褪黑素術前用藥對預防七氟醚全麻患兒蘇醒期躁動效果的Meta分析

蔡 放 劉 煜 胡雙飛?

褪黑素術前用藥對預防七氟醚全麻患兒蘇醒期躁動效果的Meta分析

蔡 放 劉 煜 胡雙飛?

目的 采用Meta分析方法研究褪黑素術前用藥對預防七氟醚全身麻醉（全麻）患兒蘇醒期躁動的效果。方法 檢索Pubmed、Cochrane、Embase、萬方、維普、中國知網數據庫，收集褪黑素作為七氟醚全麻患兒術前用藥對蘇醒期躁動影響的隨機對照研究（RCT），采用Revman 5.3對數據進行Meta分析。結果 納入4項進行RCT研究，共508例患兒。Meta分析結果顯示，與安慰劑比較，褪黑素可預防患兒蘇醒期躁動的發生（RR 0.31，95% CI 0.16～0.60）。與咪達唑侖比較，褪黑素效果差異不具有統計學意義（RR 0.50，95% CI 0.20～1.24）；亞組分析顯示褪黑素效應呈濃度依賴性，高濃度褪黑素效果優于咪達唑侖（RR 0.21，95% CI 0.05～0.88），而中低濃度褪黑素與咪達唑侖相比效果差異無統計學意義（RR 0.32，95% CI 0.09 -1.20；RR 1.19，95% CI 0.46～3.10）。結論 褪黑素作為術前用藥可預防七氟醚全麻患兒蘇醒期躁動，其效果并不優于咪達唑侖。

褪黑素 術前用藥 小兒 躁動 Meta分析

蘇醒期躁動是小兒全身麻醉（全麻）手術后的常見并發癥，表現為無法安撫、哭鬧、手足亂動、定向力障礙等意識行為分離的精神狀態［1］。目前認為其可能與疼痛，圍術期焦慮，手術類型，麻醉方式及用藥等有關［2］。其中，全麻用藥如七氟醚被認為與蘇醒期躁動存在較大關聯［3］。盡管一些藥物如咪達唑侖作為術前用藥可一定程度緩解小兒蘇醒期躁動的發生，但如呼吸抑制、蘇醒延遲、術后認知功能改變等副作用使其不能成為理想的藥物［4］。褪黑素是一種主要由人體松果體分泌的激素，具有調節生理節律、抗氧化、抗炎、抗驚厥等作用，已用來治療兒童睡眠紊亂等疾病，而且無明顯的副作用。近年來已有少量關于術前使用褪黑素對小兒全麻蘇醒期躁動影響的研究，但結論并不一致。本文通過對已發表隨機對照研究進行Meta分析，評價術前應用褪黑素對預防七氟醚全麻患兒蘇醒期躁動的效果。

1 臨床資料

1.1 檢索策略 檢索Pubmed、Cochrane、Embase、萬方、維普、中國知網數據庫，檢索詞包括melatonin、children、pediatrics、agitation、delirium、褪黑素、兒童、小兒、躁動。采用主題詞和自由詞模式搜索，并對搜索結果進行合并。檢索語種設定為英語或中文，檢索時間設定為各數據庫建庫至2015年12月。

1.2 納入及排除標準 納入標準：（1）臨床隨機對照試驗。（2）研究對象為兒童，ASA分級I～II級，無其他基礎疾病，無長期用藥史。（3）實驗組術前用藥為褪黑素，對照組使用藥物不限。（4）麻醉方式為全麻，麻醉維持藥物為七氟醚或七氟醚復合N2O。（5）結局指標中包含蘇醒期躁動。排除標準：（1）未使用專業量表評價蘇醒期躁動。（2）數據不充分（無具體數據或數據僅以圖表形式表示無法提取者）。

1.3 文獻篩選與質量評價 由兩位作者按照納入、排除標準獨立評估文獻，對是否納入文獻意見不一致時經討論或由第三位作者裁定。文獻質量評價方法采用改良Jadad量表評價，評價內容包括：（1）隨機方法，2分（恰當，不清楚，不恰當）。（2）分配隱藏，2分（恰當，不清楚，不恰當）。（3） 是否采用盲法評價，2分（恰當，不清楚，不恰當）。（4） 隨訪及失訪情況，1分（描述，未描述）。≥4分為高質量文獻。

1.4 統計學方法 采用Revman 5.3軟件進行統計分析。二分類變量數據采用相對危險度（RR）和95%置信區間（95% CI）表示。各研究間的統計學異質性采用χ2檢驗，若I2＜25%，提示無明顯異質性；若I2＞25%，提示存在異質性。考慮臨床異質性的存在，統一采用隨機效應模型進行Meta分析。對不能進行Meta分析的數據，則僅作描述性分析。

2 結果

2.1 檢索結果及文獻質量評價 初檢共檢出文獻30篇，其中中文文獻0篇，排除后獲得文獻19篇，閱讀題文后初篩獲得文獻10篇，仔細閱讀摘要和全文復篩后最終納入4篇RCT研究［5-8］，共508例患兒。納入研究基本特征及質量評價見表1、2。

表1 納入研究基本特征

表2 納入文獻質量評價

2.2 Meta分析結果 （1）褪黑素較安慰劑對兒童蘇醒期躁動的影響：三項研究比較了褪黑素和安慰劑對全麻患兒蘇醒期躁動的影響，研究結果間無統計學異質性。隨機效應模型分析顯示褪黑素較安慰劑可明顯降低患兒蘇醒期躁動的發生率（RR 0.31，95% CI 0.16～0.60）。（2）褪黑素較咪達唑侖對兒童蘇醒期躁動的影響：三項研究比較了褪黑素和咪達唑侖對全麻患兒蘇醒期躁動的影響，研究結果間統計學異質性較小。隨機效應模型分析顯示褪黑素與咪達唑侖對預防患兒蘇醒期躁動的效果差異無統計學意義（RR 0.50，95% CI 0.20～1.24）。根據濃度將褪黑素組分為高濃度組（≥0.4mg/kg），中濃度組（＞0.1mg/kg，＜0.4mg/kg）和低濃度組（≤0.1mg/kg），進一步對褪黑素組進行亞組分析，結果顯示褪黑素的效應呈濃度依賴性。高濃度組較咪達唑侖組可明顯降低患兒蘇醒期躁動發生率（RR 0.21，95% CI 0.05～0.88）；而中濃度組和低濃度組與咪達唑侖組比較差異無統計學意義（RR 0.32，95% CI 0.09～1.20；RR 1.19，95% CI 0.46～3.10）。（3）褪黑素較右美托咪定對患兒蘇醒期躁動的影響：僅一項研究比較了褪黑素和右美托咪定對于患兒躁動發生率的作用。右美托咪定（2.5μg/kg）和褪黑素（0.1mg/kg）均顯著降低患兒躁動發生率，兩種藥物之間差異無統計學意義（P＞0.05）。（4）副作用：納入文獻均未觀察到褪黑素具有明顯的副作用。

3 討論

目前認為較多因素可引起全麻患兒蘇醒期躁動，藥物因素中七氟醚被認為是一種較易誘發躁動的藥物，其機制目前尚不清楚，可能與其誘發腦內癲癇樣活動有關。

本資料結果顯示褪黑素相比安慰劑可明顯降低患兒蘇醒期躁動的發生率。這與一些基于成人的研究結果類似。Artemiou P等［9］研究發現心臟手術患者術前使用褪黑素與對照組相比術后譫妄的發生率明顯降低。Sultan SS［10］報道術前應用褪黑素可降低髖關節置換手術的老年患者術后譫妄的發生率。此外，有研究報道成功應用褪黑素受體的激動劑治療老年患者術后躁動［11］。目前這方面的臨床研究仍然較少，需要更多數據進一步支持現有結論。

咪達唑侖作為兒科術前常用藥物，其對于蘇醒期躁動的作用仍有爭議。一項Meta分析納入12項研究比較咪達唑侖和可樂定對于接受七氟醚全麻患兒圍術期躁動的影響，結果顯示咪達唑侖可顯著降低患兒圍術期躁動的發生［12］。本資料顯示，與咪達唑侖比較，褪黑素的效果更優，但差異無統計學意義（P＞0.05）；亞組分析結果提示褪黑素的效果呈濃度依賴性，濃度較高時褪黑素對降低躁動發生率的效果優于咪達唑侖。基于目前有限的研究，尚無關于褪黑素產生明顯副作用的報道。Zhang C等［13］發現術前應用褪黑素可以提供與咪達唑侖相當的抗焦慮和鎮靜作用，但不會像咪達唑侖一樣對患者的術后認知功能和行為能力產生影響。Samarkandi等［5］報道褪黑素在減少患兒圍術期焦慮方面和咪達唑侖同樣有效，且更利于患者術后快速恢復，如術后睡眠紊亂發生率更低。而高濃度褪黑素的安全性也得到一些文獻的支持。接受腹部大血管手術的患者圍術期靜脈使用高達60mg褪黑素后并未出現任何明顯的并發癥，并且和對照組相比氧化應激指標顯著下降［14］。在重癥患兒身上使用超高劑量的褪黑素治療也證實了其良好的耐受性［15］。褪黑素作為咪達唑侖的替代用藥具有良好的臨床前景，未來需更多研究進一步探索褪黑素的有效濃度及可能出現的副作用。

近年來研究顯示右美托咪定作為全麻患兒術前用藥較咪達唑侖有諸多優勢，如術前鎮靜效果更好，蘇醒期躁動發生率、術后鎮痛補救及寒顫發生率更低等，但右美托咪定的副作用如心動過緩，低血壓等也較為常見［16］。本研究納入文獻中僅一項研究對褪黑素和右美托咪定進行了比較，兩者對患兒蘇醒期躁動影響無顯著差異。鑒于樣本量太少，兩種藥物均只有一種濃度，因此不能得出任何可靠的結論。

本研究的局限性：由于褪黑素尚未作為治療藥物正式應用于臨床，因此相關研究較少，國內尚無臨床研究。本文納入文獻雖均屬于高質量研究，但文獻數及樣本量偏少，影響結論的可靠性。文獻存在地域差異，患兒年齡結構差異，手術類型不同，用藥時間和劑量差異，結局評價量表不同等問題，存在一定臨床及方法學異質性，因此須謹慎對待本文結論。

綜上所述，褪黑素作為術前用藥可預防七氟醚全麻患兒圍術期躁動的發生，但其效果并不優于咪達唑侖。

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Objective To meta-analyze the effectiveness of melatonin premedication in prevention of emergence agitation in children after sevoflurane anesthesia. Methods Such databases as Pubmed，Cochrane，Embase，WanFang，VIP，CNKI Date were searched for randomized controlled trials （RCTs） about the effectiveness of melatonin premedication in prevention of emergence agitation in children after sevoflurane anesthesia. Two reviewers independently extracted data and assessed methodological quality. Then，meta-analysis was performed using RevMan 5.3 software. Results Four studies involving 508 patients were finally included. A random-effects model showed that compared with placebo，melatonin could reduce the occurrence of emergence agitation （RR 0.31，95% CI 0.16～0.60）. Compared with midazolam，there was no statistically difference in melatonin group （RR 0.50，95% CI 0.20～1.24）. Subgroup analysis showed that compared with midazolam，the effect of melatonin was signifcantly correlated with the dose. The effect of high dose melatonin on emergence agitation was better than that of midazolam（RR 0.21，95% CI 0.05～0.88）. The effect of lower dose melatonin were not found signifcant different from midazolam（RR 0.32，95% CI 0.09 ～1.20；RR 1.19，95% CI 0.46～3.10）. Conclusions Melatonin premedication could effectively prevent emergence agitation in children after sevofurane anesthesia. The effect of melatonin was not better than that of midazolam.

Melatonin Premedication Children Emergence agitation Meta-analysis

310014 浙江省人民醫院麻醉科

*通信作者