心肌瘢痕研究進展

蔣婭　綜述　李波　審校

(昆明醫科大學第二附屬醫院心功能科，云南 昆明650101)

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心肌瘢痕研究進展

蔣婭綜述李波審校

(昆明醫科大學第二附屬醫院心功能科，云南 昆明650101)

【摘要】瘢痕修復是心肌梗死后最常見的修復方式，心外膜來源細胞與骨髓來源細胞相互作用提供了瘢痕形成的細胞骨架，磷脂酶D1可抑制梗死后心室重塑，減少瘢痕形成，白介素-1拮抗劑是瘢痕缺陷愈合的治療靶點。心臟干細胞釋放的細胞因子在再生療法中的作用，碎裂QRS波預測非透壁心肌瘢痕價值有限，交界區心肌瘢痕與室性心律失常密切相關。心肌瘢痕會引起心臟再同步化治療無應答。

【關鍵詞】心肌瘢痕；心臟再生；心律失常；心臟再同步化治療

心肌缺血缺氧使細胞發生程序性細胞死亡或壞死，繼而引起心肌梗死，心臟收縮功能障礙，心室重塑以及瘢痕組織形成，這些變化導致心室腔變大，變薄。心肌細胞是永久細胞，不能再發生有絲分裂，再生能力極差，心肌壞死區最常見的修復方式是瘢痕修復，心肌梗死后，心肌以頓抑、冬眠和傷殘的形式存在，這部分心肌若能得到及時灌注可完全恢復功能，否則趨于壞死。

1心肌瘢痕的病理基礎及主要細胞來源

心肌梗死后成纖維細胞激活，大量細胞外基質等膠原成分沉積，膠原過度沉積轉化為心肌瘢痕，室壁動力發生改變，破壞心電耦合，心律失常的風險增大，并最終導致心力衰竭。研究發現心外膜來源的細胞(EDPC)是心肌梗死后成纖維細胞的主要來源，骨髓來源細胞(EDPC-BMC)交互作用提供了膠原纖維沉積形成瘢痕組織所需的細胞支架，促進心肌梗死后纖維修復向惡性瘢痕的轉化[1]。Ruiz-Villalba 等[1]通過基因標記研究胚胎及成人心臟間質結構發現形成成纖維細胞的EDPC主要以Eyfp+/CD31-/CD90+亞型為主。操縱這些細胞的相互作用可減少心肌梗死后膠原沉積，有望在細胞療法減少瘢痕組織生成有所突破。

2磷脂酶D1和白介素-1在瘢痕形成中的病理生理機制

長時間心肌缺血-再灌注過程中，適當的炎癥修復反應有助于心肌功能的恢復，磷脂酶D1(PLD1)是心血管炎癥反應和修復過程的重要媒介，PLD1可調節肌成纖維細胞的分化和間質膠原纖維的沉積[2]。磷脂介質主要在動脈粥樣硬化中通過炎癥細胞黏附，遷移到血管壁，促進趨化因子的釋放等過程發揮作用[3-4]。Schonberger等[5]發現心肌梗死后PLD1表達上調，腫瘤壞死因子-α(TNF-α), 核因子-κB (NF- κB), 白介素-1(IL-1)等炎性介質的釋放增加，此過程主要發生在梗死缺血區和邊緣區。小鼠前降支動脈結扎24 h后PLD1表達增加，促進TNF-α的分泌，心肌成纖維細胞a平滑肌肌動蛋白(a-SMA)表達增加，抑制心室重塑，減少心肌瘢痕的形成。PLD1陰性的小鼠心肌梗死后24 h炎癥細胞黏附和遷移減少，影響心肌梗死后心肌修復，梗死面積增大，左心室收縮功能下降，血流動力學不穩定，病死率增加。炎癥反應過程中PLD1介導的 TNF-α是急性期炎癥反應的重要細胞因子，這種內源性致熱源會引起IL-1a的釋放，IL-1是一個關鍵的促炎細胞因子，為最近心血管疾病治療的新靶點， IL-1拮抗劑治療可減少梗死面積[2]。動物試驗中阻斷IL-1在改善心肌梗死預后方面有作用[6-7]。重組人IL-1受體拮抗劑可保護心肌，促進心臟功能的恢復[7]。但Schonberger等[5]發現PLD1缺乏引起IL-1水平下降，心臟功能受損也更明顯。

炎癥對心肌梗死早期修復愈合過程至關重要，PLD1是適當炎癥反應的重要環節，對于心肌修復過程至關重要，PLD1 的缺乏引起早期修復炎癥細胞不能激活，IL-1等炎性介質分泌減少，修復過程不順利，心肌瘢痕缺陷愈合，心臟功能減退。然而過度的炎癥反應也會引起梗死后心肌重塑，IL-1拮抗靶點治療是一個新熱點，未來需要平衡炎癥與抑制炎癥反應的矛盾過程，在減少心肌瘢痕形成的同時又不影響心肌早期修復過程。

3心肌瘢痕的干細胞再生療法

心臟移植治療是終末期心力衰竭(大多為心肌梗死后)唯一有效的方法，心臟供體的缺乏促使大量研究者從細胞學出發，尋找替代死亡或受損心肌的最佳細胞來源[8]。心肌再生研究中，血管生成，心肌細胞增殖，心臟干細胞的募集等是心臟內源性功能修復的關鍵，是缺血后修復的重要環節[9]。心臟干細胞具有自我更新，無性繁殖，多向分化的潛能，有望取代和修復受損心肌。目前受歡迎的組織再生細胞包括：脂肪干細胞、骨髓間充質干細胞(MSCS)、胚胎干細胞、血管內皮祖細胞、骨髓來源干細胞(BMSCS)、誘導多能干細胞、心臟祖細胞等[10]。Li 等[11]發現心臟祖細胞、骨髓來源間充質干細胞、多能誘導干細胞是心臟干細胞的主要來源。細胞再編程過程可使終末分化細胞去分化為多能干細胞或者轉分化為心肌細胞[12]。但干細胞治療的療效不佳，目前為止臨床研究中心臟細胞注射療法實驗結果不甚理想，將細胞注入受損器官的時間點選擇尤其重要[13]。移植到瘢痕組織內的干細胞受炎癥因子、促程序性細胞死亡因子的影響，且缺乏氧氣、營養供給等，移植后細胞在相關區域存活率低。移植細胞被膠原組織及瘢痕組織包繞，正常細胞的除極電流無法傳導至移植細胞。移植細胞和自身細胞不能同步活動，在改善心臟功能方面無明顯療效。

干細胞能向心肌細胞和血管分化，而它釋放的具有抗炎、抗程序性細胞死亡、抑制心室重塑、抗心律失常作用的旁分泌因子才是細胞替代治療的關鍵[14-15],Latham 等[16]發現聯合移植干細胞，改善心肌梗死后心臟修復和再生是通過強大的旁分泌機制促進血管生成，干細胞遷移及修復作用而發生的。細胞因子是細胞分泌的小分子物質，在組織增殖、分化和抗程序性細胞死亡過程發揮作用，心肌再生中研究最廣泛最重要的細胞因子是轉化生長因子-β(TGF-β)、IL-6、趨化因子等[17]。與哺乳動物相比，斑馬魚心臟表現出強大的再生能力，TGF-β在斑馬魚心臟早期發育過程中得以表達，它介導的信號調節途徑有利于實現完整的心臟再生[18]。TGF-β通過刺激內皮細胞增殖促進血管生成，抑制過度炎癥反應，改變肌成纖維細胞表型，促進細胞外基質沉積等作用影響心臟功能[19]。小鼠自體血清試驗中TGF-β可促進骨髓間充質細胞向心肌細胞分化[20]，TGF-β信號通路可作為心臟再生研究中的潛在治療靶點，通過刺激內源性旁分泌或外源性增加旁分泌因子可優化心臟干細胞治療效果。

4碎裂QRS波的診斷價值

心肌梗死后心肌瘢痕可劃分為透壁瘢痕和非透壁瘢痕，如果心肌缺血程度較低，側支循環豐富，得到再灌注治療，則出現非透壁瘢痕，呈彌漫、稀疏、點狀分布，其除極電活動延遲，不完全，除極方向變換，產生碎裂QRS波(fQRS)。fQRS波檢測心肌瘢痕和識別高危患者已擴展到各種心臟疾病，包括心臟結節病、致心律失常性右室心肌病，急性冠狀動脈綜合征，Brugada綜合征和獲得性長QT間期綜合征[21]。作為心肌瘢痕的診斷工具，其特異性比Q波低，但其敏感性和陰性預測值都較高，它的出現可能不完全支持心肌瘢痕的存在，但對于排除陳舊性心肌梗死有較大的預測價值[22]，心電圖上fQRS和Q波同時出現使心肌梗死診斷的特異性和陽性預測值明顯提高[22]。213例患者進行冠狀動脈心臟搭橋術，術后fQRS是遠期心血管不良事件(心臟死亡，復發心肌梗死，失代償性心力衰竭，再入院)的獨立預測因素，對預測不良事件的準確率為70%，陰性預測值很高。術后出現fQRS的這類患者需要密切隨訪[23]。

用單光子發射計算機斷層掃描評估心肌瘢痕，238例疑似或確診的急性冠狀動脈綜合征患者中，fQRS組與無fQRS組心肌瘢痕存在無差異。fQRS波并不是心肌瘢痕的可靠預測因子，相關冠狀動脈區域的fQRS波無法定位瘢痕的具體分布[24]。

5心肌瘢痕與心律失常

心肌瘢痕是器質性心臟病患者室性心律失常發生的重要基礎，瘢痕區心肌細胞少，纖維組織豐盛，電生理檢查發現這些區域電壓幅度比正常組織低。纖維化瘢痕形成緩慢傳導區，與存活心肌間共同構成折返環導致室性心律失常的發生。心肌瘢痕為不均質結構，瘢痕組織的異質性與心律失常密切相關。異質性瘢痕質量是可誘導性室性心動過速的獨立預測因子[25]。

Demirel等[26]發現心肌梗死邊緣區(PIZ)及瘢痕交界區與持續性室性心動過速(SVT)，植入式心律轉復除顫器(ICD)的植入率相關。延遲增強核磁共振成像評價心肌瘢痕，PIZ定義為心肌梗死區最高信號強度的35%～50%之間，核心梗死區為大于心肌梗死最高信號強度的50%，梗死邊緣區與核心區比值可以預測SVT的發生，比值越大，SVT發生概率越高，且與臨床ICD植入相關。PIZ內心電復極波傳導擴散緩慢，為心律失常提供了重要的環境[27]。核心梗死區無構成折返通道的存活心肌細胞，對室性心動過速的預測價值有限，大面積梗死核心區無法預測致死性室性心動過速，而交界區瘢痕是SVT及ICD治療的獨立預測因子[26]。41例有ICD植入指征的缺血性心肌病患者納入研究，利用心肌釓延遲成像定量瘢痕，心肌瘢痕容積，質量是自發性單形性室性心動過速的預測因子[28]。Kwon等[29]發現心肌瘢痕負荷可作為嚴重缺血性心肌病的危險分層因子，有利于確定何種患者可從ICD植入中獲益，瘢痕負荷<25%的缺血性心肌病患者中，ICD植入未見臨床獲益，瘢痕負荷質量越大，植入ICD者相對于常規治療手段的患者，其后期生存獲益巨大，這種獲益差別在男性患者中更加明顯。

6心肌瘢痕與心臟再同步化治療

心臟再同步化治療(CRT)是目前治療充血性心力衰竭公認的策略，可以減少住院率，延緩左心室重塑，延長生存周期，最近更新指南建議CRT適用于慢性心力衰竭患者，特別是左心室射血分數<35%，紐約心臟病協會心功能分級為II～IV級，經適當醫療干預仍不能緩解癥狀者。心電圖提示QRS>120 ms的左束支傳導阻滯，或QRS>150 ms的非左束支傳導阻滯患者[30]。CRT應答受心肌瘢痕和心肌存活面積的影響，缺血性心肌病存在壞死心肌，肌電活動異常，無應答反應率較高。缺血性心肌病患者，CRT左心室電極位置遠離瘢痕的患者，兩年無心臟事件生存率高于臨近瘢痕或位于瘢痕內部者，后者經CRT治療后左心室同步性并無明顯改善，電極位于瘢痕內部是臨床預后不良的獨立預測因子[31]。

起搏位置位于瘢痕處或瘢痕交界區可增加心律失常的風險，導致心臟猝死， CRT植入之前，心臟磁共振釓延遲成像評估心肌瘢痕位置，導線位置遠離瘢痕組心血管不良事件發生率最低[32]。Wong等[33]全面評估了電極導線位置與CRT應答之間的關系，心室起搏處存在瘢痕是CRT無應答的主要原因，左右心室起搏處無瘢痕者CRT應答率為81%，右心室起搏處有瘢痕者應答率為55%，左心室者為25%，雙心室起搏處均有瘢痕者，則無應答反應。心肌CRT植入應避免瘢痕部位及瘢痕附近起搏，選擇CRT治療前，應對存活心肌和瘢痕組織范圍進行評估。

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Research Progress of Myocardial Scar

JIANG Ya,LI Bo

(DepartmentofCardiacFunction,TheSecondAffiliatedHospitalofChongqingMedicalUniversity,Kunming650101,Yunnan,China)

【Abstract】Scar formation is the most common method of repairing after myocardial infarction.The interaction between epicardium derived cell and bone marrow derived blood cell provide the cytoskeleton of scar formation. Additionally the combination of epicardium derived cell and bone marrow derived blood cell provide the cytoskeleton of scar formation, and phospholipase D1 can inhibit left ventricular remodeling after infarction, reducing scar formation.The interleukin 1 antagonist is the therapeutic targets to prevent defective scar healing. The role of stem cells related to paracrine factor should be emphasized in the treatment of alternative therapy in myocardial regeneration therapy. The value of fragmented QRS wave in the prediction of non transmural cardiac scar is limited and border-zone infarcts are closely related to ventricular arrhythmia.Myocardial scar is also related to the non-response of cardiac resynchronization therapy.

【Key words】Myocardial scar;Cardiac regeneration;Cardiac arrhythmia;Cardiac resynchronization therapy

收稿日期：2015-06-25修回日期：2015-09-09

【中圖分類號】R542.2

【文獻標志碼】A【DOI】10.16806/j.cnki.issn.1004-3934.2016.01.017

作者簡介：蔣婭(1990—)，在讀碩士，主要從事無創心功能和心電生理的臨床應用。Email:654725316@qq.com通信作者：李波(1966—)，主任醫師，碩士，主要從事無創心功能和心電生理的臨床應用。Email:xgnLiBo1995@sina.com