腎動脈消融治療頑固性高血壓的相關影響因素

鄢學　李承治　張帆　曾珠　陳苗苗　徐蜀英　綜述　向陽　審校

(1.重慶市萬州區人民醫院，重慶404100； 2.四川省雙流縣第一人民醫院，四川 成都610200)

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腎動脈消融治療頑固性高血壓的相關影響因素

鄢學1李承治2張帆1曾珠1陳苗苗1徐蜀英1綜述向陽1審校

(1.重慶市萬州區人民醫院，重慶404100； 2.四川省雙流縣第一人民醫院，四川 成都610200)

【摘要】腎動脈消融治療頑固性高血壓這種新技術，國內外學者對此進行了一系列研究，然而所得出的結果相差甚異。各試驗在納入人群、研究設計、手術操作流程等方面存在一定差異，現通過對各臨床試驗相關影響因素進行分析來說明目前存在的一些問題。

【關鍵詞】頑固性高血壓；腎動脈消融；影響因素

2013年ESC高血壓管理指南定義頑固性高血壓[1]為經生活方式改善和使用包括利尿劑在內的三種降壓藥物聯合治療，在藥物劑量和治療時間均足夠的情況下，血壓仍不能達標[收縮壓<140 mm Hg(1 mm Hg=0.133 3 kPa)，舒張壓<90 mm Hg]的高血壓；同時需排除測量不準、白大衣高血壓、降壓藥物聯合不當或劑量不足、治療依從性、影響降壓的藥物等假性頑固性高血壓[2]。在高血壓患者中頑固性高血壓占12%[3]，這類患者具有血壓高、病程長、與心血管及腎臟事件高危相關等特點，降低血壓能減少發生心腦血管事件。交感神經在頑固性高血壓的病理生理中扮演極其重要的角色，降低交感神經活性能更好地控制頑固性高血壓患者的血壓[4]。早期的實踐表明使用導管去腎臟交感神經具有良好的安全性，術后未見明顯的腎動脈瘤、腎動脈狹窄及其他嚴重的不良事件[5-8]。從HTN-1[8]、HTN-2[9]、HTN-3[6]、Oslo-RDN[10]、全球SYMPLICITY注冊研究[11]等系列研究發現各研究之間降壓效果相差較大,甚至得出相反的結論。現通過回顧相關研究來分析腎動脈消融治療頑固性高血壓的相關因素。

1納入人群

各研究納入血壓標準存在明顯差異，部分研究以診室收縮壓≥140 mm Hg為標準，而一部分研究以診室收縮壓≥160 mm Hg(合并2型糖尿病患者血壓≥150 mm Hg)為標準納入研究人群，這種納入血壓標準的差異對最終結果必然產生一定影響。HTN-3研究的亞組分析表明[12]：基線診室收縮壓>180 mm Hg能有效預測術后6個月的降壓幅度，基線血壓越高降壓幅度越大。在頑固性高血壓患者中適合接受經導管腎臟去神經的只有小部分患者[13]，或許血壓越高的頑固性高血壓才是接受腎動脈消融的適合者。HTN-3研究中，26%患者為非裔美國人，非裔美國人比重明顯高于既往研究，進一步亞組分析表明：黑人患者在腎動脈消融后6個月內診室收縮壓降低15.5 mm Hg，而假手術對照組降低17.8 mm Hg；而非黑人患者腎動脈消融后降低15.2 mm Hg，假手術對照組降低8.6 mm Hg。Symplicity HTN-Japan 研究[14]為首次在亞洲人群中進行的前瞻隨機對照試驗，術后6個月結果表明試驗組和對照組兩者之間無顯著差異。腎動脈消融治療頑固性高血壓可能對特定膚色的人群有效。

2交感活性檢測

頑固性高血壓本身是一種累積效應，并非由單一因素引起，基于腎動脈消融的實踐理論，降低交感活性為其主要理論，然而并非所有頑固性高血壓中交感活性因素都占主導，對于其他因素引起的頑固性高血壓，研究中納入這類非交感型頑固性高血壓進行神經消融或許不是好的選擇[15]。目前檢測交感活性的常用方法有通過心率變異性、去甲腎上腺素溢出率等檢測方法，但較少在臨床試驗中實施。腎動脈內注射腺苷可增加交感神經的活性和血壓，為了在導管消融前檢測腎臟傳入神經消融，可在去神經手術前后注射腺苷，出現血壓下降反應則表明傳入神經消融；這種方法盡管并未得到完全驗證，但為我們提供了實時評估的方法，為術者作出指導[16]。縱觀目前各大臨床研究很少在試驗前及試驗時進行交感活性的檢測，納入前檢測交感活性應該成為篩選的首要步驟。

3生活方式

生活方式對血壓的影響不應該被忽略，改變生活方式能夠有效降低血壓[17]， DASH研究[18]可看出生活方式對血壓的控制有重要影響；DENER-HTN研究[19]給予飲食指導及標準化的藥物調整，可看到對照組血壓明顯下降。通過減輕體質量、合理膳食、適量運動、控制飲酒吸煙、保持情緒穩定等生活方式有助于血壓的進一步控制；目前多數臨床研究在對生活方式的指導方面尚有欠缺，而且對改善生活方式尚無一個具體化的流程及量化指標。

4依從性

藥物依從性差對控制血壓是一大挑戰，往往導致控制血壓不達標；尤其對頑固性高血壓患者而言，其依從性更差[20-22]。在ESH/ISH 2014年會上一項研究顯示：頑固性高血壓行腎動脈消融治療的患者不依從比例達23.5%。良好的醫患溝通增加患者的藥物依從性，通過定期隨訪能有效改善患者的依從性[23]。通過試驗行為產生“霍桑效應”，這可增加患者的依從性。DENER-HTN研究[19]通過Morisky量表評估患者的依從性，術后隨訪發現患者依從性明顯提高，說明這種試驗效應確實存在。評估藥物依從性應貫穿整個試驗期間，因為它可影響整個試驗結果。Fadl Elmula等[10]研究中，腎動脈消融組血壓下降幅度明顯低于以前的研究，可能是通過動態血壓、檢測血漿藥物濃度及代謝產物排除了依從性差引起的假性頑固性高血壓，腎動脈消融真正的降壓效果得以展示。HTN-3研究缺乏有效的藥物依從性監測，而Prague-15研究[24]顯示，腎動脈消融治療效果并不優于強化藥物治療。也就是說，如果有好的藥物治療依從性，有些患者可避免腎動脈消融。因此，受試者在納入研究前依從性的篩查及研究期間依從性的保持對研究結果有極其重要的影響。

5藥物的差異

從各個研究來看，部分研究納入前進行嚴格的篩選，通過預設篩選期來排除假性高血壓，然而各研究納入篩選期的時間長短有所差異。在篩選期通過“優化藥物”治療來排除假性高血壓的情況，但如何確定最優化藥物治療尚無一個標準方案；通過ReHOT[25]、PATHWAY-2[26]等研究支持安體舒通用于頑固性高血壓最優化藥物治療。Prague-15研究[24]是一項前瞻性隨機多中心研究，比較腎動脈消融與強化藥物治療(包括安體舒通)對頑固性高血壓的影響，結果表明腎動脈消融治療頑固性高血壓的療效并不優于強化藥物治療。Voskuil等[27]研究發現腎動脈消融術后血漿醛固酮水平明顯下降。Prague-15研究[24]、Desch等[28]各研究中藥物對照組服用醛固酮拮抗劑比例較腎動脈消融組高，說明在藥物聯合治療中加入醛固酮拮抗劑能更好地控制血壓。PATHWAY-2研究[26]表明：在頑固性高血壓患者中，與比索洛爾或多沙唑嗪相比，螺內酯在降低血壓方面具有壓倒性的優勢，進一步說明頑固性高血壓加用螺內酯比其他降壓藥物更有效。一些研究通過鈣通道阻滯劑+血管緊張素轉換酶抑制劑(或血管緊張素Ⅱ受體阻滯劑)+利尿劑方案進行基線標準化。高血壓去腎神經術試驗[19](DENERHTN)是一項前瞻性隨機對照研究，頑固性高血壓受試者連續4周每日服用吲哚帕胺1.5 mg、雷米普利10 mg(或伊貝沙坦300 mg)和氨氯地平10 mg，進行納入人群血壓標準基線化，同時通過動態血壓剔除不符合入選條件的受試者，納入受試者在隨后的研究中逐步加入安體舒通、派唑嗪、比索洛爾，該研究證實了腎動脈消融+標準階梯降壓治療與標準階梯降壓治療相比，更有效地降低頑固性高血壓患者的血壓，這有利于降低心血管不良事件的發生率。HTN-3研究的基線藥物比例中，中樞性降壓藥物、α受體阻滯劑及血管舒張藥物比例明顯高于其他研究，這幾類藥物本身類似于“神經消融”效應。盡管 HTN-3研究要求穩定的降壓藥治療，但是在篩選患者2～6周前有22%的患者更換了藥物，并且在基線與6個月的隨訪評估過程中還有39%的患者服用藥物發生了變化；進一步亞組多變量分析表明：在試驗期間使用醛固酮拮抗劑及血管擴張劑是腎動脈消融降壓效果的有效預測因子。是否通過鈣通道阻滯劑+血管緊張素轉換酶抑制劑(或血管緊張素Ⅱ受體阻滯劑)+醛固酮拮抗劑作為基本優化藥物，必要時加用中樞性降壓藥物或α受體阻滯劑進行篩查后進行腎動脈消融可能更妥當。因此，如何確定“最優化藥物”、基線藥物的標準化及試驗期間保持藥物方案相對的穩定可能是影響試驗結果重要的關鍵因素之一。

6手術問題

HTN-3研究中參與者缺少高血壓專家，同時術者缺乏豐富的經驗，該研究共有88個研究中心的140位醫生參與，平均每位醫生3例，因此操作者學習曲線可能會影響到研究結果。全球SYMPLICITY注冊研究[11]中，參與注冊研究的醫生至少已經進行了30例腎動脈消融手術，大多數參加了HTN-1和HTN-2研究。腎動脈消融操作經驗也可能部分解釋注冊研究的陽性結果。HTN-3研究[6]射頻消融點為(9.2±2.0)，有84%的患者完成了120 s消融，明顯少于既往研究；所有患者中有6%完成了雙側四個象限的消融，20%患者完成了單側四個象限的消融，74%患者未完成四個象限消融。專注于有效消融(包括消融數目和環形消融)非常重要，我們仍然處于尋找最佳消融點的階段，以尋找腎動脈交感神經系統的最佳靶點。全球SYMPLICITY注冊研究顯示：幾乎沒有四個象限每個位點都消融的患者，應更積極地消融神經(消融數目)，包括遠端腎動脈的交感神經，甚至是它的分支(只要它作用夠大)。對經導管腎臟去神經這門介入操作本身來說，最重要的莫過于良好的貼壁及神經纖維的永久損傷，對于是否已經成功消融破壞神經纖維來說，尚無簡單而有效的評估方法[29]；一系列研究都沒有可靠的監測方法，消融效果沒有生物學確認。目前最廣泛應用的腎動脈消融系統為Symplicity導管系統，但該器械存在一些缺點：導管為單個電極，每次只能對一個部位進行消融，手術時間較長；如腎動脈迂曲，則頭端貼壁較難，且很難保證對腎動脈壁進行完整的螺旋形消融；因為射頻能量低，雖然安全性好，但穿透深度受限，可能難以損傷較深的神經。各種新的消融導管類型層出不窮，給臨床研究帶來了新的希望。目前對腎動脈血管壁的接觸程度、消融深度、消融部位、消融能量以及消融導管尚無規范化操作流程及建議，也缺乏有效直接的效果評價方法及工具。

7局限性

目前腎動脈消融研究比較多，各研究之間存在明顯的異質性，所得的結果相差甚大。本文通過閱讀相關文獻，探討影響腎動脈消融結果的一些因素，提供一定的幫助；但本文這種敘述性討論存在局限性，不能用具體量化指標來說明相關問題，同時對一些可能的相關影響因素未進行討論，如：年齡、性別、篩選期長短等因素；需進一步對目前各大臨床試驗數據進行具體的量化來說明相關影響因素。

8結語

通過本文探討一些可能影響腎動脈消融結果的重要因素，建議在未來的研究中注意以下方面：(1)應納入合適的種族及中高程度以上的頑固性高血壓；(2)篩選交感興奮型的頑固性高血壓患者；(3)最優降壓藥物治療及降壓方案的穩定性；(4)監測藥物依從性以排除血壓應答的混雜因素；(5)如何具體化指導不良生活方式的改善；(6)規范化的手術操作及直接的效果評價。

[ 參 考 文 獻 ]

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作者簡介：鄢學(1988—)，住院醫師，碩士，主要從事高血壓、心力衰竭研究。Email：cqmuyanxue2012@163.com

【中圖分類號】R544.1

【文獻標志碼】A【DOI】10.16806/j.cnki.issn.1004-3934.2016.03.026

收稿日期：2015-09-14修回日期：2015-12-15

The Related Factors of Renal Denervation for Resistant Hypertension

YAN Xue1，LI Chengzhi2，ZHANG Fan1，ZENG Zhu1，CHEN Miaomiao1，XU Shuying1，XIANG Yang1

【Abstract】Renal denervation is a new technology in the treatment of resistant hypertension. International and Chinese scholars conducted a series of research studies, with varying results. Some of the differences includes enrollment of people in the clinical trials, research design, operational process and much more. This article analyzes the relevant influence factors of the clinical tests to explain existing problems.

【Key words】Resistant hypertension;Renal denervation;Influence factors