肝動(dòng)脈化療TACE聯(lián)合3DCRT治療HCC伴PVTT患者的療效

張 健 龔少娟 宋衛(wèi)華 徐愛(ài)民?

肝動(dòng)脈化療TACE聯(lián)合3DCRT治療HCC伴PVTT患者的療效

張 健 龔少娟 宋衛(wèi)華 徐愛(ài)民?

目的 分析肝動(dòng)脈化療栓塞（TACE）聯(lián)合三維適形放射（3DCRT）治療原發(fā)性肝癌（HCC）伴門(mén)靜脈癌栓（PVTT）的臨床療效。方法 回顧性分析80例HCC伴PVTT患者，平均分為兩組：A組單純行TACE，B組行TACE聯(lián)合3DCRT，同時(shí)進(jìn)一步將癌栓分層，比較兩組療效和影響預(yù)后的因素。結(jié)果 A組的腫瘤有效率和癌栓有效率分別為52.5%和55%，B組的腫瘤有效率和癌栓有效率均為80%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。A、B兩組的中位生存期分別為：4.0和13.1個(gè)月（P＜0.05），在癌栓分層中：B組的Ⅰ型、Ⅱ型中位生存期均明顯高于A(yíng)組（P＜0.05），多因素分析顯示腫瘤直徑、TACE次數(shù)和放療是患者重要的預(yù)后影響因素。結(jié)論 TACE聯(lián)合3DCRT治療HCC伴不同類(lèi)型的PVTT有效。

原發(fā)性肝癌（Hepatocellular carcinoma，HCC）是世界第三大疾病，HCC易侵犯門(mén)靜脈血管形成門(mén)靜脈癌栓（Portal vein tumor thrombosis，PVTT），PVTT是主要的預(yù)后不良危險(xiǎn)因素之一。PVTT能引起肝內(nèi)轉(zhuǎn)移，減少正常肝臟血流，引起門(mén)靜脈高壓而導(dǎo)致食管靜脈破裂出血、腹水甚至肝功能衰竭［1-2］。目前臨床尚缺乏統(tǒng)一的治療標(biāo)準(zhǔn)，肝動(dòng)脈化療栓塞（TACE）是治療HCC最常用的非手術(shù)療法之一，近年來(lái)，隨著放療技術(shù)的進(jìn)步，三維適形放療（3DCRT）、立體定向放療等已應(yīng)用于HCC伴PVTT的治療［3-4］。現(xiàn)回顧性分析上海市仁濟(jì)醫(yī)院采用TACE聯(lián)合3DCRT治療HCC合并PVTT患者40例，并與單純TACE治療患者40例進(jìn)行比較，現(xiàn)將結(jié)果報(bào)道如下。

1 臨床資料

1.1 一般資料 回顧性分析2011年1月至2013年12月作者在腫瘤介入科學(xué)習(xí)時(shí)收治HCC伴PVTT患者80例，均為無(wú)手術(shù)指證患者，平均分為兩組：A組單純行TACE治療，B組行TACE聯(lián)合3DCRT，同時(shí)將門(mén)靜脈癌栓分兩型：Ⅰ型：癌栓位于門(mén)靜脈≥Ⅰ級(jí)分支。Ⅱ型：癌栓位于門(mén)靜脈主干。診斷根據(jù)第8屆全國(guó)肝癌防治研究會(huì)議通過(guò)的臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)［5］，入組標(biāo)準(zhǔn)：（1）影像學(xué)證實(shí)有門(mén)靜脈癌栓且未接受過(guò)治療。（2）Child 分級(jí)A 或B。（3）無(wú)肝內(nèi)及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）食管胃底靜脈曲張出血史。（2）合并其他臟器重要性疾病。（3）美國(guó)東部腫瘤協(xié)作組評(píng)分（ECOG）3～4分。（4）肝性腦病或頑固性腹水。兩組患者一般臨床資料比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。見(jiàn)表1。

表1 兩組患者的一般臨床資料（n）

1.2 治療方法 A組采用單純TACE治療，B組采用TACE聯(lián)合3DCRT治療。TACE治療采用Seldinger技術(shù)行股動(dòng)脈插管，在X線(xiàn)透視下將導(dǎo)管置于肝固有動(dòng)脈并用碘海醇造影，造影證實(shí)腫瘤染色血管后，根據(jù)腫瘤位置超選擇至其供血?jiǎng)用}分支并進(jìn)行灌注化療和栓塞治療。灌注化療藥物以羥基喜樹(shù)堿（HCPT）15mg聯(lián)合表阿霉素（EPI）30mg或吡柔比星（THP-ADM）30mg，栓塞劑使用38%超液化碘化油10～30ml，微球1～2ml（直徑100～700μm）混合。碘油及微球的用量根據(jù)腫瘤數(shù)目、大小及栓塞血管直徑情況使用。治療間隔≥1個(gè)月。3DCRT 放療在TACE后2～3周進(jìn)行，使用采用設(shè)備為OUR-QGD型立體定向體部伽瑪射線(xiàn)治療系統(tǒng)。根據(jù)腫瘤位置，患者平臥（仰臥或俯臥）于三維立體定向體架中，將體架內(nèi)置負(fù)壓袋抽成真空型固定軀體，CT以3～5mm層距掃描病變區(qū)域，記錄N型尺值及患者體表標(biāo)記點(diǎn)的X、Y、Z坐標(biāo)參數(shù)并仔細(xì)核準(zhǔn)后，將獲得的圖像資料和相關(guān)數(shù)據(jù)輸入治療計(jì)劃系統(tǒng)，進(jìn)行三維立體重建。勾畫(huà)臨床靶體積（CTV）、計(jì)劃靶體積（PTV），根據(jù)腫瘤的位置、臨床靶體積、患者的一般狀況及各項(xiàng)檢驗(yàn)結(jié)果進(jìn)行放療前評(píng)估，并進(jìn)一步制定放射計(jì)劃及調(diào)整劑量分布。PTV處方等劑量線(xiàn)采用50%～70%等劑量線(xiàn)包繞計(jì)劃靶區(qū)，PTV周邊照射總劑量35.0～45.0Gy，中位劑量37.5Gy，分割處方劑量3.2～4.5Gy，中位劑量3.8Gy，重復(fù)治療10～12次，每天或隔天治療。可能危及的毗鄰器官包括肝組織、十二指腸、胰腺、腎臟、胃和骨髓不超過(guò)其耐受劑量。

1.3 隨訪(fǎng) 隨訪(fǎng)率100%，治療結(jié)束后2個(gè)月復(fù)查肝臟增強(qiáng)CT，腫瘤及癌栓的療效評(píng)價(jià)均參照WHO實(shí)體瘤的療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)評(píng)定CR、PR、SD和PD，有效為CR+PR，TACE及3DCRT后做肝功能、AFP、增強(qiáng)CT或MRI，觀(guān)察病灶局部控制情況和肝功能變化，以后做上述檢查1次/1～2個(gè)月。自TACE治療之日起隨訪(fǎng)生存期。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 17.0統(tǒng)計(jì)軟件。計(jì)量資料以（x±s）表示，組間比較采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)，用Kaplan-Meier法對(duì)生存時(shí)間進(jìn)行統(tǒng)計(jì)，預(yù)后的單因素分析進(jìn)行Log Rank檢驗(yàn)，多因素采用COX回歸模型進(jìn)行分析。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 近期療效 兩組近期療效比較，腫瘤療效：B組有效率為80.0%，明顯高于A(yíng)組（52.2%），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見(jiàn)表2。癌栓療效：A、B兩組有效率分別為55%和80%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見(jiàn)表3。

表2 兩組近期腫瘤療效比較（n）

表3 兩組近期癌栓療效比較（n）

2.2 生存率 按Kaplan-Meier法對(duì)兩組生存時(shí)間進(jìn)行統(tǒng)計(jì)，A組和B組的中位生存期分別為4.0、13.1個(gè)月（P＜0.05）。按癌栓分層情況：Ⅰ型癌栓：A、B兩組的中位生存期分別為6.1、13.5個(gè)月（P＜0.05）。Ⅱ型癌栓：A、B兩組的中位生存期分別3.4和11.7個(gè)月（P＜0.05）。

2.3 單因素和多因素分析 通過(guò)Kaplan-Meier法進(jìn)行單因素分析（Log Rank檢驗(yàn)），單因素分析結(jié)果顯示：年齡、腫瘤直徑、TACE次數(shù)和3DCRT是獨(dú)立的預(yù)后因素。后將統(tǒng)計(jì)學(xué)有意義的單因素變量納入COX回歸模型進(jìn)行分析，入選變量COX回歸方程的方法為Forward Wald法（基于Wald統(tǒng)計(jì)量的向前法），選入變量P≤0.05，剔除變量≥0.10。多因素分析顯示腫瘤直徑、TACE次數(shù)和3DCRT是預(yù)后因素。

2.4 不良反應(yīng) 兩組患者行TACE治療中均出現(xiàn)不同程度惡心、嘔吐伴有輕度肝功異常，在保肝等對(duì)癥治療后，均恢復(fù)正常。B組患者行3DCRT期間有不同程度的惡心、納差等胃腸道反應(yīng)，給予護(hù)胃等治療后，癥狀消失，兩組均無(wú)嚴(yán)重并發(fā)癥發(fā)生。

3 討論

目前針對(duì)肝癌伴門(mén)靜脈癌栓的治療主要有手術(shù)切除、肝移植、TACE、放療和激光消融，取得了一定的療效，但針對(duì)肝癌伴門(mén)脈癌栓患者的標(biāo)準(zhǔn)治療方式仍然空缺。盡管有研究報(bào)道稱(chēng)［2，6］，手術(shù)對(duì)伴有Ⅰ型癌栓的肝癌患者取得了較大療效，但對(duì)伴有Ⅱ癌栓的治療方面仍無(wú)進(jìn)展。由于肝臟腫瘤和門(mén)靜脈癌栓均由肝動(dòng)脈供血，同時(shí)門(mén)靜脈周?chē)鸩叫纬傻膫?cè)支循環(huán)和超選擇化療栓塞從而減少對(duì)正常肝組織的損傷，這一系列的理論和措施均能夠使肝動(dòng)脈化療栓塞可行。先前報(bào)道的兩組前瞻性研究顯示TACE對(duì)肝癌伴門(mén)靜脈癌栓患者有效［1］。在TACE隨后的放療可能加強(qiáng)減退癌栓周?chē)T(mén)脈分流的療效，同時(shí)對(duì)癌栓放療后行TACE針對(duì)腫瘤的控制也非常重要。劉興安等［7］提出TACE聯(lián)合3DCRT治療的療效明顯優(yōu)于單純TACE，兩者之間具有協(xié)同作用，可能與以下因素有關(guān)：（1）肝動(dòng)脈造影可了解腫瘤血供情況及有無(wú)子灶。（2）TACE殺死大部分腫瘤中央部分癌組織，而周邊由門(mén)脈供血部分由放療有效控制。（3）TACE治療后碘油選擇性?xún)?chǔ)留在癌灶中，有利于靶區(qū)勾畫(huà)，且TACE術(shù)后腫瘤明顯縮小，縮小了計(jì)劃靶體積，而提高放療劑量。（4）化療藥物5-FU等本身具有放射增敏作用。Park MK等［8］曾研究報(bào)道稱(chēng)與保守治療相比，TACE能夠延長(zhǎng)患者的生存期（5.6個(gè)月vs.2.2個(gè)月，P＜0.05），TACE聯(lián)合3DCRT治療伴有門(mén)脈主干的癌栓的肝癌患者是有效的。本研究也顯示，總體B組的中位生存期（13.1個(gè)月）高于A(yíng)組（4.0個(gè)月）（P＜0.05）；在對(duì)不同嚴(yán)重程度的癌栓進(jìn)一步分層，對(duì)于Ⅰ型和Ⅱ型癌栓，A、B兩組的中位生存期分別為6.1 vs. 13.5個(gè)月（P＜0.05）和3.4 vs. 11.7個(gè)月（P＜0.05），B組的療效均明顯優(yōu)于A(yíng)組。該結(jié)果也提示TACE聯(lián)合放療應(yīng)用于HCC伴PVTT患者是可行的，尤其是對(duì)伴有門(mén)脈主干的癌栓患者。多因素分析顯示腫瘤直徑＜100mm、TACE次數(shù)≥3次和接受放療的患者預(yù)后較好。

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［4］ Peng ZW, Guo RP, Zhang YJ, et al．Hepatic resection versus transcatheter arterial chemoembolization for the treatment of hepatocellular carcinoma with portal vein tumor thrombus．Cancer, 2012, 118(19):4725-4736．

［5］ 中國(guó)抗癌協(xié)會(huì)肝癌專(zhuān)業(yè)委員會(huì)．原發(fā)性肝癌的臨床診斷與分期標(biāo)準(zhǔn)．中華肝臟病雜志, 2001, 14(6):324．

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［8］ Park MK, Gwak GY, Limdo H, et al．The efficacy of combined transarterial chemoembolization and 3-dimensional conformal radiotherapy for hepatocellular carcinoma with main portal vein thrombosis．Hepatogastroenterology, 2010, 57(101):801-806．

Objective To assess the therapeutic effectiveness of transarterial chemoembolization combined with three dimensional conformal radiotherapy for hepatocellular carcinoma with portal vein tumor thrombosis. Methods Retrospectively studied eighty HCC with PVTT patients whom were divided into two groups and stratifed the PVTT into two types：in group A，patients were treated with only TACE；in group B were TACE combined with 3DCRT. The effectiveness and prognostic factors were evaluated. Results The effective rate of tumor and tumor thrombosis in group A were 52.5% and 55%，respectively. In group B were both 80%. There were signifcant difference between two groups（P＜0.05）. The median survival times of group A and B were 4.0 and 13.1 months，respectively（P＜0.05）. In the stratifcation of PVTT，the median survival time of patients in group B were signifcantly higher than group A on both type Ⅰ and Ⅱ（P＜0.05）. Multivariate analysis showed the tumor size，times of TACE and radiotherapy were signifcant prognostic factors for overall survival. Conclusions The combination of TACE and 3DCRT is effective for HCC patients with different type of PVTT.

Hepatocellular carcinoma Portal vein tumor thrombosis Transarterial chemoembolization Three dimensional conformal radiotherapy

313000 浙江省湖州市中心醫(yī)院普外科（張健）

200438 上海市仁濟(jì)醫(yī)院腫瘤介入科（龔少娟 宋衛(wèi)華徐愛(ài)民）

*通信作者

【關(guān)題詞】原發(fā)性肝癌 門(mén)靜脈癌栓 肝動(dòng)脈化療栓塞 三維適形放療