缺血持續時間是進行直接PCI治療患者發生無復流的關鍵預測因素。心肌缺血壞死的范圍與冠狀動脈阻塞的時間密切相關。心外膜犯罪血管支配的心肌面積越大，發生無復流的風險越高。缺血持續時間越長，無復流發生的概率越高，發生無復流的心肌面積越大。

2.2高血壓

高血壓使心肌內微動脈重塑、血管張力功能性增加和間質纖維化，導致冠狀動脈微循環功能障礙，心肌組織再灌注減少，冠狀動脈血流儲備下降。同時,高血壓可導致心肌代償性肥厚，心肌收縮力增強，對肌間動脈的壓迫增加。

2.3糖尿病

糖尿病與PCI后的微血管再灌注損傷密切相關。糖尿病可以使冠狀動脈微血管的內皮依賴性和非內皮依賴性血管舒張功能均受損，促進血栓形成。STEMI發作時血糖水平應激性升高，應激性高血糖可通過加強心肌硫氧還蛋白相互作用蛋白(thioredoxin-interacting protein,TXNIP)表達，導致氧化應激加重，加重心肌缺血-再灌注后的損傷[7]。

2.4血脂異常

血脂異常促進動脈粥樣硬化斑塊形成和進展，是心血管疾病的主要危險因素。低密度脂蛋白的基線水平和急性心肌梗死急性期的低密度脂蛋白水平對心肌梗死面積和無復流的發生均具有決定性的作用。動物實驗證實，急性高脂血癥可以通過加強血小板活化和聚集，加劇再灌注損傷。

2.5吸煙

吸煙會通過減少前列環素和一氧化氮的生成及直接毒性作用損傷血管內皮，使內皮依賴性血管舒張功能受損，導致微血管功能障礙。Ndrepepa等[8]研究表明，較不吸煙者，吸煙者發生無復流的概率更高。

2.6炎癥

Oduncu等[9]研究證實，急性心肌梗死患者進行PCI治療后，無復流的發生與C反應蛋白(C-reactive protein,CRP)水平密切相關，并且預防性應用他汀類藥物，降低CRP水平，可以有效降低NR發生率。其他研究表明，CRP水平越高，梗死面積越大[10]。除此之外，CRP及其他炎癥介質可以激活凝血途徑，導致微血管血栓栓塞。

2.7PCI與紅豆杉和心臟手術之間的協同作用評分

PCI與紅豆杉和心臟手術之間的協同作用(synergy between PCI with Taxus and cardiac surgery, SYNTAX)評分是一種新的根據冠狀動脈病變解剖特點進行危險分層的積分系統，根據病變位置、嚴重程度、分叉、鈣化等解剖特點定量評價冠狀動脈病變的復雜程度[11]。王錦紋等[12]研究表明，SYNTAX評分高的STEMI患者，PCI后無復流的發生率明顯高于評分低者，該評分是急性心肌梗死PCI后NR的獨立預測因子。

2.8冠狀動脈鈣化評分

Modolo等[13]最新的研究，第一次提出通過冠狀動脈CT、冠狀動脈鈣化評分(coronary artery calcification score,CACS)是急性心肌梗死患者再灌注治療后，NR發生的獨立預測因子。無復流組患者，非犯罪血管的CACS明顯高于對照組。CACS≥100分，與無復流的發生獨立相關。

3診斷方法

很多侵入性或非侵入性技術被用作診斷無復流，這其中包括ST段回落(ST-segment resolution,STR)、冠狀動脈造影、MCE、CMR成像等。

3.1STR

體表心電圖上STR是臨床上用來判斷心肌再灌注水平最簡單的證據。成功再灌注治療，可以使抬高的STR至基線。若存在冠狀動脈微血管灌注受損，即使成功施行再灌注治療，在60～90 min后， STR仍會<70%[14]。盡管STR提供了一個較好的預后信息，但是它通常出現在直接PCI治療后的60～90 min，因此STR作為即刻診斷無復流的方法是不準確的，并且，大約1/3的心肌呈色分級(myocardial blush grades,MBG)2～3級或者TIMI血流分級3級的心電圖并未表現STR；相反，部分發生無復流的患者心電圖出現STR。

3.2冠狀動脈造影

冠狀動脈造影是臨床診斷無復流的常用方法。通常使用TIMI血流分級對無復流進行診斷分級，一般分為0～3級，若TIMI血流分級≤2級或者TIMI血流分級達到3級但MBG<2級即為無復流[11]。它是一個視覺評分系統，具有主觀性的特點，并且只能反映心外膜冠狀動脈的血流再灌注情況，因此并不能客觀準確的診斷評價無復流。MBG從心肌灌注水平診斷評估NR，與TIMI血流分級相比，更加客觀準確。MBG也分為0～3級，分級越高代表再灌注越好。除了上述兩種方法，TIMI血流計幀數、校正TIMI血流計幀數、TIMI心肌灌注分級等方法也可以客觀的評價冠狀動脈微血管的血流灌注情況，判斷有無復流。

3.3MCE

MCE是另一種診斷無復流的影像學方法，可以更清楚的顯示發生無復流的區域，更直接的評價心肌再灌注水平。該方法是采用冠狀動脈內直接注入或者經靜脈注入的方式，注入超聲微泡造影劑，造影劑隨血液循環到達冠狀動脈血管，注入2～3 min后達到穩態，通過超聲心動圖諧波成像技術，獲得超聲心動圖。開通心外膜冠狀動脈后，受累區無血流灌注，或者心肌內氣泡異常存在，通常提示無復流[15]。并且，MCE可以對急性心肌梗死患者的預后和治療起到指導作用[16]。

3.4CMR

CMR是一種無創非侵入性診斷無復流的方法，它可以直觀地觀察到心肌水腫，直接提供無復流發生區域的范圍，并可以評價左心室收縮功能，即使是非常微小的異常，CMR也可以識別和量化，它目前是心功能評價的金標準[15]。微血管阻塞(microvascular obstruction，MVO)是CMR診斷無復流的依據。CMR通過首過灌注和晚期釓對比成像技術識別早期MVO和晚期MVO，并可以準確顯示MVO的空間范圍及透壁程度。與冠狀動脈造影相比，CMR不僅可以評估冠狀動脈微血管的功能，還可以明確冠狀動脈微血管的結構有無異常。

3.5冠狀動脈血流評估

通過多普勒導絲，可以評估冠狀動脈血流儲備情況，若存在無復流，可以觀察到舒張期血流減速、收縮期前向血流減弱或者血流逆行[14]，但是冠狀動脈血流儲備不具備微血管特異性，它還受心外膜血管的影響。通過壓力導絲測定冠狀動脈微循環阻力指數，也可以評估微血管功能。冠狀動脈微循環阻力指數具有可重復、定量、準確的特點，且不受心外膜血管影響，可以真實反映微血管功能狀態。

4預防和治療

就像其他疾病一樣，對待無復流可以采取兩種策略即預防和治療。由于無復流復雜的發病機制，目前單藥很難取得較好的效果[14]。血栓抽吸、遠端濾器、MGuard支架(MGuard stent，MGS)、腺苷、阿昔單抗、尼可地爾、硝普鈉、維拉帕米、他汀類藥物、山莨菪堿等均對無復流的預防及治療有一定益處。

4.1血栓抽吸和遠端濾器

對STEMI患者施行直接PCI可以盡快開通梗死相關血管。但在球囊擴張、支架植入時，很容易導致動脈粥樣硬化斑塊碎屑和附壁血小板血栓脫落，造成遠端MVO，導致無復流。對于血栓負荷嚴重的患者，建議使用血栓抽吸和遠端濾器，降低遠端栓塞的風險。Svilaas等[17]研究證實，不管臨床和冠狀動脈造影基線特征如何，與單純PCI相比，聯合血栓抽吸可顯著改善微循環再灌注及臨床預后；同樣，使用遠端濾器也能夠獲得相似的臨床獲益[18]。

4.2MGS

MGS是一種新型的預防遠端血栓的支架，它是一種覆有聚對苯二甲酸乙二醇酯細網的球囊擴張支架，其旨在用來網住落在動脈壁上的血栓，以達到防止遠端血栓栓塞的目的。MASTER試驗證實，對于大血栓負荷的STEMI患者，MGS可以降低血栓并發癥及再灌注損傷風險，較對照組，ST段完全回落率增加[19]，未來還需要更多的數據對MGS的使用提供指導[20]。研究已證實MGS的安全性、有效性及實用性[21]，相信不久的將來，MGS將為更多患者帶來福音。

4.3腺苷

腺苷是一種內源性嘌呤核苷，可以降低小動脈阻力和激活細胞內心肌保護信號通路。這些特性就決定了在無復流治療中的作用。一項研究表明，冠狀動脈內直接注入大劑量腺苷可以明顯改善冠狀動脈血流，小劑量腺苷或靜脈給藥效果欠佳[22]。在臨床實踐中，STEMI患者進行直接PCI治療時，若出現微血管功能障礙，一般給予腺苷30～60 μg冠狀動脈內直接注入；同時，腺苷也被用于治療冠狀動脈痙攣引起的無復流。

4.4抗血小板聚集藥物

抗血小板聚集藥物可以減少血栓形成，增加PCI后冠狀動脈微循環的灌注。阿昔單抗和替羅非班(血小板膜糖蛋白Ⅱb和Ⅲa受體拮抗劑)、阿司匹林(血小板環氧加酶抑制劑)、氯吡格雷(血小板膜腺苷二磷酸受體拮抗劑)、替格瑞洛(血小板腺苷二磷酸P2Y12受體拮抗劑)，可以通過不同作用機制抗血小板聚集，術前預防性應用，可以減少血栓形成，降低PCI中無復流發生率。薈萃分析表明，冠狀動脈內直接注入阿昔單抗可明顯提高MBG[23]。Song等[24]研究表明，PCI前給予600 mg負荷劑量的氯吡格雷，較對照組可明顯減少無復流發生率。另有研究證實，對于STEMI發生無復流的患者，除了使用阿司匹林、氯吡格雷外，若聯合冠狀動脈內注入替羅非班，可明顯改善TIMI血流分級，減少住院期間的主要不良事件發生率[25]。

4.5尼可地爾

尼可地爾是一種抗心絞痛藥物。主要通過類硝酸鹽作用和開放ATP依賴性K離子通道發揮作用。與單純PCI相比，PCI聯合經靜脈給予尼可地爾，可以改善前壁心肌梗死患者的心臟功能及臨床預后。由于缺乏尼可地爾改善預后的有力證據，在施行直接PCI時并未廣泛應用。

4.6硝酸甘油、硝普鈉、尼卡地平、維拉帕米

硝酸甘油、硝普鈉、尼卡地平、維拉帕米等血管擴張劑通過緩解和預防微血管痙攣、調節內皮功能，發揮改善微血管功能障礙的作用。一項薈萃分析表明，冠狀動脈內直接注入維拉帕米可以預防無復流或慢復流，提高TIMI血流分級和MBG分級[26]。若介入心血管醫師認為無復流是由微血管持續高度痙攣所引起，硝普鈉、尼卡地平、維拉帕米以及前述的腺苷都可以起到一定的療效。

4.7他汀類藥物

大量基礎實驗證明，他汀類藥物具有抗動脈粥樣硬化、抗炎、抗氧化應急、抗血小板聚集、抗血栓、保護血管內皮等功能。這些作用機制在不同程度上可以降低微血管缺血-再灌注損傷，保證微循環良好的血流灌注。研究表明[27-28], STEMI患者PCI前服用大劑量他汀類藥物，可以在一定程度上降低無復流發生率。

4.8山莨菪堿

PCI中，球囊擴張、支架植入可以使冠狀動脈血管擴張，再灌注壓升高，對血管壁產生牽拉刺激，興奮冠狀動脈迷走神經，神經末梢釋放乙酰膽堿，可以直接使冠狀動脈痙攣，尤其是微血管痙攣，導致微循環功能障礙。山莨菪堿為M型膽堿酯酶抑制劑，抑制乙酰膽堿與突觸后膜M型受體結合，緩解微血管痙攣。傅向華等[29]研究表明，冠狀動脈內預防性應用山莨菪堿可減少急性心肌梗死PCI 后無復流的發生。

4.9其他藥物

最近研究表明，血管生成素樣蛋白-4及核因子-κB抑制劑可以減輕心肌梗死患者血管損傷、縮小梗死面積，它們可能成為預防無復流發生的新手段[30-31]。

5展望

無復流是直接PCI后相對常見的并發癥。盡管在探索無復流的潛在機制方面已經取得顯著進步，但是無復流復雜而多因素的機制仍未被完全闡述。因此目前仍未找到任何一種單一的方法可以有效治療無復流，未來的研究目標仍是明確無復流發生的特定途徑，發明特定有效的治療藥物。

[ 參 考 文 獻 ]

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From Bench to Bed：No-reflow Phenomenon

LIN Yuanlong1,LIU Xianliang2

(1.BinzhouMedicalUniversityHospital,Binzhou256603,Shandong,China; 2.QiluHospitalofShandongUniversity,Jinan250000,Shandong,China)

【Abstract】Despite active measures, such as double antiplatelet therapy, antithrombotics therapy and reperfusion therapy,adverse cardiovascular events will still occur after ST-segment elevation acute myocardial infarction. Part occurrence of the cardiovascular events is connected with the no-reflow phenomenon.No-reflow has three main pathogenic mechanisms, namely structural or functional change of microvascular and extravascular compression. This review will elaborate into these aspects in great detail.

【Key words】Acute myocardial infarction;No-reflow;Ischemia-reperfusion injury; Microvascular obstruction

收稿日期：2015-08-12修回日期：2015-10-27

【中圖分類號】R542.2+2

【文獻標志碼】A【DOI】10.16806/j.cnki.issn.1004-3934.2016.01.014

作者簡介：林遠龍(1988—)，在讀碩士，主要從事冠心病介入治療研究。Email：782228781@qq.com通信作者：劉現亮(1962—)，主任醫師，博士，主要從事冠心病介入治療研究。Email：xnklxl@163.com